Marihuana
w naszych
mózgach
Badania prowadzone nad naturalnymi substancjami
chemicznymi, które naĘladują wp"yw marihuany
na mózg, mogą pomóc w wyjaĘnieniu takich
zjawisk, jak ból, l´k, fobie i zaburzenia odÅ»ywiania,
oraz doprowadziç do odkrycia nowych,
skutecznych sposobów ich leczenia
Roger A. Nicoll i Bradley E. Alger
arihuana budzi mieszane uczucia. U jednych przy-
CH3
wo"uje obraz ot´pia"ych palaczy gandzi. Innym
kojarzy si´ z odpr´Å»eniem, oderwaniem od
Mdzisiejszego zwariowanego Ęwiata. Dla chorych
OH
na raka poddanych chemioterapii oznacza nadziej´ na sku-
teczne opanowanie wyniszczających nudnoĘci i wymiotów,
jest równieŻ obietnicą ulgi dla cierpiących z powodu przewle-
k"ego bólu. Zarówno d"uga historia marihuany, jak i jej po-
H3C
wszechnoĘç sprawiajÄ…, Å»e nie pozostajemy wobec niej oboj´t-
O
ni. I choç nie wszyscy sÄ… tego Ęwiadomi, jest nam ona dobrze
H3C
znana z w"asnego doĘwiadczenia  w pewnym sensie kaŻdy,
Delta-9-tetrahydrokanabinol (THC)
niezaleŻnie od przekonał
i sk"onnoĘci, jest producentem ma-
rihuany na w"asny uŻytek, bowiem uk"ad nerwowy cz"owie-
O
ka wytwarza naturalne substancje b´dÄ…ce jej chemicznym od-
C
powiednikiem, zwane endokanabinoidami (od greckiego endo OH
 wewnątrz i "acił
skiej nazwy konopi  Cannabis sativa).
N
Badania prowadzone w ostatnich latach nad endokanabi-
noidami pozwoli"y naukowcom odkryç nieznany wczeĘniej
system komunikacji pomi´dzy neuronami (neuroprzekaÄ™-
Anandamid
O
nictwo), którego istnienia jeszcze 15 lat temu nikt nawet nie OH
przewidywa". Pe"ne zrozumienie dzia"ania tego systemu mo-
C
O
Å»e mieç dalekosi´Å»ne konsekwencje  prowadziç do opraco-
OH
wania nowych metod leczenia l´ku, bólu, nudnoĘci, oty"oĘci,
uszkodzeł
mózgu i wielu innych problemów zdrowotnych.
Badacze chcÄ… teÅ» wynaleÄ™ç takie sposoby wp"ywania na sys-
tem endokanabinoidowy, by uniknÄ…ç wywo"ywania dzia"aÅ‚

2-arachidonyloglicerol (2-AG)
niepoŻądanych cechujÄ…cych marihuan´.
POMIMO RÓÚNIC w strukturze chemicznej, THC (delta-9-tetrahydrokana-
binol), aktywny sk"adnik marihuany, oraz anandamid i 2-AG wytwarzane
Burzliwa historia
przez mózg pobudzają ten sam receptor (CB1) w uk"adzie nerwowym.
MARIHUANA I JEJ LICZNE ODMIANY, jak bhang (utarte liĘcie ko-
nopi z dodatkiem wody lub mleka) czy haszysz, sÄ… jednymi
z najbardziej rozpowszechnionych substancji psychotropo- leona. W okresie handlu niewolnikami roĘlin´ transportowa-
wych na Ęwiecie. Stosowanie  zio"a jest w róŻnych kultu- no z Afryki do Meksyku, na Karaiby i do Ameryki Po"udniowej.
rach odmienne. StaroŻytni Chił
czycy znali przeciwbólowe W Stanach Zjednoczonych marihuana zyska"a zwolenni-
w"aĘciwoĘci marihuany i jej wp"yw na psychik´, jednak efek- ków stosunkowo niedawno. W drugiej po"owie XIX i na po-
ty psychoaktywne marihuany nie by"y powszechnie wykorzy- czÄ…tku XX wieku uÅ»ywano cannabis, powszechnie dost´pnej
stywane, a z konopi przede wszystkim wytwarzano liny i tka- bez recepty, jako Ęrodka na liczne dolegliwoĘci, z migreną i
niny. Podobnie staroŻytni Grecy i Rzymianie uŻywali konopi wrzodami w"ącznie. W Nowym Orleanie i innych wielkich
do produkcji lin i Å»agli. Jednak w innych kulturach odurzajÄ…- miastach marihuan´ jako narkotyk  imprezowy rozpowszech-
ce w"aĘciwoĘci marihuany pe"ni"y waÅ»nÄ… funkcj´. Na przy- nili imigranci z Meksyku; wkrótce sta"a si´ bardzo popular-
k"ad w Indiach roĘlina ta by"a uŻywana podczas rytua"ów re- na w Ęrodowisku muzyków jazzowych. Od lat trzydziestych in-
ligijnych. W Ęredniowieczu powszechnie stosowano ją w tensywny lobbing demonizowa" sza" marihuanowy ( reefer
krajach arabskich. Mieszkał
cy XV-wiecznego Iraku wykorzy- madness ).1 W 1937 roku amerykał
ski Kongres, ignorujÄ…c
stywali ją do leczenia padaczki, w Egipcie zaĘ marihuany zalecenia American Medical Association, przeg"osowa" opo-
uŻywano g"ównie jako Ęrodka odurzającego. To zastosowa- datkowanie marihuany, czyniąc ją kosztowną i trudną do zdo-
nie poznali Europejczycy w czasie kampanii egipskiej Napo- bycia, i w ten sposób skutecznie uniemoŻliwiając jej uŻywa-
nie. Od tamtej pory jest jednym z najbardziej kontrowersyjnych
narkotyków. Pomimo wysi"ków zmiany jej statusu marihu-
PrzeglÄ…d / W"asna marihuana ana pozostaje (razem z heroinÄ… i LSD)  substancjÄ… typu I na
rządowej liĘcie narkotyków, czyli jest uwaŻana za niebez-
n
Marihuana i podobnie dzia"ajÄ…ce substancje wywo"ujÄ… zmiany
pieczną i nieuŻyteczną. Status substancji typu I oznacza w
w zachowaniu, oddzia"ując na receptory wytwarzanych w mózgu
praktyce, Że zastosowanie jej jest dozwolone jedynie w ce-
związków zwanych endokanabinoidami.
