apoptoza031

w wyniku przeorganizowania nukleo- i cy-toszkieletu oraz przez wypompowywanie jonów (K ’, Cl , organicznych osmolitów), co ułatwia ich pochłanianie przez sąsiadujące komórki czy fagocyty [17, 106]. Błony, które utworzyły uwypuklenia, ulegają w wielu komórkach przerwaniu, otaczając fragmenty cytoplazmy i zagęszczonej chromatyny, a także prawie nie zmienione organelle (lizosomy, mitochon-dria) — tworzą ciałka apoptotycznc. Struktury te są otoczone silnie utkaną błoną komórkową stabilizowaną dzięki osłonie utworzonej przez aktywną transglutamina-zę II [71]. Uważa się, że czynnikiem „rozpoznawczym” umierających komórek jest m.in. fosfatydyloseryna, eksponowana na ich powierzchni i rozpoznawana przez receptor PSR (ang. phosphaticłylserine receptor) makrofagów czy innych komórek fagocytujących, przyczyniając się do szybkiego ich usuwania [67, 216].

23.6. REGULATORY APOPTOZY

23.6.1. Białka rodziny Bcl-2

Kluczową rolę w regulacji apoptozy odgrywają białka rodziny Bcl-2. Dotychczas poznano kilkanaście białek tej rodziny, a ich liczba wciąż rośnie [1, 28, 77, 93, 112, 231, 299].

Klasyfikacja i struktura. Cechą charakterystyczną białek rodziny Bcl-2 jest występowanie wśród nich tzw. domen homo-logii — BH (ang. Bcl-2 homology), opisywanych jako BH1, BH2, BH3 i BH4 [119, 253]. Domeny te decydują o zdolności do dimeryzacji białek tej rodziny, ułatwiając tworzenie homo- i heterodimerów, a także oddziaływanie z innymi białkami regulującymi apoptozę (np. Bag-1, kinaza Raf-1) [5]. Występowanie domen homologii i właściwości wynikających z ich budowy stało się podstawą podziału białek rodziny Bcl-2 u kręgowców na trzy klasy [4, 253].

Klasa I — podrodzina Bcl-2 obejmuje białka antyapoptotyczne (Bcl-2, Bc1-Xl, Bcl-w, Al/Bfl-1, Mcl-1), w większości zawierające domeny BH1 4 oraz domenę transbłonową (TM); najbardziej przypominające prototyp tej rodziny — białko Bcl-2.

Klasa II — podrodzina Bax (Bax, Bak, Bok, Bcl-Xs) utworzona przez białka o działaniu proapoptotycznym, zwykle pozbawione domeny BH4, bądź zawierające pewne jej motywy. Białka tej klasy blokują działanie białek antyapo-ptotycznych.

Klasa III — podrodzina BH3, w skład której wchodzą białka proapoptotyczne (Bad, Bid, Bik, Bim, Blk, Hrk) zawierające jedyną domenę homologii — BI 13 (ang. BU3 only). Wśród tej podrodziny znajdują się dwa białka — Bad i Bid, w których nie występuje domena TM.

Niektórzy badacze przyjęli podział białek Bcl-2 na dwie podrodziny uwzględniając ich aktywność anty- i proapo-ptotyczną (rys. 23.10) [28, 199]. W kilku wirusach wykryto również białka o różnym stopniu homologii z członkami rodziny Bcl-2 kręgowców, np. E1B-19K (adeno-wirus), BHR.F-1 (EBV; wirus Epsteina--Barr), KS-Bcl-2 (HHV8; ludzki wirus opryszczki typu 8), ORF 16 (HSV; wirus opryszczki pospolitej) [290].

Jako pierwszy zidentyfikowano pierwowzór tych białek — Bcl-2, produkt ekspresji protoonkogenu Bcl-2 wykryty w białaczkach i chłoniakach wywodzących się z komórek B (ang. B-cel! leukemia! lymp-homa) [252]. W komórkach prawidłowych gen ten znajduje się na chromosomie 18q21. W wielu nowotworach hematologicznych i złośliwych guzach litych dochodzi do translokacji t( 14,18) i przeniesienia onkogenu na chromosom 14(q32) w loci genów łańcucha ciężkiego immu-noglobulin, przez co podlega kontroli sekwencji wzmacniających tych genów, co