Anna Latos-Bieleńska, Monika Zakrzewska
Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Akademii Medycznej w Poznaniu
MUTACJE
Mutacje  różne zmiany w materiale genetycznym:
" Aberracje chromosomowe (mutacje genomowe)
" Mutacje genowe
ABERRACJE CHROMOSOMOWE
KLINICZNE SKUTKI ABERRACJI CHROMOSOMOWYCH
Aberracje chromosomowe  choroby genetyczne związane z widocznymi zmianami liczby lub
struktury chromosomów
Chromosom  struktura znajdująca się w jądrze, zbudowana z liniowej cząsteczki DNA i białek,
wzdłuż której ułożone są geny, widoczna pod mikroskopem podczas podziałów komórkowych
Kariotyp - sklasyfikowany pod względem morfologicznym zestaw chromosomów danej komórki lub
osoby
Około 0,6% dzieci rodzi się z aberracjami chromosomowymi
Aberracje występują u 50-60% samoistnie poronionych zarodków
Aberracje chromosomowe są przyczyną 5% martwych urodzeń
Aberracje stwierdza się w 6% przypadków wrodzonych wad rozwojowych
Prawidłowa liczba chromosomów
w komórkach somatycznych (diploidalnych)  46 chromosomów (23 pary  jeden komplet
otrzymujemy od ojca, drugi od matki)
w komórkach rozrodczych - gametach (haploidalnych)  23 chromosomy (liczba
zredukowana w wyniku podziału mejotycznego)
Aberracje mogą dotyczyć zarówno chromosomów autosomalnych, jak i chromosomów płci. W
wyniku aberracji może zmieniać się zarówno liczba (aberracje liczbowe), jak i struktura
chromosomów (aberracje strukturalne).
Aberracje mogą być wynikiem:
mutacji chromosomowej powstałej w komórkach rozrodczych rodziców lub bardziej
odległego przodka
nowej mutacji
mutacji w zygocie (mozaiki)
mozaikowości gonadalnej
1
Aberracje liczbowe:
poliploidia: triploidia (3n), tetraploidia (4n)
aneuploidia: trisomia, monosomia
Triploidia  powstaje zwykle w wyniku zapłodnienia komórki jajowej przez dwa plemniki
(dispermii). Może powstawać także w wyniku zaburzeń mejozy, kiedy powstaje gameta diploidalna
(46 chromosomów) zamiast haploidalnej (23 chromosomy).
Tetraploidia  powstaje w wyniku nieprawidłowego pierwszego podziału zygoty
Trisomia  powstaje w wyniku nieprawidłowego rozdziału chromosomów w czasie podziału
mitotycznego lub mejotycznego tzw. nondysjunkcji. Częściej jest wynikiem zaburzeń mejozy u
matki niż mejozy ojcowskiej (ryzyko trisomii wzrasta z wiekiem matki).
Monosomia - powstaje w wyniku nieprawidłowego rozdziału chromosomów w czasie podziału
mitotycznego lub mejotycznego, najczęściej opóz
nionego ruchu chromosomów w anafazie.