n
Endokanabinoidy biorÄ… m.in. udzia" w regulacji odczuwania lach badawczych.
bólu, l´ku, g"odu i poĘredniczÄ… w odruchu wymiotnym.
Tymczasem miliony ludzi palÄ… i spoÅ»ywajÄ… marihuan´ z po-
WielokierunkowoĘç ich dzia"ania wyjaĘnia, dlaczego
wodu jej odurzajÄ…cych w"aĘciwoĘci, które sÄ… subiektywne i cz´-
uŻywanie marihuany powoduje tak wiele róŻnych reakcji.
sto porównywane ze stanem upojenia alkoholowego. Szacuje
n
Badacze majÄ… nadziej´, Å»e opracowanie substancji
si´, Å»e oko"o 30% mieszkaÅ‚
ców USA w wieku powyŻej 12 lat
naĘladujących korzystne efekty endokanabinoidów,
próbowa"o trawki, lecz tylko 5% si´ga po niÄ… stale. DuÅ»e daw-
lecz pozbawionych ich dzia"ał
niepoŻądanych, pozwoli
ki narkotyku wywo"ują u niektórych halucynacje, a u innych
na leczenie nowymi sposobami róŻnych chorób.
jedynie sennoĘç. Palenie gandzi upoĘledza pami´ç krótkotrwa-
26 ÂWIAT NAUKI STYCZEÄ„ 2005
VVG/SCIENCE PHOTO LIBRARY (
neuron
) i RIC ERGENBRIGHT
Corbis
(
liĘcie
) (
poprzednie strony
); TOMMY MOORMAN (
na tej stronie
)
GDZIE W MÓZGU DZIA¸A MARIHUANA
NARKOTYK Cannabis sativa wiÄ…Å»e si´ z receptorami kanabinoidowymi znajdujÄ…cymi si´ w wielu strukturach mózgu, w tym
w wymienionych poniÅ»ej. Tak wielooĘrodkowe dzia"anie odpowiada za mnogoĘç efektów, jakie wywo"uje narkotyk (i jego ana-
logi wytwarzane przez mózg). Stwarza takÅ»e niezwyk"e moÅ»liwoĘci opracowania leków, które bedÄ… dzia"aç wybiórczo na odpo-
wiednie cz´Ä˜ci mózgu i pozwolÄ… swoiĘcie kontrolowaç apetyt lub odczuwaç ból.
PODWZGÓRZE
Odpowiada m.in. za apetyt,
KORA NOWA
kontroluje uk"ad hormonalny
Odpowiedzialna m.in. za
i zachowania seksualne
funkcje poznawcze i scalanie
informacji czuciowych
ZWOJE PODSTAWY MÓZGU
BiorÄ… udzia" m.in.
w kontroli ruchów,
ich planowaniu,
jak równieŻ w
HIPOKAMP
zapoczÄ…tkowaniu
Odpowiada m.in. za pami´ç
i zakoł
czeniu
i uczenie si´ faktów i miejsc
czynnoĘci
CIA¸A MIGDA¸OWATE
SÄ… odpowiedzialne
za l´k, emocje i strach
MÓÚDÚEK
Centrum kontroli motorycznej
PIEĄ MÓZGU I RDZEĄ KRóGOWY
i koordynacji ruchowej
Odpowiada m.in. za odruch
wymiotny i odczuwanie bólu
"Ä… i zdolnoĘç rozumowania oraz zaburza koordynacj´ ruchowÄ…. moÅ»e wyzwalaç potencja" czynnoĘciowy, przekazujÄ…c informa-
Efekty te sÄ… odwracalne  ust´pujÄ…, gdy tylko narkotyk zosta- cje). Innym typem receptorów sÄ… receptory metabotropowe,
nie wydalony z organizmu. Natomiast dym marihuanowy jest stanowiÄ…ce ogromnÄ… rodzin´ bia"ek. Wspó"pracujÄ… one z wyspe-
dla zdrowia szkodliwy podobnie jak dym tytoniowy. cjalizowanymi bia"kami zwanymi bia"kami G, uruchamiajÄ…c
UŻywanie marihuany daje jednak  oprócz szkód  takŻe wiele biochemicznych kaskad przekaęnictwa sygna"u w neuro-
liczne korzyĘci lecznicze. Marihuana zmniejsza ból, l´k i nie- nach. Cz´sto prowadzi to takÅ»e do zmian w kana"ach jonowych.
pokój. MoŻe zapobiec Ęmierci uszkodzonych neuronów. T"u- W roku 1988 Allyn C. Howlett i jej wspó"pracownicy z St.
