Niedobory odpornościowe
Układ odpornościowy pełni dwie podst. funkcje: broni organizm przed drobnoustrojami i utrzymuje homeostazę
wewnÄ…trzustrojowÄ….
Niedobory odpornościowe
I. pierwotne (wrodzone)- to grupa genetycznie uwarunkowanych zaburzeń budowy, dojrzewania i
różnicowania się oraz funkcji narządów i komórek układu odpornościowego
II. wtórne (nabyte)- występują w następstwie choroby podstawowej lub działania czynników jatrogennych
u uprzednio zdrowych pacjentów
Obraz kliniczny niedoborów pierwotnych i wtórnych jest zbliżony. Najczęściej pojawiają się zakażenia nawracające
(ostre lub przewlekłe) drobnoustrojami oportunistycznymi trudno podatnymi na leczenie.
Pojęcie -patogeny oportunistyczne- to takie, które
- pojawiają się u człowieka o obniżonej odporności
- bakterie, które zmieniły miejsce bytowania np. E.coli- naturalna w jelitach, a wywołuje zakażenie w drogach
moczowych.
Klasyfikacja pierwotnych niedoborów immunologicznych
1. Niedobory limf B lub produkcji przeciwciał
a) Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (agammaglob. Brutona)
b) Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie
c) Pospolity zmienny niedobór odporności
d) PrzemijajÄ…ca hipogammaglobulinemia niemowlÄ…t
e) Selektywne niedobory klas immunoglobulin
2. Niedobór limf T i odporności komórkowej
a) Zespól Di Georg a
b) Przewlekła kandydioza skóry i błon śluzowych
c) Zespół  nagich limf
3. Niedobory zwiÄ…zane z zaburzeniami limf B i T
a) Ciężki złożony niedobór immunologiczny SCID- Severe Combined Immunodeficiency
b) Zespół Wiskotta- Aldricha  WAS
c) Ataksja- teleangiektazja
4. Zaburzenia zwiÄ…zane z odpowiedziÄ… nieswoistÄ…
a) Przewlekła choroba ziarniniakowa- CGD
b) Niedobory czÄ…stek adhezyjnych- LAD
5. Niedobory związane z układem dopełniacza
a) Niedobory C1
b) Niedobory C3 i składników drogi alternatywnej
c) Niedobory składników kompleksu atakującego błonę (C5-C9)
Częstość występowania niedoborów 1:10 000
50%- niedobory przeciwciał
20%- niedobory przeciwciał i odporności komórkowej
18%- zaburzenia fagocytozy
10%- niedobory odporności komórkowej
2%- niedobory skł. dopełniacza
1. Niedobory limf B lub produkcji przeciwciał
a) Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (agammaglob. Brutona)
Całkowity brak IgG i śladowa ilość limf B w krążeniu. Niedojrzałe limf pre B, nie mają recept.
Immunoglobulinopodobnych.
Objawy: nawracające zakażenia dróg odd. (paciorkowce, gronkowce, H.influenzae typB, Pseudomonas)
Gdy nie leczone- dochodzi do przewlekłego zapalenia zatok i zmian rozstrzeniowych w oskrzelach. Najczęstszą
przycz. śmierci jest przewlekłe enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu.
Zmutowany gen Btk, który koduje kinazę tyrozynową jest wykrywany w kom. hematopoetycznych z wyj. limf T
Kinaza tyr jest konieczna do wzrostu prekursorów limf B i ich dojrzewania.
b) Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie
W ok. 10% przypadków agammaglobulinemii o identycznym obrazie klin. jak agammaglobulinemia Brutona nie
wykrywa siÄ™ mutacji Btk.
Połowa przypadków tej agammaglobulinemii dziedziczonej autosomalnie recesywnie to dziewczynki (defekt tylko u
homozygot recesywnych). Gdy chłopiec: X- chory, Y- zdrowy to chłopiec chory!