Aberracje struktury chromosomów
Są związane ze zmianami w morfologii chromosomów
Zrównoważone
Translokacje zrównoważone
Inwersje
Niezrównoważone
Duplikacje
Delecje
Chromosomy pierścieniowe
Izochromosomy
Chromosomy markerowe
Translokacje - przemieszczenie się materiału genetycznego pomiędzy chromosomami. Typy
translokacji:
wzajemne  fragmenty chromosomów oderwały się i zamieniły miejscami, ale nie doszło do
utraty materiału genetycznego
robertsonowskie  dotyczy chromosomów akrocentrycznych; w wyniku translokacji dwa
chromosomy tracą ramiona krótkie i łączą się ze sobą  powstaje jeden chromosom
insercyjne
Inwersja - chromosom ulega złamaniu w 2 miejscach, a fragment pomiędzy złamaniami ulega
odwróceniu o 180 stopni
Inwersja paracentryczna  oba złamania są w obrębie jednego ramienia i odwrócony fragment nie
zawiera centromeru
Inwersja pericentryczna  złamania nastąpiły w obydwu ramionach chromosomu i odwrócony
fragment zawiera centromer
Delecja - utrata części chromosomu; delecja terminalna dotyczy utraty odcinków końcowych,
delecja insercyjna odcinka pomiędzy dwoma złamaniami
Duplikacja  podwojenie części chromosomu
Chromosomy pierścieniowe  forma delecji (chromosom pęka w obu ramionach, końcowe części
chromosomów ulegają utracie, a pozostała część chromosomu tworzy pierścień)
Izochromosom - nieprawidłowy chromosom, który ma delecję jednego, a duplikację drugiego
ramienia
Chromosomy markerowe  małe dodatkowe chromosomy niejasnego pochodzenia, pochodzące
najczęściej z krótkich ramion chromosomów akrocentrycznych
2
Kliniczne skutki aberracji chromosomowych
Niezrównoważonych
U zarodka - obumarcie
U dzieci żywo urodzonych
- Zespoły wad wrodzonych z niepełnosprawnością intelektualną
- Niepełnosprawność intelektualna z cechami dysmorfii
- Zaburzenia cielesno-płciowe
Zrównoważonych
Nosiciel aberracji jest zdrowy, ale może mieć niepowodzenia rozrodu (brak ciąży, poronienia
samoistne, porody martwe, dzieci z zespołem wad i upośledzeniem umysłowym)
Fenotyp osoby z niezrównoważoną aberracją chromosomową w zakresie autosomów
Często dystrofia wewnątrzmaciczna
Często nieprawidłowy przebieg ciąży (krwawienie z dróg rodnych, nieprawidłowa ilość
płynu owodniowego, wady płodu w badaniu USG)
Wady wrodzone, w tym wady narządów wewnętrznych, często wada serca
Dysmorfia twarzy, dysplastyczne małżowiny uszne
Niepełnosprawność intelektualna  zawsze, nawet przy słabo wyrażonych pozostałych wyżej
wymienionych objawach
Wskazania do określenia kariotypu
Zespół wad wrodzonych
Wada wrodzona jednego narządu współistniejąca z opóz
nionym rozwojem dziecka
Opóz
nienie rozwoju psychoruchowego, niepełnosprawność intelektualna
Zaburzenia różnicowania płci
Niepowodzenia rozrodu (brak ciąży, poronienia, poród martwy, urodzenie dziecka z
wadami)
Zdrowa osoba planująca potomstwo, u której w rodzinie występowały wyżej wymienione
zdarzenia
UWAGA: nawet bardzo mała niezrównoważona aberracja chromosomowa jest molekularnie
olbrzymia, oznacza zawsze ubytek lub nadmiar co najmniej dziesiątek, a nawet setek genów, stąd
skutki kliniczne muszą być bardzo poważne!
Zasady zapisu wyniku badania kariotypu
Na podstawowy zapis kariotypu składa się:
- Liczba określająca całkowitą ilość chromosomów w komórce
- Po przecinku wymienione chromosomy płciowe
- Po przecinku ewentualny opis aberracji
Uwagi:
Regiony poszczególnych ramion chromosomu numerowane są kolejnymi cyframi arabskimi,
poczynając od centromeru i posuwając się w stronę końców ramion
Kolejną cyfrą arabską numeruje się kolejne prążki w obrębie danego regionu.
W zapisie wyniku badania kariotypu nie używa się spacji, każdy znak (kropka, przecinek, średnik)
jest istotny.
