skanowanie0152

Cykl łyclowy komórki 1|a| paćfl

za kondensację chromosomów, rozpad hmIihiM jądrowej (patrz rozdz. 4,2il) I loflfH Witnic* się wrzeciona podziałowego (palrz rozdz H,2). Jiik żalem wlekli MIM' jest ^|$9 żonym czynnikiem, który składa się / katalitycznej podjednostkl cykliny II I podjednostkl regulatorowej. Obie te podjednostkl są inicjatorami sekwencji prtłfj* nów podziałowych I jeżeli usuniemy przynajmniej jeden z tych czynników, kofllóllfl powraca do stanu interfazy. Cyklina B jest degradowana przez proteosomy z i u 1/111 lem ublkwityny (patrz rozdz. 5.3.1).

W komórkach ssaków znaleziono aż pięć typów kinaz białkowych (Cdk I h), tfi leżnych od cyklin A, B, D i E, które regulują różne fazy cyklu komórkowego. jl I li komórka wychodzi,z fazy G₀, np. pod wpływem działania czynnika wzroHtowogflM pierwsza uaktywnia się Cdl<2, zależna od cykliny D (Cdk-D). Cdk2 doprowadza tlfl forslorylacji substratów regulujących enzymy odpowiedzialne za syntezę odpowj^B nich białek, które aktywują nukleotydowe prekursory potrzebne do replikacji I hm Ihk długo, jak długo komórka pozostaje pod wpływem czynnika wzrosloWI^B Cdk2-D pozostaje aktywna w komórce. Jeżeli stężenie tego czynnika zmnle|e₍ IM Cdk2-l) znika z komórki. Najprawdopodobniej zarówno Cdk2-D, jak i jej mKNAjH mało stabilne i szybko zanikają. Dzięki tym właściwościom komórka może szyhkw przejść do drugiej fazy cyklu. Prawie równocześnie z Cdk2-D pojawiają się w cylttt. plazmie dwie następne cykliny, Cdk4-D i Cdk5-D, pozostając przez cały czas li waiilrt fasy G|. Ich degradacja następuje dopiero na samym początku fazy S. Udało się Wfl osobnlć w fazie Gj jeszcze jedną cyklinę, Cdk2-E. Stężenie tej cykliny narasta a# jffl końca fazy Gj i początku fazy S, a wkrótce potem cyklina E znika z cytoplazmy. Umv-oocześnie z degradacją wszystkich czterech cyklin, na przełomie czasowym fa/.y I S pojawia się jeszcze jedna cyklina, Cdk2-A. Jej obecność zanotowano podczas ca lii go okresu trwania fazy S, a jej degradacja następuje dokładnie z zakończeniem syfi tezy DNA (fazy S). Na początku następnej fazy cyklu komórkowego, to jest fazy (% rozpoczyna się synteza znanej już nam cykliny B, a konkretnie jej komplet mi C'dk»2H. Największe stężenie osiąga cyklina B na przełomie faz G₂ i M i natychmllfl po uruchomieniu mitozy ulega degradacji. Kolejne pojawianie się różnych rodzajów cyklin w czasie całego cyklu komórkowego można wytłumaczyć koniecznością mm chamlanla poszczególnych genów, w ściśle określonej kolejności. Produkty uru0j9 mlonych genów są odpowiedzialne za wszystkie, cyklicznie przebiegające proc0l| cyklu komórkowego. Większość genów regulowanych przez kinazy cyklinozalcżnf można podzielić na dwie kategorie: 1) geny wczesnej odpowiedzi i 2) geny póżnjfl odpowiedzi. Geny wczesnej odpowiedzi kodują czynniki transkrypcyjnc, klóiych zadaniem jest regulacja transkrypcji innych genów. Geny późnej odpowiedzi koi Im ją natomiast białka katalizujące ogólne procesy metaboliczne komórki, w tym róWi uleż białka cyklu.

Komórka, aby mogła przeżyć i kontynuować swój cykl, a tym samym, by orga* nIzm mógł przeżyć i przekazać następnemu pokoleniu wszystkie swoje cechy, mt4B być wyposażona w mechanizm zapewniający jej wierne kopiowanie swojego DNAj Przeciętny genom kręgowca (suma wszystkich genów chromosomowych w liaplo* Ulalnym zespole chromosomów) składa się z okol© HO tysięcy genów, w tym genom człowieka z około 7R tysięcy. Geny są rozmaitej wielkości, to znaczy są zapisali# w formie różnej liczby par zasad (AT lub GC). liczba par zasad w pojedynczym ge* nomie może dochodzić do setek milionów par, Przeelęlny genom kręgowca składa się z | miliardów par zasad (,Tlt)^u pz). Wszystkie kombinacje par zasad muszą zostać