Gdy dziewczynka: X-chory, X- zdrowy to jest nosicielkÄ…!
c) Pospolity zmienny niedobór odporności
Choroba związ. z wadami w wytwarzaniu przeciwciał. Stwierdza się:
Spadek stężenia IgA i IgG, a u połowy pacjentów spadek stężenia IgM. Dziedziczy się autosomalnie recesywnie.
d) PrzemijajÄ…ca hipogammaglobulinemia niemowlÄ…t
Fizjologicznie występuje u wszystkich niemowląt między 3 a 5 miesiącem życia, gdy wyczerpują się IgG od matki, a
synteza własnych jest niedostateczna.
U wcześniaków synteza IgG i IgA opóz
nia się nawet do 12- 36 m-ca ż.
Chociaż stężenie Ig w tym okresie jest niskie lub bardzo niskie u części dzieci nie obserwuje się objawów
chorobowych. Limf B i wartość IgM są prawidłowe.
e) Niedobór IgA
Najczęstszy (1:600 urodzin) Zespół rozpoznaje się gdy stężenie IgA w surowicy i wydzielinach < od 0,05g/l . Brak
jest IgA1 i IgA2. Stężenie przeciwciał innych klas jest prawidłowe, lub podwyższone.
Leczenie iedoborów limf B lub produkcji przeciwciał: Podawanie co miesiąc preparatów IgG. Umożliwia to
prawidłowy rozwój dziecka.
Ale!- brak leczenia niedoborów IgA!
2.Niedobór limf T i odporności komórkowej
a) Zespól Di Georg a
To choroba zaburzeń organogenezy, aż w 90% przypadków spowodowana delecją fragmentu chromosomu 22.
Objawy:
- brak lub niedorozwój grasicy (zmniejszenie liczby i/lub aktywności limf T) i przytarczyc (obniżone stężenie
wapnia oraz tężyczka)
- deformacja twarzoczaszki (charakterystyczne sÄ… szeroko rozstawione oczy, nisko osadzone uszy, rybi
pyszczek z wysuniętym językiem)
- wady serca i dużych naczyń
U większości pacjentów stan poprawia się w 5-6 r.ż, nawet bez przeszczepu grasicy.
b) Przewlekła kandydioza skóry i błon śluzowych (C.albicans)
Wyniki badań:
- całkowita liczba limf- w normie
- uszkodzona zdolność limf T do wytwarzania czynnika hamującego migrację makrofagów (MIF) w
odpowiedzi na antygeny Candida.
- odpowiedz
na inne Ag- normalna
- odpowiedz
humoralna na Ag Candida- normalna
c) Zespół  nagich limf
Niedobór ekspresji Ag MHC kl.II na limf T- upoÅ›ledzona prezentacja AgÄ…ð zaburz. humoralnej i kom. odpow. immun.
Leczenie niedoborów limf T i odporności komórkowej- bez przeszczepu szpiku kostnego chory umiera przed 10 r.ż.
3. Niedobory zwiÄ…zane z zaburzeniami limf B iT
a) Ciężki złożony niedobór immunologiczny SCID
Sprzężony z chrom X lub dziedziczony autosomalnie recesywnie, gdzie defekt dot. odp. komórk i humoralnej.
2 grupy pacjentów:
1.Z dużym niedoborem lub brakiem limf T, przy prawidłowej lub podwyższonej liczbie limf B (T-B+SCID)
2.Z brakiem obu populacji (T-B-SCID) W tym przypadku niedobór odporności jest fatalny, bo podając np. dziecku
szczepionkę BCG (bo to szczepienie (Mycobacterium bovis) wykonuję się zaraz po urodzeniu u każdego dziecka)-
takie dziecko nie przeżyje.
Najczęściej spotykana postać SCID- w 60% przypadków jest zespół dziedziczony z płcią spowodowany mutacją
genu jednostki gð receptora dla IL-2, 4, 7, 9, 12 i 21. Niedobór ten charakteryzujÄ™ siÄ™ brakiem dojrzaÅ‚ych limf T i
kom. NK, a zwiększoną liczbą limf B.
Chorzy na SCID umierają w 1 lub 2 r.ż. z powodu  błahych infekcji bakteryjnych.