mi nudnoĘci i odruch wymiotny oraz wzmaga apetyt. Są to Louis University podali szczurom pochodną THC znakowa-
w"aĘciwoĘci cenne dla chorych na nowotwory, cierpiÄ…cych nÄ… izotopowo i badali wiÄ…zanie si´ preparatu z tkankÄ… ner-
na brak apetytu i spadek wagi wywo"any chemioterapiÄ…. wowÄ…. ZauwaÅ»yli, Å»e znakowany THC zwiÄ…za" si´ ze specyficz-
nym receptorem, który póęniej nazwano receptorem
Na tropie aktywnej substancji kanabinoidowym, znanym równieÅ» jako CB1. OpierajÄ…c si´ na
NIEMA¸O CZASU zaj´"o ustalenie, w jaki sposób narkotyk wy- tych odkryciach oraz na badaniach Milesa Herkenhama z
wo"uje tak wiele skutków. W roku 1964, po prawie stu latach National Institutes of Health (NIH), Lisa Matsuda, równieŻ z
pracy róŻnych grup badaczy, Raphael Mechoulam z Uniwer- NIH, sklonowa"a receptor CB1. Kluczowej roli receptorów
sytetu Hebrajskiego w Jerozolimie zidentyfikowa" delta-9-te- CB1 w dzia"aniu THC dowiedziono, gdy dwoje naukowców:
trahydrokanabinol (THC) jako zwiÄ…zek, który odpowiada za Catherine Ledent z Université Libre de Bruxelles i Andreas
w"aĘciwie wszystkie farmakologiczne efekty marihuany. Ko- Zimmer z Laboratorium Neurobiologii Molekularnej w Rhe-
lejnym zadaniem by"o odnalezienie receptorów, z którymi inische Friedrich-Wilhelms-Universität w Bonn, niezaleÅ»nie
wiÄ…Å»e si´ THC. wyhodowa"o transgeniczne myszy pozbawione tego recepto-
Receptory są ma"ymi strukturami bia"kowymi zakotwiczo- ra. Badacze stwierdzili, Że podanie THC takim zmutowanym
nymi w b"onie kaŻdej komórki, takŻe nerwowej. Gdy z recepto- myszom nie wywo"a"o w"aĘciwie Żadnych skutków, najpraw-
rem zwiÄ…Å»e si´ odpowiednia czÄ…steczka  która musi do niego dopodobniej dlatego Å»e substancja nie mia"a si´ z czym wiÄ…-
pasowaç jak fragment uk"adanki do ca"oĘci  wywo"uje zmiany zaç. (Inny receptor kanabinoidowy, zwany CB2, zosta" od-
w komórce. Niektóre receptory mają pory lub kana"y wype"- kryty póęniej. CB2 zlokalizowany jest wy"ącznie poza mózgiem
nione wodÄ…, umoÅ»liwiajÄ…ce przep"yw jonów z lub do wn´trza ko- i rdzeniem kr´gowym i uczestniczy w regulacji dzia"ania uk"a-
mórki. Pobudzenie albo zahamowanie tych tzw. receptorów jo- du odpornoĘciowego).
notropowych zmienia róŻnic´ potencja"ów elektrycznych w Dalsze badania prowadzone nad receptorem CB1 ujawni"y,
Ęrodku i na zewnÄ…trz komórki nerwowej (dzi´ki temu neuron Å»e jest on jednym z najbardziej rozpowszechnionych recepto-
STYCZEÄ„ 2005 ÂWIAT NAUKI 27
ALICE CHEN
SYGNALIZACJA WSTECZNA
BADACZE ODKRYLI, Å»e endogenne kanabinoidy biorÄ… udzia" w tzw. sygnalizacji wstecznej, nieznanej wczeĘniej formie komunikacji pomi´dzy
neuronami w mózgu. Zamiast pracowaç w normalny sposób, przekazujÄ…c sygna" z neuronu presynaptycznego, który uwalnia neuroprzekaÄ™nik,
do neuronu postsynaptycznego (przyjmujÄ…cego), endokanabinoidy dzia"ajÄ… wstecz, przemieszczajÄ…c si´ z neuronu postsynaptycznego do pre-
synaptyczngo. Endokanabinoid 2-AG uwolniony przez neuron postsynaptyczny moÅ»e hamowaç uwalnianie neuroprzekaÄ™nika GABA przez neu-
ron presynaptyczny (rysunki).
Sygna"
Neurony presynaptyczne
Sygna"
Receptor CB1
Glutaminian
Synapsa
Receptor
glutaminianu
Zamkni´ty
kana"
wapniowy
Receptor
Kwas
GABA
gamma-aminomas"owy
Neuron
Sygna"
Sygna" hamujÄ…cy
nie przewodzi Neuron postsynaptyczny
pobudzajÄ…cy
Gdy do neuronu postsynaptycznego razem z sygna"em pobudzajÄ…cym (w postaci np. glutaminianu) dociera sygna" hamujÄ…cy (w postaci GA-
BA), przewodzenie sygna"u pobudzającego zostaje zablokowane (powyŻej). JeĘli jednak w neuronie postsynaptycznym zajdą zmiany w pozio-
mie wapnia, wyzwoli to produkcj´ 2-AG (poniÅ»ej), który przemieĘci si´ wstecznie do receptora CB1 znajdujÄ…cego si´ na neuronie wydzielajÄ…-
cym GABA. Dzi´ki indukowanemu depolaryzacjÄ… zahamowaniu zahamowania (DSI  depolarization-induced suppression of inhibition) dzia"anie
2-AG na receptor CB1 spowoduje zablokowanie uwalniania hamujÄ…cego neuroprzekaÄ™nika GABA. W tej sytuacji sygna" pobudzajÄ…cy b´dzie
bez przeszkód przekazany przez neuron postsynaptyczny.
