- opcja 2a: dołączenie do metforminy pochodnej sulfonylomocznika lub leku inlcretynowego (inhibitora DPP-4 lub agonisty receptora GLP-1);
- opcja 2b: terapia trójlekowa z zastosowaniem metforminy (zawsze) i dwóch innych leków o różnych mechanizmach działania z następujących grup: pochodne sulfonylomocznika, inhibitory alfa-glukozydazy (akarboza), inhibitory DPP-4, agoniści receptora GLP-1.
Możliwe jest także dołączenie do metforminy insuliny bazowej, czyli bezpośrednie przejście z etapu 1 do etapu 3 leczenia, z pominięciem etapów 2a i 2b.
Etap 3 obejmuje insulinoterapię prostą - przede wszystkim z zastosowaniem insuliny bazowej (insulina NPH, analog długodziałający) z ewentualną kontynuacją podawania metforminy, zwłaszcza przy utrzymującej się nadwadze.
W etapie 4 stosujemy insulinoterapię złożoną:
- metformina i insulina w 2 dawkach - bazowa lub mieszanki insulinowe
- lub metformina i intensywna insulinoterapia.
- mieszanki ludzkie - zawierają insulinę ludzką krótko działającą i ludzką insulinę izofanową NPH o pośrednim czasie działania; preparaty: Gensulin M30, M40, M50, Mixtard 30, 40, 50; Humulin M3; Polhumin Mix 2, Mix 3,Mix 4, Mix 5
- mieszanki analogowe - zawierają analog insuliny szybko działającej i zawiesinę protaminową tego analogu (protamina wydłuża czas wchłaniania analogu); preparaty: Humalog Mix 25, Mix 50; NovoMix 30, 50
(liczba przy nazwie mieszanki oznacza jaki procent insuliny krótko lub szybko działającej zawiera mieszanka)
Wydzielanie insuliny w odpowiedzi na doustne podanie glukozy jest dużo silniejsze niż na jej podanie dożylne - jest to zjawisko inkretynowe. Pod wpływem doustnie podanej glukozy dochodzi do sekrecji glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1 - ghicagon-like peptide-1)