3
Przykłady zapisu wyniku badania kariotypu:
46,XX prawidłowy kariotyp żeński
46,XY prawidłowy kariotyp męski
45,X zespół Turnera
47,XXY zespół Klinefeltera
47,XY,+21 chłopiec z zespołem Downa
ZESPOA
Y ABERRACJI LICZBOWYCH
Zespół Downa
47,XX,+21 47,XY,+21
1/700 żywych urodzeń, częstość wzrasta z wiekiem matki
Cechy fenotypowe:
krótka czaszka, płaski profil, płaska potylica, mały nos, skośno-górne ustawienie szpar
powiekowych, zmarszczka nakątna (epicanthus), nisko osadzone uszy (nieprawidłowo
uformowane), bruzda poprzeczna na dłoniach (pojedyncza bruzda zgięciowa), plamki
Brushfielda na tęczówkach, duży język, nadmiar skóry na karku, obniżone napięcie
mięśniowe u noworodków
wada serca!!! (50%), zarośnięcie przewodu pokarmowego, przepuklina pępkowa,
wnętrostwo, zaćma, padaczka, niedoczynność tarczycy, ostra białaczka
upośledzenie umysłowe 100%
Zespół Patau
47,XX,+13 47,XY,+13
1/5000 żywych urodzeń, ryzyko wystąpienia rośnie z wiekiem matki
90% umiera przed ukończeniem pierwszego roku życia
Cechy fenotypowe:
rozszczep wargi i podniebienia, hipoteloryzm, małoocze, nieprawidłowe małżowiny uszne,
wady skóry w obrębie owłosionej części głowy, nadmiar skóry na karku, polidaktylia,
bruzda poprzeczna, dłonie zaciśnięte w pięści, wystające pięty
małogłowie, wady serca, wnętrostwo, spodziectwo, przerost łechtaczki, podwójna pochwa
Zespół Edwardsa
47,XX,+18 47,XY,+18
1/3000 żywych urodzeń, ryzyko rośnie z wiekiem matki
90% dzieci umiera przed ukończeniem pierwszego roku życia
Cechy fenotypowe:
mała bródka, wypukła potylica, nisko osadzone, zniekształcone małżowiny uszne, podeszwy
stóp wygięte łukowato, bruzdy poprzeczne na dłoniach, dłonie zaciśnięte w pięści z palcem
2. i 5. zachodzącymi na 3. i 4., czasami polidaktylia
małogłowie, wady nerek, wady serca, wady przewodu pokarmowego, wady układu
moczowego, przerost łechtaczki
4
Zespół Turnera
45,X
1/5000 dziewczynek
99% płodów ulega poronieniu samoistnemu
Cechy fenotypowe:
w życiu płodowym  obrzęk płodu, którego pozostałością po urodzeniu jest obrzęk dłoni i
stóp u dziewczynek
niedobór wzrostu (ok. 145 cm), szeroka klatka piersiowa, brodawki sutkowe szeroko
rozstawione, niska linia owłosienia na karku, płetwiasta szyja, skrócone kości śródręcza,
hipoplazja płytek paznokciowych, znamiona barwnikowe
wrodzona wada serca (20%), wady nerek
intelekt i długość życia prawidłowe
bezpłodność w większości przypadków  jajniki rozwijają się do 15 tygodnia ciąży, po tym
okresie komórki jajowe degenerują i zanikają; z jajników pozostają pasam łącznotkankowe 
pierwotny brak miesiączki i wtórnych cech płciowych w ok. 90% przypadków
MUTACJE GENOWE
Mutacje genowe - Zmiany normalnej sekwencji DNA organizmu, spowodowane błędami w
replikacji DNA (mutacje spontaniczne) lub działaniem czynników chemicznych i fizycznych
(mutacje indukowane)
Zachodzą w zygocie, płodzie, komórkach somatycznych i rozrodczych w ciągu całego życia
Mutacje w komórkach somatycznych nie są przekazywane potomstwu, w odróżnieniu od
mutacji w komórkach rozrodczych, które mogą zostać potomstwu przekazane
Mutacje somatyczne odgrywają dużą rolę w rozwoju nowotworów u ludzi
Mutacje w komórkach rozrodczych mogą być odziedziczone lub powstać de novo w procesie
oogenezy lub spermatogenezy.
Istnieją systemy naprawy DNA.
