fakultet 4
0

R. WYSOKIŃSKI

cisplatyną zaobserwowano obniżenie działalności peroksydazy glutationowej, co objawia się dysfunkcją mitochondrialną nerek. Jednakże, dokładne wskazanie enzymów, których dysfunkcja odpowiedzialna jest za nefrotoksyczność, nie jest jeszcze możliwe. Podobnie mało znany jest mechanizm inaktywacji tych enzymów [16].

Próby zmniejszenia nefrotoksyczności, bez pełnego zrozumienia przyczyn tego procesu musiały, siłą rzeczy, ograniczyć się prawie wyłącznie do podawania związków zawierających w swej strukturze donorowe atomy siarki. Ich działanie, wykorzystujące powinowactwo platyny do siarki, polega na związaniu leku w nietoksyczne kompleksy, a następnie wydaleniu z moczem pacjenta. Przykładami tych związków są: dietyloditiokarbaminian sodu (ddtc~), tiosiarczan sodu (TS^-), kwas S-2-(3-aminopropyloamino)etylotiofosforowy (WR-2721) (rys. 7). W celu ograniczenia nefrotoksyczności próbuje się również wykorzy-

A		B	C
		o		o II
c2h5\		II
/^N_ ^C2^1!5	S*	0 = S-o*	H2N(CH2)3NH(CH2)2 —	— S-p-
		S'		OH

Rys. 7. Struktury związków — inhibitorów nefrotoksyczności: A — dietyloditiokarbaminian, B — tiosiarczan, C — kwas S-2-(3-aminopropyIoamino)etylotiofosforowy (WR-2721) [15]

stać takie aminokwasy, jak metionina, cysteina oraz penicyloaminę i glutation (GSH). Trzy pierwsze są na etapie badań klinicznych lub przedklinicznych. Dla ddtc” najlepsze wyniki w ograniczaniu nefrotoksyczności uzyskuje się, podając związek ok. 12 h po wprowadzeniu cisplatyny. Zaobserwowano, że TS^- (rys. 7B) wykazuje dużą tendencję do gromadzenia się w nerkach. Podawany 1 h przed i 0,5 h po iniekcji cisplatyny skutecznie zapobiega uszkodzeniu nerek. Związek ten nie powinien być podawany jednocześnie z cisplatyną, obniża wtedy bowiem przeciwnowotworową aktywność tego leku [16].

Jak wykazano, reakcje cisplatyny z donorami siarkowymi mają podstawowe znaczenie zarówno dla właściwości toksycznych tego związku, jak i dla procesów detoksykacyjnych oraz uczestniczą prawdopodobnie w transporcie leku do DNA.

ANALOGI CISPLATYNY

Potencjalny lek przcciwnowotworowy powinien mieć jedną podstawową właściwość: powinien działać bardziej cytotoksycznie w stosunku do komórek nowotworowych niż komórek normalnych. Związki hamujące syntezę DNA