28586

Przekazanie sygnału do aktywacji do wnętrza komórki

-    TCR składa się z części więżącej i z części przekazującej sygnał do wnętrza komórki

-    w swojej strukturę nie zawiera miejsc katalitycznych które mogłyby fosforylować białka komórkowe

-    niezbędny w tym procesie jest udział mereceptorowych kinaz tyrozynowych:

kinazy Lek i Fyn z rodziny kinaz Src-podobnych kinazy ZAP-70 i Syk z rodziny kinaz Syk-podobnych kinaza Itk z rodziny kinaz Tec-podobnych kinaza z rodziny kinaz Csk-podobnych

-    kinazy fosforyliąą reszty tyrozynowe sekwencji ITAM. sekwencje te znajdują się w obrębie cząsteczek CD3 kompleksu receptora TCR

-    do ufosforylowanych tyrozyn sekwencji ITAM może się przyłączyć kinaza ZAP-70. jest ona niezbędna do prawidłowego dojrzewania tymocytów i aktywacji limfocytów na obwodzie

-    rezultatem aktywacji kinaz tyrozynowych jest uruchomienie kaskady białek odpowiedzialnych za dalsze przekazywanie sygnału do komórki

-    część z nich należy do tak zwanych białek adaptorowych

-    cechą charakterystyczną tych białek jest obecność domen odpowiedzialnych za interakcje z innymi białkami, nie wykazują one aktywności enzymatycznej, ich funkcja jest regulowana przez fosfórylację. działają jako molekdamy łącznik między receptorami powierzchniowymi a cząsteczkami które uczestniczą w przekazywaniu sygnału do wnętrza komórki (np. kaskady kinaz serynowo-treoninowych)

-    najlepiej poznanymi białkami adaptorowymi są cząsteczki LAT i SLP-76

-    białka adapterowe mogą regulować nawzajem swoją aktywność

-    w wewnątrzkomórkowym procesie przekazywania sygnału do aktywacji LimT główną rolę odgrywają dwa rodzaje szlaków:

pierwszy z nich zostaje zapoczątkowany przez metabolizm fosfatydyloinozytolu (PI) w błonie komórkowej (przekaźniki drugiego rzędu to trisfosfóran inozytolu IP3 i diacyloglicerol DAG) i wiąże się z aktywacją zależnych od wapnia kinaz i fosfataz

w drugim dochodzi do uaktywnienia białek o właściwościach GTPaz a następnie do przekazania sygnału za pośrednictwem tak zwanych kinaz białkowych aktywowanych przez mitogen (MAPK)

-    szlaki kinaz MAP prowadzą do aktywacji czynników transkrypcyjnych. w aktywowanym limfocycie dochodzi do indukcji wielu genów

Cząsteczki powierzchniowe wpływające na proces aktywacji limfocytów T

-    cząsteczka CD28 i ICOS oraz ich ligandy odpowiednio CD80/86 oraz ICOSL uczestniczą w najważniejszym szlaku aktywląącym w procesie kostymulacji

CD28 należy do nadrodziny białek Ig-podobnych. występuje konstytutywnie na 50% ludzkich LimT CD8+ i 95% LimT CD4+ sygnał kostymuliąący w znaczący sposób potęguje wydzielanie 11-2 i proliferację LimT

ponadto zwiększa się wydzielanie 11-4, 11-5. CXCL8. 11-13, INF-gamma. TNF i GM-CSF oraz ekspresja podjednostek a i P receptora dla 11-2 i lagandu dla CD40

wiązanie się z CD80 ma większe znaczenie przy wykształcaniu się odjx>wiedzi immunologicznej typu Thl wiązanie się z CD86 odgrywa większą rolę przy odpowiedzi typu Th2

cząsteczka ICOS wykazuje około 30% homologii z CD28 i CTLA-4 jej ligandem jest ICOSL obecna na APCs

w przeciwieństwie do CD28 ICOS nie występuje na powierzchni limfocytów dziewiczych ulega natomiast ekspresji na stymiiowanych LimT w ciągu 48h po aktywacji znajduje się również na powierzchni komórek pamięci modiiuje aktywność LimThl i Th2

zwiększa wydzielanie przez nie 11-4.11-5. IHO. IFN-gamma. TNF, ale nie 11-2! zwiększa również ekspresję CD154 (CD40L) na powierzchni limfocytów

-    z kolei CTLA-4. choć wykazująca dużą homologię do CD28. dostarcza tak zwanej negatywnej kostymulacji, czyli hamt|e proces aktywacji

jest również cząsteczką Ig-podobną

występiąe w błonie komórkowej jako homodimer i wykazuje około 30% homologii do CD28 Ugandami dla niej są CD80 i CD86

wykazuje około 100-krotnie większe do nich powinowactwo niż CD28

w przeciwieństwie do CD28 jest indukowana na powierzchni aktywowanych LimT i przekazuje do wnętrza komórki sygnał hamiąący aktywację

Ryc. 14.19