Mutacje spontaniczne:
- błędy replikacyjne
- poślizg replikacyjny
- powstawanie struktur trzecio- i czwartorzędowych
Mutacje indukowane:
mutageny chemiczne:
- wprowadzenie analogu zasady w miejscu występowania prawidłowej zasady w DNA
- czynniki deaminujące zasady w helisie DNA
- czynniki alkilujące  wprowadzają dodatkowe grupy alkilowe lub arylowe w
nukleotydach
- czynniki interkalujące  płaskie cząsteczki wnikające pomiędzy pary zasad w
podwójnej helisie; najczęściej mutacje typu insercji.
5
mutageny fizyczne:
- promieniowanie jonizujące
- promieniowanie ultrafioletowe(UV)
- ciepło
Rodzaje mutacji:
- duże zmiany genowe
- mutacje punktowe
- mutacje transkrypcyjne
- mutacje translacyjne
- mutacje RNA
- mutacje dynamiczne
Duże zmiany genowe:
- delecje  utrata części sekwencji DNA (alfa-talasemia, niedobór hormonu wzrostu,
rodzinna hipercholesterolemia, dystrofia mięśniowa Duchenne a)
- duplikacje  powielenie sekwencji DNA (rodzinna hipercholesterolemia, dystrofia
mięśniowa Duchenne a)
- insercje  wbudowanie dodatkowej sekwencji DNA (hemofilia, neurofibromatoza)
Mutacje punktowe:
Najczęstsze mutacje w genomie ludzkim!!!
Typy: insercje, delecje, tranzycje, transwersje
Efekt:
- mutacje missens (zmiany sensu)  zmiana nukleotydu w pierwszej lub drugiej pozycji
kodonu powoduje zmianę kodowanego przez triplet aminokwasu. Zmienia się
aminokwas w białku.
- mutacje neutralne (ciche)  nie powodują zmiany kodowanego aminokwasu,
ponieważ zmiana nukleotydu następuje w trzeciej pozycji tripletu lub też mutacja nie
dotyczy sekwencji kodujących lub z nimi związanych.
Mutacje transkrypcyjne  występują w obszarze regulującym proces transkrypcji Efektem tych
mutacji jest spadek produkcji białka.
Mutacje RNA - zmieniają prawidłowe miejsca łączenia intronu i eksonu; w wyniku takiej mutacji
może powstać niestabilne, szybko degradujące się RNA
Mutacje translacyjne:
- mutacje nonsens (stop)  w wyniku mutacji (delecji lub insercji nukletydu/ów)
powstaje przedwcześnie kodon terminacyjny  stop , czego efektem jest białko
skrócone
- mutacje zmiany ramki odczytu - delecja lub insercja w rejonie kodującym (nie
będąca wielokrotnością trzech nukleotydów) genu zmienia wszystkie występujące za
mutacją kodony; następuje zmiana sekwencji aminokwasowej  zmienia się
kodowane białko
6
Mutacje dynamiczne  mutacje występujące tylko u człowieka, wykazujące dużą zmienność
populacyjną:
- mutacja polegająca na wzroście liczby powtórzeń (3-, 4-, 12- nukleotydowych)
- ilość powtórzeń może wzrastać w kolejnych pokoleniach
- objawy mogą nasilać się lub występować wcześniej w kolejnych pokoleniach
(antycypacja)
- premutacja  wzrost ilości powtórzeń poniżej wartości granicznej  nie powoduje
wystąpienia choroby  bezobjawowi nosiciele
Choroby: choroba Huntingtona, zespół łamliwego chromosomu X (FraX), ataksje móżdżkowo-
rdzeniowe, rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni, dystrofia miotoniczna
Skutki mutacji genowych
utrata funkcji  mutacja znosi lub zmniejsza aktywność białka; większość mutacji tego typu
jest recesywna, ale zdarzają się sytuacje, w których mutacja ma charakter dominujący
nabycie funkcji  mutacja nadaje białku nietypowa aktywność; mutacje tego typu występują
rzadziej i mają najczęściej charakter dominujący
7