Sygna"
Neurony presynaptyczne
Sygna"
Receptor CB1
Glutaminian
Receptor
glutaminianu
Sygna"
hamujÄ…cy
2-AG
Otwarty
kana"
Receptor
wapniowy
GABA
Neuron Sygna"
Neuron postsynaptyczny
przewodzi
pobudzajÄ…cy
rów metabotropowych w mózgu. Jego najwi´ksze skupiska cji pnia mózgu i rdzenia kr´gowego hamuje odczuwanie bó-
znajdujÄ… si´ w korze mózgu, hipokampie, podwzgórzu, móŻdÅ»- lu; pieÅ‚
mózgu odpowiada teŻ za odruch wymiotny. Podwzgó-
ku, zwojach podstawy mózgu, rdzeniu kr´gowym i cia"ach mig- rze zawiaduje apetytem, a cia"a migda"owate kierujÄ… emocja-
da"owatych. To rozmieszczenie wyjaĘnia róŻnorodne efekty, ja- mi. Marihuana dzia"a wi´c praktycznie wsz´dzie.
kie wywo"uje marihuana. Jej wp"yw na psychik´ bierze si´ z Z biegiem lat gromadzono nowe, coraz ciekawsze obserwa-
oddzia"ywania na kor´ mózgowÄ…. UpoĘledzenie pami´ci wy- cje na temat receptora CB1. Badania Tamása F. Freunda z In-
nika z dzia"ania na hipokamp, struktur´ ĘciĘle zwiÄ…zanÄ… z za- stytutu Medycyny DoĘwiadczalnej W´gierskiej Akademii Nauk
pami´tywaniem. Zaburzenia motoryczne sÄ… skutkiem wp"ywu w Budapeszcie i Kennetha P. Mackiego z University of Wa-
marihuany na oĘrodki ruchowe w móŻdÅ»ku. Modulacja funk- shington wykaza"y, Å»e receptory kanabinoidowe wyst´pujÄ… tyl-
28 ÂWIAT NAUKI STYCZEÄ„ 2005
ALICE CHEN
Przez wiele lat NIKT NIE POTRAFI¸ WYJAÂNIå,
jakÄ… rol´ odgrywajÄ… w mózgu KANABINOIDY.
ko na niektórych neuronach i tylko na specyficznych ich cz´- tych znaleziono, doĘç okr´Å»nÄ… drogÄ…, odpowiedÄ™. Naukowcy
Ęciach. SÄ… g´sto rozmieszczone na neuronach uwalniajÄ…cych (w tym jeden z autorów tego artyku"u, Alger, oraz Thomas A. Pi-
GABA (kwas gamma-aminomas"owy), który jest najwaŻniej- tler z University of Maryland School of Medicine) odkryli coĘ
szym hamującym neuroprzekaęnikiem (blokuje przekazywanie niezwyk"ego podczas badał
nad komórkami piramidowymi,
sygna"u przez neurony postsynaptyczne). Receptor CB1 odnale- g"ównymi komórkami hipokampa. Gdy na krótki czas wzra-
ziono w pobliÅ»u synaps, czyli miejsc, w których stykajÄ… si´ dwa sta"o st´Å»enie wapnia w komórce, zmniejsza"y si´ hamujÄ…ce
neurony. Taka lokalizacja nasun´"a przypuszczenie, Å»e recep- sygna"y z innych neuronów (w postaci wyrzutu GABA).
tor kanabinoidowy uczestniczy w przekazywaniu sygna"u przez W tym samym czasie Alain Marty, pracujÄ…cy obecnie w
synapsy komunikujÄ…ce si´ za poĘrednictwem neuroprzekaÄ™ni- Laboratorium Fizjologii Mózgu w Université René Descartes
ka GABA. Ale dlaczego systemy komunikacyjne mózgu mia"y- w ParyŻu, i jego wspó"pracownicy zauwaŻyli to samo zjawi-
by zawieraç receptor substancji wytwarzanej przez roĘlin´? sko w komórkach nerwowych w móŻdÅ»ku. By"y to niespo-
dziewane obserwacje, poniewaŻ sugerowa"y, Że neurony  przyj-
Powtórka z opium mujące wp"ywa"y w pewien sposób na neurony  wysy"ające .
TO SAMO PYTANIE postawiono w latach siedemdziesiątych w A przecieŻ, jak do tej pory sądzono, w dojrza"ym mózgu sygna-
odniesieniu do morfiny, substancji otrzymywanej z maku, któ- "y przep"ywają tylko w jednym kierunku: od neuronu presy-
ra, jak si´ okaza"o, wiÄ…Å»e si´ z tzw. receptorami opoidowymi naptycznego do postsynaptycznego.
