033

Pr. jbiur (><1 rrd. pi>Z.dr.hib.J. K. ŻKOKiwUngu *IV<taavy totatuiługi*. Vimm 200&. ISKN 83-2O4-M22-0Cby TCf

ści biologicznej substancji o różnej budowie chemicznej opiera się w gruncie rzeczy na ich właściwościach fizykochemicznych, o których informacje sa zwykle znacznie łatwiej dostępne <np w literaturze chemicznej) niż o ich cechach biologicznych. Można oczywiście próbować konstruować zależności bezpośrednio między strukturą chemiczną a aktywnością biologiczną te), lecz metody takie mc wychodzą na ogół poza sferę rozważań teoretycznych.

Już w 1869 roku Richardson udowodnił, że siła narkotycznego działania alkoholi alifatycznych rośnie zc wzrostem liczby atomów węgla w cząsteczce. Równolegle zc zmianą liczby atomów węgla w cząsteczce zmieniają się również właściwości fizykochemiczne. Później wykazano, żc zależność ta. określona jako prawo Richardsona. ma szersze zastosowanie. Podobna zależność występuje w innych szeregach homologicznych, np. w szeregu alkanów i alkenów i obecność wiązania nienasyconego), chloropochodnych węglowodorów, ketonach, estrach Wykazano też, że prawidłowość tego typu nic ogranicza się tylko do efektu narkotycznego.

Na podstawie wielu obserwac ji i doświadczeń stwierdzono, że toksyczność związków zwiększa się. gdy dodane /ostaną określone podstawniki: grupa hydroksylowa t Oli) w związkach aromatycznych tnp. fenol jest bardziej toksyczny niż benzen), giupa metylowa (-CH,) w związkach pierścieniowych. grupa aminowa ( —NH;. działanie mcthcmoglobinotwórczc), grupa nitrowa i nitrozowa ( -NO>, —NO, silne działanie utleniające, nitrozwiązki i aminy aromatyczne silne działanie mcthcmoglobinotwórczc). grupa nitrylowa t CN. cyjanki). F Inp. podstawienie fluorem wodoru w acetylo--CoA prowadzi do syntezy letalncj - patrz rozdział „Mechanizmy działania toksycznego") Podstawnikami, które zmniejszają działanie toksyczne związku, są grupa hydroksylowa {-OH) zmniejszają toksyczność związków alifatycznych, np. glicerol jest bardzo mało toksyczny w porównaniu z propanolem), gtupa karboksylowa (-COOHi - zmniejsza toksyczność związków łańcuchowych lub pierścieniowych, reszta siarczanowa { -SO.IIi zwiększa rozpuszczalność związków w wodzie, przez co zwiększa wydalenie ich przez nerki. Również grupy: tiolowa ( —SH), acctyiowa (— CHjCO). mctoksylowa I Cłł,0).ctoksylowa( C_:H»0). dtazowa ( N-N ) zmniejszają toksyczność związków.

Na toksyczność związków wpływają również ich właściwości fizykochemiczne, np. tempciatura wrzenia. W przypadku henzenu )8()°C) jest ona dużo mzsza niż jego homologów {toluenu, ksylenu, ctylobcnzcnul t choć związki te mają zbliżone wartości LD_?0, to jednak ryzyko zatrucia benzenem jest największe, ponieważ ma on właśnie najniższą temperaturę wrzenia.

Szukając jednej cechy fizycznej substancji, która niosłaby maksimum informacji o potencjalnej toksyczności. Lazariew {1944 r.) zwrócił uwagę na znaczenie lipofilności substancji {współczynnik podziału olej/woda). Jeżeli przyjąć koncepcję, zc lipofilność związku determinuje toksyczność, ułatwiając transport do receptora {przenikanie przez bariery lipidowe), to nadmierna lipofilność staje się przeszkodą dla przenikania substancji,

2 3 OCENA TOKSYCZNOŚCI ZWIĄZKI¹ NA POOSTAWIE ZALEŻNOŚCI...    33