skanowanie0016

Ugand przenika przez błonę lipidową i w cytoplazmie jeit wiązany przez swoiste białko, które transportuje go do jądra. Tam dopiero wiąże się on ze swoistym receptorem aktywując go I umożliwiając mu interakcję* ze swoistą sekwencją DNA.

Jednym z warunków aktywacji receptora (nabycia zdolnośol do wiązania¹ DNA i uruchamiania transkrypcji) jest utworzenie homo-dimerów przez związane z ligandem receptory. Niektóre reoeptory jądrowe tworzą również heterodimery z innymi przedetewlolelaml tej samej rodziny białek, co prawdopodobnie umożliwia Im rozpoznawanie większego spektrum docelowych sekwencji DNA. W aktywacji niektórych receptorów jądrowych odgrywają również rolę procesy fosforylacji i defosforylacji: nieaktywna postać reoeptora występuje w formie ufosfórylowamej, a po związaniu Ugandę ulega on defosforylacji. Mechanizmy regulujące fosforylaoję I defosforylację receptorów jądrowych nie zostały jednak dotąd dobrze poznane.

REGULACJA ODPOWIEDZI KOMÓREK NA POZIOMIE RECEPTORÓW

O odpowiedzi komórki na sygnał niesiony przez informator I rzędu decyduje w głównym stopniu liczba reoeptorów oraz ich zdolność do wiązania ligandu. Liczba receptorów na komórce zależy częściowo ód ich syntezy i jest zwykle regulowana na poziomie) transkrypcji. Stopień powinowactwa reoeptora do ligandu możąj natomiast zależeć od fosforylacji receptora. W pewnych przypadkach fosforylacja receptora może zwiększać Jego zdolność do wiązania ligandu i tym samym wzmacnia przekazywanie sygnału. Możliwa jest również sytuacja odwrotna, gdzie fosforylacja hamuję funkcjej receptora. Głównymi kinazami odpowiedzialnymi za fosforylację, receptorów błonowych są PKC oraz PKT. Aktywowane przezl związanie Uganda receptory z domeną PKT mogą. ulegać auto-; fosforylacji.

Inną formą łegullącji funkcji receptorów błonowych jest ich: internalizacja. Internalizacja polega na endocytowaniu kompleksów: receptor-ligand w wyspecjalizowanych miejscach błony komórkowej; zwanych wgłębieniami okrytymi. Mechanizm tego zjawiska zostaj|| opisany w innych dostępnych studentom materiałach, nie ma wlęcf™ potrzeby omawiać go w niniejszym opracowaniu. W wyniki! internalizacji, kompleksy receptor-ligand mogą być przenoszone p rzfjj . pęcherzyki endocytarne do endosomów gdzie w warunkach

obniżonego pH ulegają dyaocjacji. Endosómy mogą następnie transportować Ugand do różnych części komórki. Zjawisko to może służyó transportowaniu ligandu poprzez komórkę (oddysocjowany od receptora Ugand jest transportowany przez endosom na na drugą stronę komórki i tam uwalniany do środowiska na drodze egzo* cytozy) lub do światła określonych ofganeii (np. aparatu Golgi'ogo lub siateczki śródplazmatycznej). W wyniku egzocytozy, receptory mogą spowrotem wracać na błonę komórkową. Zjawisko to nazywa slęrecyrkulacją receptorów.

Endocytowane kompleksy receptor-ligand trafiają jednak najczęściej do lizosómów gdzie są degradowane przez endogenne proteazy. Degradacja kompleksów receptor-ligand hamuje dalsze przekazywanie sygnału. Żjawiskó to służy również neutralizacji iigandów oraz obniżaniu liczby receptorów na powierzchni komórki.

Receptory błonowe mogą również być uwalniane do środowiska zewnętrznego. Takie uwolnione receptory nazywane są receptorami rozpuszczalnymi. Mechanizm powstawania receptorów rozpuszczalnych może być dwojaki: mogą one powstawać w wyniku alternatywnego splicingu swoistego pre-mRNA¹ prowadzącego do powstania mRNA nie posiadającego sekwencji kodujących domenę śródbłonową (powstały na tej drodze receptor nie wiąże się do błony i jest wydzielany do środowiska zewnętrznego) lub w wyniku odszczepiania fragmentu poza komórkowego receptora przez powierzchniowe proteazy. To ostatnie zjawisko nazywa się zluszczaniem receptorów.

Rozpuszczalne receptory zachowują zdolność dó wiązania swoistych Iigandów i w organizmie mogą działać jako swoiste inhibitory informatorów I rzędu regulując reakcje fizjologiczne na poziomie ilości krążącego ligandu. Takie funkcje inhibitorowe wykazują np. rozpuszczalne receptory dla niektórych cytokin. W pewnych przypadkach rozpuszczalne receptory mogą jednak działać jako regulatory pozytywne, stabilizując ligand i przedłużając jego czas półtrwania w płynach ustrojowych. Badanie występowania różnych rozpuszczalnych receptorów w płynach ustrojowych może mieć duże znaczenie w diagnostyce i rokowaniu przebiegu wielu, różnych chorób. W przypadku niektórych cytokin (np. TNFo), ich roz-

1

Splicing (ang. to splice - połączyć) jest terminem opisującym proces post-transkrypcyjnej obróbki pre-mRNA, Polega on na wycinaniu z cząsteczki pre-mRNA odcinków niekodujących białka (intronów) i następnie łączeniu odcinków kodujących (egzonów) w jedną cząsteczkę mRNA.