28595

granzymy

o proteazy serynowe od A do M

o w ziarnach cytolitycznych są związane z proteoglikanem serglicyną i podobnie jak perforyna stanowią niezbędny element reakcji cytotoksycznej

o po uwolnieniu z ziaren są pochłaniane przez komórkę docelową i dostają się do cytoplazmy o w sposób bierny mogą się one dostawać do atakowanej komórki na drodze endocytozy uszkadzanych przez perforynę fragmentów błony

o cząsteczki perforyny mogą się wiązać na powierzchni komórki z receptorem dla mannozo-6-fosforanu lub być przekazywane siarczanowi heparanu obecnemu na powierzchni komórki o nie jest jasne w jaki sposób granzymy przedostają się z endosomów do cytoplazmy komórek o w cytoplazmie komórek docelowych granzymy wykazują aktywność proteolityczną o granzym A działa na poziomie jądra komórkowego prowadząc do uszkadzania DNA. nie ma właściwości aktywowania kaspaz:

•    wiąże się z nukleoliną i ją rozkłada

•    degraduje histon HI. uwrażliwiając DNA na działanie endonukleaz

■    bezpośrednio rozszczepia laminę

•    unieczynnia w jądrze kompleks SET zawierający enzymy naprawcze DNA o granzym B występuje w postaci monomeru, jego rola w indukcji apoptozy wynika z:

•    aktywacji kaspaz w tym efektorowej kaspazy 3

■    uczynniania DNazy CAD

•    rozszczepiania białka Bid. w wyniku czego powstała forma tBid może reagować z mitochond halnym i białkami Bax i Bak, co powoduje uwolnienie cytochromu c

•    oddziałuje na tubulinę u zaburzając funkcję cytoszkieletu

białko TIA-1

o ma ono trzy domeny zdolne do wiązania RNA i jak się wydaje uczestniczy w degradacji kwasów nukleinowych w komórce docelowej

o działa wtórnie w stosinku do perforyny. umożliwiającej mu dostanie się do cytoplazmy komórki docelowej graniiizyna

o należy do rodziny sapozya białek wiążących lipidy

o pod względem działania przypomina defensyny - uszkadza błonę wielu różnych drobnoustrojów o niszczy również błony mitochondnalne oraz aktywuje kaspazę 9 indukując tym samym szlak apoptozy o odgrywa istotną rolę w niszczeniu bakterii z rodzaju Mycobacterium oraz drożdży Cryptococcus - ważny element obrony w gruźlicy, trądzie i niektórych drozdżycach o wywiera także działanie przeciwnowotworowe indukując w komórkach nowotowru apoptozę

-    funkcje ochronne przed nieswoistymi czynnikami zawartymi w ziarnach (neutralizacja i transport cząsteczek perforyny i granzymów) sprawują zawarte w ziarnach glikozaminoglikany (siarczan chondroityny A)

-    zakłada się również istnienie cząstek ochronnych na powierzchni limfocytów, taką rolę może pełnić związana z powierzchnią limfocytu katepsyna B. neutralizująca działanie perforyny

-    szczególną rolę pełnią białka hamujące proteazy serynowe (w tym granzymy) zwane serpinami

-    obecne są w dużych stężeniach w cytoplazmie komórek NK i CTL a także komórek dendrytycznych, chronią je przed własnym granzymem B

Przebieg reakcji cytotoksycznej zależnej od receptorów dla cząsteczek nadrodziny TNF

-    cytotoksyczność oparta na interakcji wytwarzanych przez komórki efektorowe ligandów ze swoistymi receptorami obecnymi na komórkach docelowych

-    konsekwencją tej interakcji jest przekazanie sygnału do komórki docelowej, indukującego w niej proces apoptozy

-    głównymi czynnikami (ligandami) odpowiedzialnymi za omawiany rodzaj cytotoksyczności są cząsteczki nadrodziny TNF, których receptory w komórkach docelowych zawierają e części cytoplazmatycznej domenę śmierci DD

-    do cząsteczek tych należą FasL TRAIL TNF oraz LT-a

-    z wyjątkiem LT-a która występuje tylko w formie rozpuszczalnej, wymienione cząstki mają również formę związaną z błoną i mogą uczestniczyć w reakcjach komórkowych związanych z bezjDośrednim kontaktem między komórkami

-    związanie się tych czynników ze swoistymi receptorami indukuje zależne od DD mechanizmy komórkowe prowadzące do aktywacji kaspaz i apoptozy

-    w wypadku limfocytów główną rolę w cytotoksyczności zależnej od cząsteczek nadrodziny TNF odgrywa FasL reagujący z receptorem Fas

-    choć Fas jest szeroko rozpowszechniony w różnych typach komórek, cytotoksyczność ta odgrywa mniejszą rolę niz ziarna

-    oprócz komórek NK i CTL za pomocą FasL mogą zabijać również LimT CD4+

-    ekspresja FasL na limfocytach CTL jest indukowana za pośrednictwem TCR

-    zjawisko to mogą wspomagać cytokiny 11-2, IH2 i INF-y

-    z kolei ekspresja Fas wzrasta po pobudzeniu komórek przez INF-y i TNF. lokalne wytwarzanie tych cytokin może wj>ływać na wzrost wrażliwości komórek docelowych na efekt cytotoksyczny

Apoptoza jako mechanizm efektorowy cytotoksyczności komórkowej • najczęściej apoptoza przez kaskadę aktywacji kaspaz

-    kaskada ta uruchamiana zarówno przez mechanizmy zalezne od ziaren jak i receptorów dla cząsteczek rodziny TNF

-    kaspazy efektorowe degradują różne biała komórkowe, w tym niektóre białka jądrowe - nieodwracalne zmiany DNA

-    w przypadku receptorów dla cząsteczek nadrodziny TNF dochodzi do aktywacji kaspaz inicjatorowych, które przekształcane są w aktywne kaspazy w wyniku interakcji z domenami CARD i DED białek adapterowych reagujących z domenami śmierci

-    zarówno szlak zalezny od ziaren jak i receptorów dla nadrodziny TNF prowadzą w efekcie do tego samego - apoptozy komórki docelowej