w mózgu. Uczeni po wielu badaniach odkryli, Że ludzie wy- Wygląda"o na to, Że odkryty zosta" ca"kiem nowy rodzaj
twarzajÄ… swoje w"asne opoidy  enkefaliny i endorfiny. Mor- komunikacji neuronalnej, badacze starali si´ zatem wyjaĘniç
fina po prostu zaw"aszcza receptory przeznaczone do wiÄ…za- to zjawisko. Nowy rodzaj komunikacji pomi´dzy neuronami
nia opium wytwarzanego przez mózg. nazwano indukowanym depolaryzacją zahamowaniem za-
Wyda"o si´ prawdopodobne, Å»e coĘ podobnego musi si´ dziaç hamowania (DSI  depolarization-induced suppression of
z THC i receptorami kanabinoidowymi. W 1992 roku, 28 lat po inhibition). Jednak aby dosz"o do DSI, jakiĘ nieznany neuro-
zidentyfikowaniu THC, Mechoulam odkry" oleistÄ…, kwaĘnÄ… sub- przekaÄ™nik musi przep"ywaç z neuronu postsynaptycznego
stancj´ produkowanÄ… w mózgu, która wiÄ…za"a si´ z receptora- do uwalniajÄ…cego GABA neuronu presynaptycznego i hamo-
mi CB1. Nazwa" jÄ… anandamidem od sanskryckiego s"owa anan- waç wyrzut neuroprzekaÄ™nika.
da oznaczajÄ…cego b"ogoĘç, szcz´Ä˜cie. Nast´pnie Daniele Piomelli
i Naphi Stella z University of California w Irvine odkryli, Że in- Nowy system sygnalizacji
ny lipid, 2-arachidonyloglicerol (2-AG), wyst´puje w niektórych WIADOMO BY¸O, Å»e taka odwrotna lub wsteczna sygnalizacja
cz´Ä˜ciach mózgu jeszcze powszechniej niÅ» anandamid. Obie te zachodzi podczas rozwoju uk"adu nerwowego. JeĘli pojawia-
substancje uwaÅ»ane sÄ… za g"ówne kanabinoidy endogenne "aby si´ równieÅ» w uk"adzie nerwowym dojrza"ych osobników,
(endokanabinoidy). Ostatnio badacze zidentyfikowali jeszcze by"oby to niezwyk"e odkrycie  wskazówka, Że inne procesy
inne substancje przypominające kanabinoidy endogenne, ale w mózgu prawdopodobnie równieŻ wykorzystują sygnaliza-
ich rola jest na razie nieznana. Dwa typy receptorów kanabi- cj´ wstecznÄ…. Mog"aby ona u"atwiaç róŻne rodzaje neuronal-
noidowych musia"y powstaç razem z kanabinoidami jako natu- nego przetwarzania informacji, trudne lub niemoÅ»liwe do re-
ralna cz´Ä˜ç mi´dzykomórkowych systemów komunikacyjnych. alizacji wy"Ä…cznie przy zastosowaniu konwencjonalnego
Marihuana naĘladuje endokanabinoidy wystarczająco dobrze, przekaęnictwa synaptycznego. Dlatego tak waŻne by"o po-
by aktywowaç receptory kanabinoidowe. znanie mechanizmu sygnalizacji wstecznej, ale pomimo wie-
Tradycyjne neuroprzekaÄ™niki najcz´Ä˜ciej rozpuszczajÄ… si´ w lu badaÅ‚
pozostawa" on tajemniczy. O pe"nienie roli wstecz-
wodzie i sÄ… magazynowane w wysokich st´Å»eniach w ma"ych nego przekaÄ™nika podejrzewano liczne substancje, ale Å»adna
 paczkach lub p´cherzykach, gdzie czekajÄ…, aÅ» zostanÄ… uwolnio- nie dzia"a"a tak, jak oczekiwano.
ne przez neuron presynaptyczny. Gdy neuron wysy"a impuls Prze"om nastąpi" w 2001 roku, gdy jeden z autorów (Ni-
elektryczny wzd"uŻ aksonu do jego zakoł
czeł
(terminali pre- coll) i jego wspó"pracownica z Univeristy of California w San
synaptycznych), neuroprzekaÄ™niki uwolnione z p´cherzyków Francisco, Rachel I. Wilson, oraz Masanobu Kano ze wspó"-
przekraczają niewielką przestrzeł
mi´dzykomórkowÄ… (szcze- pracownikami z Uniwersytetu Kanazawa w Japonii odkryli
lin´ synaptycznÄ…) i docierajÄ… do receptorów znajdujÄ…cych si´ niezaleÅ»nie od siebie, Å»e endokanabinoid, prawdopodobnie
na powierzchni neuronu odbierajÄ…cego (postsynaptycznego). 2-AG, doskonale spe"nia wszystkie kryteria poszukiwanego
W przeciwieł
stwie do tradycyjnych neuroprzekaęników endo-
kanabinoidy są t"uszczami, które nie są magazynowane, lecz
ROGER A. NICOLL i BRADLEY E. ALGER rozpocz´li wspó"prac´
raczej raptownie syntetyzowane ze sk"adników b"ony komór-
pod koniec lat siedemdziesiątych, badając zjawisko przekaęnictwa
kowej. Nast´pnie uwalniane sÄ… z ca"ej powierzchni komórki,
synaptycznego. W tym czasie Nicoll przeniós" si´ do University of
gdy poziom wapnia w neuronie wzrasta lub gdy pewne recep-
California w San Francisco, gdzie jest teraz profesorem farmakolo-
tory wiąŻące bia"ka G zostaną zaktywowane.
gii. Alger, obecnie profesor fizjologii i psychiatrii w University of Ma-
Kanabinoidy jako niekonwencjonalne neuroprzekaęniki sta-
ryland School of Medicine, by" jego pierwszym asystentem na sta-
nowi"y zagadk´ i przez wiele lat nikt nie potrafi" wyjaĘniç, ja- Å»u podoktorskim. Nicoll jest cz"onkiem National Academy of Sciences,
kÄ… rol´ odgrywajÄ… w mózgu. Na poczÄ…tku lat dziewi´çdziesiÄ…- a niedawno otrzyma" Nagrod´ Heinricha Wielanda.
