141

Pr *b>«. jmkI red p«u£ dr lub J. K. Piuauwskitgo "Pbd«*wjr mkn b&gii'. DTtor.nrj 3006, ISBN K3-204-3I22-0 C by WNT

Wynika to m.in. z faktu, że objętość analogicznych przedziałów (kompartmen-tówli szybkość przepływu krwi (związana z cyklem pracy serca! jest u różnych gatunków różna. Uwzględniono to, wprowadzając w analizie farmakokinc-tyczncj pojęcie biologicznego czasu równoważnego (wewnętrznego) Czas w tym ujęciu jest odmierzany stałymi, powtarzalnymi zjawiskami fizjologicznymi. które są podstawą tzw. zegara biologicznego. Proponowane skale tego czasu opierają się najczęściej na liczbie uderzeń serca, cyklach oddechowych lub szybkości krążenia krwi, choć można też brać pod uwagę inne wielkości, np. klircns kreatyniny. Można powiedzieć, że dwa gatunki są podobne, jeśli eliminują ksenohiotyk w takim samym czasie równoważnym (wewnętrznym), choć w różnym czasie rzeczywistym. W wyniku obserwacji parametrów fizjologicznych u wielu gatunków ssaków stwierdzono, że jednostka czasu wewnętrznego jest funkcją masy ciała podniesionej do potęgi 0,25, tzn. H*'¹'.

Na podstawie obserwacji na przykład zmian w czasie stężenia antybiotyków ccfalosporynowych w osoczu u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych wy/nac/ono zależność półokresu wydalania od masy ciała:

fta-elF*²⁵    (37)

która umożliwiła poprawne oszacowanie wartości półokresu wydalania u ludzi (wartość tę potwierdziły badania kliniczne).

Dzięki metodom alłomctrycznym można dokonywać porównań między-gatunkowych i przcskalowań różnych wielkości fizjologicznych, np. szybkości bicia serca, przepływu i objętości krwi. wielkości organów czy długości życia, oraz przewidywać losy ksenobiotyku w organizmie człowieka na podstawie doświadczeń na zwierzętach. Można jc jednak stosować po wyborze właściwej jednostki czasu wewnętrznego i jedynie do związków wydalanych w postaci niezmienionej zgodnie z kinetyką reakcji I rzędu

5.4.3. Fizjologiczne modele toksykokinetyczne

W fizjologicznych modelach farmakokinetycznych (ang physiologically based pharmacofdnetic models, PB-PK) zakłada się, żc funkcjonowanie organizmu opisuje fizjologiczny model przepływowy, a kinetykę ksenobiotyku u danego gatunku ssaków lądowych redukuje się do istotnych parametrów fizjologicznych, anatomicznych i biochemicznych, takich jak np.: przepływ krwi, objętość tkanek i cieczy ustrojowych, stosunki stężeń ksenobiotyku krcw/osoczc oraz tkankaósoczc. aktywności enzymów, wiązania przez białka. Organizm uważa się za układ wicloprzcdziałowy o liczbie przedziałów znacznie większej niż w klasycznych modelach toksykokinctycznych (zwykle >5) Bilans masy ksenobiotyku wpływającego do każdego przedziału i z niego wypływającego prowadzi do otrzymania, dla całego organizmu, skomplikowanego układu równań różniczkowych rozwiązywanych za pomocą specjalnych programów komputerowych.

3 4 INNC MODCLC TOKSYKOKINCTYCZNC 141