j§|jłl Mimórkewy "    -    ¹    r*I

JPftuie odtworzone przy każdym procesie rt»pllk«c’yjnym. Dzięki samo/achowaw* ■ll wlnśi !wi>!VI DNA (komplemenlarności) istnieje możliwość automatycznego ko pHu iiiilii, poprzez przesuwanie się wzdłuż Istniejącej już nici DNA I przyłączenie do jpl Inliile|ąuych zasad, komplementarnie odpowiadających im zasad, np. do sekwen ■ AAKi( iC będą się przyłączać zasady TTACCG. Jak wiemy, Jest to możliwe, poole pttż r/ąsleczka DNA jest dwuniciowa i każdy gen składa się z odcinka DNA I )@|@ ■fUplemrntarnej kopił. Mówiąc językiem prostym, wzdłuż kopiowanej nici „wydm §§ specjalni enzymy; które jeżeli natrafią na przerwę lub uszkodzenie, naprawiają Je BpRiy.yMluJąc komplementarną nić jako wzorzec. Cząsteczka DNA jesl stale uszka ■faiin przez działanie wielu czynników pozakomórkowych, jak np. światło ullrallu HjftWe lub rozmaite związki chemiczne. Gdyby nie istniały mechanizmy naprawcze, ■formie różnych białek enzymatycznych, cały proces replikacyjny byłby biologie/ ppii iioniiwnwemi. Błędy występujące w czasie replikacji komórek somatycznych ule HllUiżne, Pd pierwsze mogą zostać łatwo naprawione, a po drugie, jeżeli us/kodze HnPNl duże i naprawa staje się nieopłacalna, to komórka po prostu ginie i zoslaje m ■talnnn przez inne, poprawnie zreplikowane komórki. Pomyłki replikacyjne I-o Mlek płciowych są zaś bardzo groźne i nie mogą pozostać nie naprawione. Naprana błędów replikacyjnych w komórkach płciowych odbywa się na kilku pozlomat b, fłlft książka ta nie jest miejscem do ich omawiania.

W czasie normalnego cyklu komórek somatycznych mechanizmy naprawcze za* wbiegają błędom, które pojawiły się w czasie kopiowania DNA. Działają one na

h poziomach: w fazach, G_v S i G₂. Jednym z białek wykrywających błędy w «ko pli m ancj nici DNA, w fazie Gj, jest białko p53. W przypadku zaistnienia błędu w ku ttjuwanlu pojawia się w komórce białko p53, które jako czynnik transkrypcyjny /a ■Hyiuuje komórkę w fazie Gj, przez przyłączenie się do jednego z odcinków I 'NA lllillkn pB3 inicjuje transkrypcję inhibitorów cyklin. W skład inhibitorów cyklin welin d-ą białka z rodziny p21: p21, p27 i p57 oraz specyficzne inhibitory z rod/lny białe I* Hf) I plft, które są inhibitorami cykliny D, a mianowicie Cdk4 i Cdk6. Zablokowanie fildy wności cyklin zatrzymuje komórkę w fazie Gj. W tym czasie enzymy naprawi /e 'Uzupełniają lub zamieniają niewłaściwie skopiowane nukleotydy. Po UlUllifClu i| 11/kod/cnia białko p53 odłącza się od cząsteczki DNA i zostaje zdegradowane. I )/lt»-je s|ę lak, gdyż białko p53 jest bardzo niestabilne, gdy występuje samodzielnie ■ nie W połączeniu z DNA. Brak białka p53 w komórce powoduje zablokowanie Inhiblinra lykllU/ przywrócona zostaje ich synteza i komórka podejmuje dalszy ciąg cyklu. ITiy* plis/c/.a się, że wiele komórek nowotworowych pojawia się w organizmie właśnie dla lego, że replikowane są błędnie skopiowane cząsteczki DNA. W komórkach nowo* Hvi im wy eh białko p53 nie jesl aktywne I nie zatrzymuje cyklu komórki, która ma błędy kopiowania DNA, w celu dokonania koniecznych napraw.

Wszystkie pomyłki w kopiowaniu I )NA zachodzą w fazie S. Komórka, aby zapobiec utrwaleniu się zmutowane) kopii DNA, nie dopuszcza do zakończenia cyklu I ponownej replikacji, ale zatrzymuje się w la/.le H I obumiera. Jeżeli jednak komórka przeżyje, to kopia z błędami zi ml a je „pr/emvi ona" do lazy G₂, ale nie może przejść do następnej lazy, M mitozy. Oe/ywlSi le tvśiod miliardów dzielących się komórek gdar/ają różne pomyłki 1 nieprawidłowości w regulacji cyklu, /azwycza) pomyłki le koili /ą się kalastrolą dla po|edyne/e| komórki, ale im pewno ule dla tkanki I ealego mganl/mu. leżeli komórka /. błędnic /o pllkiiwaną lub niekompletnie /replikowaną r/ąsleezką DNA pr/ejdzle prze/ la/ę (i, I we|df le w profa/ę mllozy, może nastąpić