Leczenie- przeszczep szpiku.
b) Zespół Wiskotta- Aldricha  WAS
Objawy:
- trombocytopenia (wybroczyny, krwawienia)
- zmiany skórne o charakterze atopowego zapalenia skóry
- zakażenia (bakterie, wirusy, grzyby)
Średni czas życia u chłopców nie przekracza 15 r.ż.
Najczęstszą przyczyną śmirci są: krwawienia, zakażenia, nowotwory (gł. Chłoniak Burkitta)
Leczenie- przeszczep szpiku.
c) Ataksja- teleangiektazja
Choroba autosomalna recesywna, która zajmuje ukł. nerwowy, naczyniowy., i endokr.
Objawy:
- nieskoordynowane ruchy mięśni ujaw3nia się w 18 m-cu życia (ataksja)
- rozszerzone drobne naczynia krwion. (telengiektazja)
- nawracające infekcje zatok i płuc
Leczenie- leczenie zakażeń zatok i płuc antybiotykami o szerokim spektrum działania.
4. Zaburzenia zwiÄ…zane z odpowiedziÄ… nieswoistÄ…
a) Przewlekła choroba ziarniniakowa- CGD
To heterogenna grupa, wyróżniamy postacie:
1.dziedziczenie recesywne, sprzężone z chromosomem X- tylko chłopcy
2.autosomalnie recesywnie- rónież dziewczynki
Zaburzony jest mechanizm zabijania wew-komórkowego patogenów przez wolne rodniki.
U 75% chorych pierwsze objawy już w okresie niemowlęctwa, są to:
- nawracające zakażenie skóry i bł. śluz., węzłów chłonnych
- zapalenie oskrzeli i płuc
- ropnie okołoodbytnicze, wątroby i mózgu
- zapalenie szpiku i kości
Charakterystyczne są ziarniniaki w przewodzie pokarmowym i ukł. moczowo- płciowym.
Leczenie- immunizacja i unikanie z
ródeł infekcji.
b) Niedobory czÄ…stek adhezyjnych- LAD
Chorzy wykazują skłonność do częstych, nawracających i trudnych do leczenia zakażeń bakteryjnych:
- tkanek miękkich (gł skóry)
- bł. śluz.
- uszu
- tk. okołozębowej
- ropnie odbytu
Stopień ciężkości choroby- związany ze stopniem niedoboru glikoprotein kompleksu CD11/CD18. Pacjenci z
całkowitym brakiem tych struktur są podatni na infekcje zagrażające życiu: posocznica, zapalenie otrzewnej,
zapalenie płuc (gł. W okresie niemowlęcym)
Najczęściej spotykany typ I- przyczyna- mutacja Å‚aÅ„cucha bð2 (CD18) wspólnego dla czterech integryn. Dziedziczy
siÄ™ autosomalnie recesywnie.
5. Niedobory związane z układem dopełniacza
a) Niedobory C1
To niedobór inhibitora C1 esterazy, jest związany z obrzękiem naczynio-ruchowym Quinckego. Defekt prowadzi do
niekontrolowanej aktywności C1s, a w rezultacie do wytworzenia kinin, które zwiększają przepuszczalność naczyń
włosowatych.
Obrzęk Quinckego
Ujawnia się po 2 r.ż., to zmiana asymetryczna gł. Na twarzy i stopach. Niebolesny, znika po 2/4 dniach. U ponad
50% ujawnia się obrzęk śluzówki ściany jelita- kolkowe bóle brzucha sugerujące niedrożność.
Obrzęki górnych dróg odd., gł. krtani- śmierć.