STYCZEÄ„ 2005 ÂWIAT NAUKI 29
O AUTORACH
Kanabinoidy pomogÄ… leczyç:
L´k. Wyniki wielu doĘwiadczeÅ‚
Ęwiadczą, Że u podstawy
chronicznego l´ku i zespo"u stresu pourazowego moÅ»e leÅ»eç
niedostateczna liczba receptorów kanabinoidowych lub
niewystarczajÄ…ce st´Å»enie uwalnianych endokanabinoidów.
Badacze pracujÄ… nad metodÄ… hamowania rozpadu anandamidu,
by zwi´kszyç jego iloĘç oddzia"ujÄ…cÄ… na receptory
i w ten sposób zwalczaç l´k.
Apetyt i oty"oĘç. Dronabinol  kanabinoidopodobny lek
przeciwwymiotny  wzmaga apetyt u pacjentów z zaburzeniami
odpornoĘci. A zatem antagonista receptorów kanabinoidowych
(substancja blokujÄ…ca dzia"anie kanabinoidów) moÅ»e zmniejszaç
apetyt. Wyniki prób klinicznych jednego z antagonistów
są obiecujące, chociaŻ zaobserwowano takŻe wiele
dzia"ał
niepoŻądanych.
NudnoĘci. Kilka dost´pnych juÅ» na rynku leków (dronabinol
i nabilon) ma dzia"anie podobne do aktywnego sk"adnika
marihuany (THC), nic wi´c dziwnego, Å»e leki te hamujÄ…
nudnoĘci towarzyszące chemioterapii.
Zaburzenia neurologiczne. Dopamina, neuroprzekaęnik
zaangaÅ»owany w odczuwanie przyjemnoĘci i kontrol´ ruchów,
powoduje uwalnianie endokanabinoidów. Badacze majÄ… nadziej´,
Że regulacja aktywnoĘci endokanabinoidów moŻe pomóc w terapii
choroby Parkinsona, uzaleŻnieł
narkotykowych i innych chorób
dotyczÄ…cych uk"adu dopaminowego.
Ból. W tych cz´Ä˜ciach mózgu, które uczestniczÄ… w odczuwaniu
bólu, obserwuje si´ szczególnie duŻą g´stoĘç receptorów
CHORA NA RAKA pali marihuan´, by z"agodziç nudnoĘci spowodowane
kanabinoidowych. Leki oddzia"ujÄ…ce na te receptory
chemioterapią. Leki, które nasilają lub hamują efekty kanabinoidów wy-
twarzanych w mózgu, powinny pomóc w leczeniu róŻnych dolegliwoĘci. mogą pomóc w uĘmierzaniu bólu.
neuroprzekaęnika. Obie grupy dosz"y do wniosku, Że zwią- Jak wykazali Wade G. Regehr z Harvard University i Anatol C.
zek blokujÄ…cy receptory kanabinoidowe w neuronie presy- Kreizer, pracujÄ…cy obecnie w Stanford University, endokanabi-
naptycznym zapobiega DSI i na odwrót  związki pobudza- noidy zlokalizowane na zakoł
czeniach neuronów pobudzają-
jÄ…ce receptory CB1 naĘladujÄ… DSI. Wkrótce wykazano, Å»e u cych w móŻdÅ»ku wspomagajÄ… regulacj´ ogromnej liczby sy-
transgenicznych myszy pozbawionych receptorów kanabino- naps zaangaÅ»owanych w koordynacj´ motorycznÄ… i integracj´
idowych zjawisko DSI nie wyst´puje. Fakt, Å»e CB1 znajdujÄ… bodÄ™ców z narzÄ…dów zmys"ów. Ten wp"yw wyjaĘnia po cz´Ä˜ci
si´ na presynaptycznych zakoÅ‚
czeniach neuronów GABA, zaburzenia koordynacji ruchowej i zmiany w percepcji zmy-
nabra" nagle sensu. Receptory te majÄ… za zadanie wykrywaç s"owej zwiÄ…zane zwykle z paleniem marihuany.
