41016 Scan168 (2)

168 B.F. Pennington i R.K. Olson

nieznana forma genu zwiększającego ryzyko wystąpienia zaburzenia (allel ryzyka) i forma genowa leżącego w pobliżu markera (allel markera) zostają sprzężone, podczas gdy marker oddalony od allela ryzyka nie zostanie z nim sprzężony. Można mierzyć stopień sprzężenia (określić w przybliżeniu fizyczną bliskość w ramach chromosomu) pomiędzy allelem ryzyka i allelem markera poprzez obliczanie częstotliwości ich rekombinacji w potomstwie. Jeżeli rekombinują się połowę razy (przypadkowe segregowanie), wtedy nie są sprzężone. Ale jeżeli ulegają rekombinacji nrnięj niż połowę razy (odchylenie od standardowej rekombinacji), są sprzężone, a ich położenie na chromosomie jest tym bliższe, im mniejszy jest stopień rekombinacji. W związku z tym, w analizie sprzężeń stawiamy hipotezę, że przynajmniej jeden nieznany allel ryzyka przyczynia się do odziedziczenia cechy takiej jak dysleksja, i używamy alleli markerów, aby spróbować określić przybliżone położenie allela ryzyka. Do przeszukiwania genomu używa się alleli markerów równomiernie rozłożonych w całym genomie, aby odnaleźć przybliżone położenie alleli wielokrotnego ryzyka, które prawdopodobnie mają wpływ na złożone cechy behawioralne.

Aby zrozumieć, czym różni się badanie sprzężeń od analizy związków, trzeba zrozumieć, że zdarzenia przypadkowej rekombinacji zmieniają sprzężenia występujące w różnych rodzinach. Zwykle tę same allele pozostają sprzężone w obrębie jednej rodziny, ale różnią się pomiędzy rodzinami, ponieważ w ramach rekombinacji zostały różnie posortowane w różnych rodzinach. Natomiast w przypadkach krótszych odległości między genami, dwa sprzężone allele bardzo rzadko zostają rozdzielone przez rekombinację (zjawisko nazywane „nierównowagą” sprzężenia) i dlatego związek pomiędzy allelem ryzyka i allelem markera będzie taki sam zarówno w obrębie jednej rodziny, jak i dla różnych rodzin. W analizie związków, przypuszczalny allel ryzyka dla zaburzenia jest określony, a badania mają na celu stwierdzenie, czy jest on bardziej rozpowszechniony u osób cierpiących na to zaburzenie. Stwierdzenie związku pomiędzy allelem markera i zaburzeniem może być interpretowane na trzy różne sposoby: (i) allel markera jest allelem ryzyka; (ii) allel markera znajduje się bardzo blisko allelu ryzyka (nierównowaga

³„Wspólne przemieszczanie się” oznacza współwystępowanie obok siebie allelu ryzyka i allelu markera na chromosomie w kolejnych pokoleniach rodzinnych — przyp. red.

sprzężenia); lub (iii) wynik jest artefaktem (np. rozwarstwienia populacji). Testy związków przeprowadzane w obrębie tej samej rodziny, takie jak test nierównoważnego przekazywania (TDT) wykluczają artefakt w postaci rozwarstwienia populacji, który mógłby spowodować zniekształcenie wyników.

Wynika z tego, że analizy związków i sprzężeń posiadają wzajemnie dopełniające się słabe i mocne strony. Badanie sprzężeń można skutecznie stosować do określania szerokiego genetycznego „sąsiedztwa”, w którym mogą się znajdować allele ryzyka, ale nie jest skuteczne w dokładnym mapowaniu genów. Ponieważ w analizie związków operuje się zdecydowanie mniejszymi odległościami między genami, nie można przy jej wykorzystaniu skutecznie określać „sąsiedztwa” genetycznego. Pomaga ona natomiast w szczegółowym określeniu miejsca ryzyka i w testowaniu prawdopodobnych genów. W przypadku cechy takiej jak dysleksja, dla której nie sformułowano hipotez neurobiologicznych wskazujących prawdopodobne geny, dobrze jest rozpocząć badania wykorzystując metodę sprzężeń a kontynuować je badając związki.

I Wybór metody do analizy sprzężeń fenotypu genetycznego, takiego jak dysleksja, zależy od tego, w jaki sposób ten fenotyp jest przekazywany w obrębie rodziny. Przekazywanie może być albo mendlowskie (np. dominujące, recesywne lub addytywne pojedynczego miejsca na chromosomie - tzw. major locuś), albo złożone (Izn. nie-mendlowskie). W pierwszym przypadku, odpowiednie będą klasyczne parametryczne badania sprzężeń, w drugim zaś, nie-parametryczne badania sprzężeń.

Parametryczne badania sprzężeń wymagają określenia parametrów sposobu przekazywania, takiego jak dominacja czy penetracją (prawdopodobieństwo rozwinięcia się zaburzenia, jeżeli u danej osoby występuje allel ryzyka) i stopnia, w jakim płeć wpływa na przekazywanie. W przypadku nie-parametrycznych metod badania sprzężeń, określenie tych parametrów nie jest wymagane.

Jak przekazywana jest dysleksja?

. Segregacja i inne analizy prawidłowego i nieprawidłowego czytania (Finucciiwsp., 1976; Gilger i wsp., 1994;Lewitteriwsp., 1980;Penning-ton i wsp., 1991) dały podstawy do wyciągnięcia wielu wniosków na temat sposobu przekazywania dysleksji.