Niedobór C1q
Związany z hipogammaglobulinemią, SCID i nawracającymi zakażeniami. Stężenie C1q u chorych wynosi 50%
wartości prawidłowej.
b) Niedobór C3
Droga alternatywna aktywacji dopełniacza to szybka odpowiedz
na drobnoustroje. Inicjują ją najczęściej
polisacharydy ścian bakteryjnych. Niedobór C3 powoduje podatność na infekcje spowod. Przez bakterie otoczkowe:
H. Influenzae, S.pneumoniae, S.pyogenes.
Brak skÅ‚adnika C3 Ä…ð nie może powstać chemotaktyczny fragment C5a, a C3b nie jest aktywny na bÅ‚onach,
opsonizacja jest zaburzona.
c) Niedobory składników kompleksu atakującego błonę (C5-C9)
Zwiększona podatność na zakażenia meningokokowe i gonokokowe, ponieważ liza z udziałem dopełniacza jest gł.
mechanizmem w odporn. na zakaż bakteriami z rodzaju Neisseria.
Infekcje Neisseria są silniejsze, a częstość posocznicy, zapalenia stawów i DIC jest zwiększona.
Leczenie: szczepienia poliwalentnymi szczepionkami przeciw pneumokokom, meningokokom i H.influezae.
Diagnostyka
Badania wstępne- wywiad gł. genet.
Badania lab.:
- ilościowe krwinek białych
- limf
- neutrofilów
- eozynofilów
- monocytów
- płytek krwi
W przyp. podejrzenia niedoborów odp. typu komórkowego: USG lub RTG do oceny grasicy, gdy jej brak, lub
zmniejszenie cienia- można podejrzewać zespół Di Georga lub SCID.
Badania odp. komórkowej- ocena odsetka i wart. bezwzględnej limf T (CD3) i ich subpopulacji CD4 i CD8 
cytometria przepływowa.
Badania odp. humoralnej- ilościowa ocena krążących limf B (CD5, 19 i 20). Do pomiaru stężenia Ig A, G i M jest
stosowana metoda nefelometryczna, turbidymetryczna lub ELISA.
Badanie odp. nieswoistej- czynnościowa ocena zdolności kom. żernych do wybuchu tlenowego i zabijania
patogenów. Metody: NBT, chemiluminescencja, cytometria przepływowa.
Badanie ekspresji receptorów powierzchniowych np. CD11b i CD18 i innych zmian pod wpł. aktywacji, są
niezbędne w diagnostyce niedoborów przebiegających z zaburzeniami adhezji.
Badania ukł. dopełniacza  stężenie poszcz. składników. Metody: turbidymetria, immunodyfuzja radialna i IE.
Ważny jest pomiar aktywności hemolitycznej dopełniacza zmierzony stopniem lizy krwinek czerwonych barana
(CH50) lub królika (AP50). Brak któregokolwiek ze skł. dopełniacza powoduje upośledzenie CH50.
Diagnostyka molekularna:
Badania immunogenetyczne- wykrywają przyczyny pierwotnych niedoborów. Znalezienie genu odpowiedzialnego
za wystÄ…pienie choroby jest pierwszym etapem zrozumienia jego funkcji i znaczenia w regulacji odp.
odpornościowej.
Diagnostyka prenatalna:
Wskazanie- wywiad rodzinny , gdy pierwsze dziecko jest chore i gdy matka jest starsza.
Materiały do badań; krew płodu, kom. owodniowe, biopsja trofoblastu .
Wykazany brak, lub niedobór CD5 lub Ag MHC kl II mogą wskazywać na istnienie zaburzenia komponenty
komórkowej odp. odpornościowej.
Wykorzystane techniki: biologia molekularna i immunodiagnostyka.
Stany zw. Z obniżoną odpornością:
- niedobór odp. Wrodzonej i nabytej (np.AIDS)
- niedożywienie (niedobór biaÅ‚kaÄ…ð zanik grasicy...)
- stres psychiczny i fizyczny
- urazy (złamania, rany oparzeniowe, zabiegi operacyjne)
- skrajne grupy wiekowe
- ciąża
- przewlekła niewydolność nerek, wątroby, ukł. Oddech. (astma, POChP)
- nowotwory
- białaczki
- granulocytopenia
- cukrzyca
- leczenie immunosupresyjne i radioterapia
- przeszczepianie narządów
- unieruchomienie pacjentów
- alkoholizm i narkomania
- stan po splenektomii