endokanabinoidy uwalniane z b"on pobliskich neuronów post- Ostatnie odkrycia zacz´"y teÅ» precyzyjnie "Ä…czyç dzia"anie en-
synaptycznych i na nie odpowiadaç. dokanabinoidów na uk"ad nerwowy z ich efektami fizjologicz-
Z czasem wykazano, Å»e DSI jest waÅ»nym mechanizmem nymi i wp"ywem na zachowanie. Naukowcy zajmujÄ…cy si´ ba-
funkcjonowania uk"adu nerwowego. Czasowe st"umienie za- daniem l´ku zaczynajÄ… zwykle od nauczenia gryzoni zwiÄ…zku
hamowania wspomaga form´ uczenia si´ zwanÄ… d"ugotrwa"ym mi´dzy jakimĘ neutralnym bodÄ™cem a czymĘ, co je przeraÅ»a
wzmocnieniem synaptycznym  proces gromadzenia infor-  na przyk"ad stosujÄ… sygna" akustyczny w momencie apliko-
macji przez zwi´kszanie wydajnoĘci synaps. Takie magazy- wania "agodnego wstrzÄ…su elektrycznego w "apy zwierz´cia. Po
nowanie i przekazywanie informacji sÄ… realizowane przez nied"ugim czasie zwierz´ na sam dÄ™wi´k sygna"u zastyga z prze-
niewielkie grupy neuronów. Endokanabinoidy doskonale pa- strachu. JeĘli jednak badacz b´dzie wielokrotnie eksponowa"
sujÄ… do roli regulatora takich ma"ych systemów. PoniewaÅ» sÄ… je na sam sygna" bez wstrzÄ…su, przestanie ono reagowaç l´ko-
rozpuszczalne w t"uszczach, a nie w wodzie, nie dyfundujÄ… wo  innymi s"owy oduczy si´ warunkowanego strachu. Pro-
na wi´ksze odleg"oĘci w wodnym pozakomórkowym Ęrodowi- ces ten nazywamy wygaszaniem. W roku 2003 Giovanni Mar-
sku mózgu. Efektywny wychwyt i mechanizmy rozpadu ogra- sicano z Max-Planck-Institut für Psychiatrie w Monachium i
niczają ich dzia"anie do ma"ej przestrzeni i krótkiego czasu. jego wspó"pracownicy wykazali, Że transgeniczne myszy po-
W ten sposób DSI, który jest krótkotrwa"ym i miejscowym zbawione receptorów CB1 doskonale uczÄ… si´ reakcji warunko-
procesem, pozwala pojedynczym neuronom na chwil´ roz- wego strachu, lecz przeciwnie do myszy normalnych nie potra-
"Ä…czyç si´ z sÄ…siadami i zakodowaç informacj´. fiÄ… wygasiç tej reakcji, mimo Å»e wielokrotnie s"yszÄ… sygna",
Kolejne liczne odkrycia wype"ni"y luki w rozumieniu dzia"a- któremu nie towarzyszy juŻ wstrząs.
nia endokanabinoidów na poziomie komórkowym. Badacze Wyniki te Ęwiadczą, Że endokanabinoidy odgrywają waŻną
stwierdzili, Å»e gdy endokanabinoidy po"Ä…czÄ… si´ z receptora- rol´ w t"umieniu przykrych uczuç i bólu wywo"ywanego przez
mi CB1, mogÄ… w niektórych przypadkach blokowaç presynap- przypominanie wczeĘniejszych doĘwiadczeÅ‚
. A zatem nienatu-
tyczne neurony uwalniające neuroprzekaęniki pobudzające. ralnie niska liczba receptorów kanabinoidowych lub zaburze-
30 ÂWIAT NAUKI STYCZEÄ„ 2005
JEFF ALBERTSON
Corbis
nia uwalniania endokanabinoidów mogÄ… byç przyczynÄ… zespo-
"u stresu pourazowego, fobii i róŻnych form bólu chronicznego.
Przypuszczenie to jest zgodne z faktem, Że niektórzy ludzie pa-
lÄ… marihuan´, aby zmniejszyç niepokój lub l´k. Istnieje równieÅ»
hipoteza, daleka jednak od potwierdzenia, Że substancje che-
miczne naĘladujÄ…ce endokanabinoidy pozwolÄ… nam zapomnieç
o przesz"oĘci, gdy bodęce związane z przesz"ymi zagroŻeniami
stracą znaczenie w realnym Ęwiecie.
Opracowanie nowych terapii
MOÚLIWOĘCI MARIHUANY wytwarzanej przez nasz mózg nie sÄ…
jeszcze w pe"ni odkryte, lecz wiedza zdobyta podczas badania
endokanabinoidów juÅ» pomaga naukowcom obmyĘlaç nowe
terapie. Rynek farmaceutyczny oferuje wiele syntetycznych
analogów THC (np. nabilon i dronabinol). Ârodki te sÄ… pomoc-
ne w leczeniu nudnoĘci towarzyszących chemiotrapii nowo-
tworów, dronabinol ponadto wzmaga apetyt u chorych na
AIDS. Inne kanabinoidy uĘmierzają ból w przebiegu rozma-
itych chorób. Natomiast antagonista receptora CB1  substan-
cja, która blokuje receptor i czyni go niewraŻliwym na endoka- HINDUSCY FAKIRZY na tym obrazie z po"owy XVIII wieku przygotowu-
jÄ… bhang i gandzi´. Historia marihuany rozpocz´"a si´ dawno temu,
nabinoidy  w niektórych próbach klinicznych pomaga" w
pierwsze opisy jej medycznego zastosowania pojawiajÄ… si´ w staroÅ»yt-
leczeniu oty"oĘci.2 Wyniki te są obiecujące, ale niestety, wspo-
nych tekstach chił
skich i egipskich. Odkrycie w latach szeĘçdziesiÄ…tych
mniane leki wywo"ują takŻe efekty niespecyficzne, poniewaŻ
aktywnego sk"adnika marihuany, THC, doprowadzi"o do identyfikacji
nie ograniczajÄ… si´ do dzia"ania w poŻądanym miejscu; prze-
związków marihuanopodobnych wytwarzanych przez mózg.
ciwnie  wp"ywają na ca"y mózg, powodując m.in. zawroty g"o-
wy, sennoĘç, problemy z koncentracjÄ… i zaburzenia myĘlenia. syntez´ i uwalnianie endokanabinoidów. Zdaniem niektórych
Jednym ze sposobów na omini´cie tych problemów jest nasi- naukowców w"aĘnie endokanabinoidy sÄ… Ä™ród"em efektów
lenie dzia"ania naszych w"asnych endokanabinoidów. Gdyby si´ wczeĘniej przypisywanych tym neuroprzekaÄ™nikom. A zatem
to powiod"o, endokanabinoidy mog"yby wywieraç wp"yw tylko zamiast próbowaç oddzia"ywaç bezpoĘrednio na sam uk"ad
wtedy, kiedy by"yby naprawd´ potrzebne i tylko tam, gdzie by to endokanabinoidowy, moÅ»na zaprojektowaç takie leki, które b´-
zaplanowano, bez ryzyka związanego z uogólnioną aktywacją dą wp"ywa"y na konwencjonalne neuroprzekaęniki i wykorzy-
wszystkich receptorów CB1. Aby tego dokonaç, Piomelli wraz stywa"y miejscowe róŻnice ich wyst´powania w uk"adzie ner-
ze wspó"pracownikami prowadzi badania nad lekiem, który wowym do uwalniania endokanabinoidów w odpowiedniej
ma zapobiegaç rozk"adaniu si´ endogennego kanabinoidu (anan- iloĘci i czasie tylko tam, gdzie b´dÄ… potrzebne.
damidu) uwolnionego z neuronu. Gdyby anandamid rozk"ada"  Dobroczynne skutki zaŻywania marihuany w niezwyk"y
si´ wolniej, jego dzia"anie przeciwl´kowe trwa"oby d"uÅ»ej. sposób zainspirowa"y naukowców do intensywnych badaÅ‚

W niektórych strukturach mózgu najbardziej rozpowszech- nad endokanabinoidami. Wszystkie gatunki kr´gowców praw-
nionym endokanabinoidem wydaje si´ anandamid, podczas dopodobnie majÄ… receptory CB1, z czego wynika, Å»e  w"a-
gdy w innych dominuje 2-AG. Lepsze zrozumienie chemicz- sna marihuana jest wytwarzana przez organizmy od oko"o
nych procesów zachodzących podczas wytwarzania kaŻde- 500 mln lat. W tym czasie system endokanabinoidowy za-
go z endokanabinoidów moÅ»e doprowadziç do odkrycia le- adaptowa" si´ do pe"nienia wielu, niekiedy subtelnych funk-
ku, który b´dzie dzia"a" tylko na jeden z nich. Dodatkowo cji. ZrozumieliĘmy, Å»e endokanabinoidy nie biorÄ… udzia"u w
wiemy, Że endokanabinoidy nie powstają, gdy neuron wyzwala rozwoju reakcji warunkowego strachu, lecz uczestniczą w je-
potencja" czynnoĘciowy tylko raz, ale dopiero wtedy, gdy robi go zapominaniu, Że nie zmieniają zdolnoĘci do pobierania
to 5 10 razy z rz´du. MoÅ»na zatem myĘleç o substancjach pokarmu, lecz wp"ywajÄ… na ch´ç jedzenia itd. Ich umiejsco-
zmieniajÄ…cych cz´stoĘç wy"adowaÅ‚
neuronów i w ten sposób wienie w strukturach odpowiedzialnych za z"oŻone czynno-
wp"ywajÄ…cych na uwalnianie endokanabinoidów. InspiracjÄ… Ęci motoryczne, rozumowanie, uczenie si´ i pami´ç Ęwiad-
mogÄ… byç niektóre leki przeciwdrgawkowe, które hamujÄ… czy o tym, Å»e jeszcze wiele musimy si´ dowiedzieç, by
nadmiernÄ… aktywnoĘç neuronów zwiÄ…zanÄ… z atakami padacz- zrozumieç wszystkie funkcje, które ewolucja przypisa"a tym
n
ki, ale nie zaburzają ich normalnej czynnoĘci. fascynującym neuroprzekaęnikom.
System endokanabinoidowy moÅ»na takÅ»e regulowaç poĘred- 1
S"owo reefer jest dawnym okreĘleniem gandzi.
2
nio. Dopamina jest znanym neuroprzekaÄ™nikiem zanikajÄ…cym ZwiÄ…zek ten (SR141716A) usprawnia równieÅ» zapami´tywanie.
w przebiegu choroby Parkinsona, ale odgrywa teŻ g"ówną ro-
JEÂLI CHCESZ WIEDZIEå WIóCEJ
l´ w uk"adzie nagrody w mózgu  wiele narkotyków (w tym ni-
Endocannabinoid Signaling in the Brain. R. I. Wilson i R. A. Nicoll;
kotyna i morfina) wywo"uje subiektywne uczucie przyjemnoĘci,
Science, tom 296, s. 678-682; 26 IV 2002.
które przynajmniej cz´Ä˜ciowo wynika z uwalniania dopaminy
Retrograde Signaling in the Regulation of Synaptic Transmission: Focus
z zakoł
czeł
nerwowych w wielu strukturach mózgu. Okazu- on Endocannabinoids. B. E. Alger; Progress in Neurobiology, tom 68,
nr 4, s. 247-286; XI/2002.
je si´, Å»e dopamina z kolei powoduje uwalnianie endokanabi-
Marijuana and Medicine. Red. J. E. Joy, S. J. Watson, jun. i J. A. Ben-
noidów, a badacze wielokrotnie dowiedli, Że jeszcze dwa inne
son, jun.; Institute of Medicine, 1999.
neuroprzekaęniki  glutaminian i acetylocholina  pobudzają www.marijuana-info.org/
STYCZEÄ„ 2005 ÂWIAT NAUKI 31
STAPLETON COLLECTION
Corbis