Zmieniono w tym czasie jej nazwę na Vilniaus Universitetas i wprowadzono po raz pierwszy litewski jako oficjalny język wykładowy, choć z braku własnych kadr pozostawiono na stanowiskach wielu polskich profesorów, którzy prowadzili zajęcia nadal po polsku. Po zajęciu Litwy przez ZSRR, z uczelni usuwano powoli większość "reakcyjnych” profesorów Polaków i Litwinów i zaprowadzano na niej nowe "radzieckie" porządki. W trakcie okupacji lutlerowskiej uczelnia została ponownie całkowicie zlikwidowana.
Jesienią 1944 wznowiono działalność. Uczelnia stała się prowincjonalnym uniwersytetem, z językiem wykładowym rosyjskim i nielicznymi wykładami po litewsku (głównie na wydziale filologii litewskiej). W okresie tym jednak uczelnia rozrosła się do rozmiarów prawdziwego uniwersytetu z kompletem wydziałów, na których kształciło się ponad 5000 studentów. W 1990 r. po odzyskaniu przez Litwę niepodległości, uczelni przywrócono jej nazwę z krótkiego okresu lat 1939-1941, a oficjalnym językiem wykładowym po raz drugi w historii stal się litewski. Tradycje Uniwersytetu Stefana Batorego kontynuuje dziś Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, współtworzony przez profesorów tej uczelni. Do Torunia trafiła też część pamiątek po Uniwersytecie Stefana Batorego.
Rektorzy
• 1919-1921 Michał Marian Siedlecki
• 1921-1922 Wiktor Staniewicz
• 1922-1924 Alfons Parczewski
• 1924-1925 Władysław Dziewulski
• 1925-1927 Marian Zdziechowski
• 1928-1930 Czesław Falkowski
• 1937-1939 ks. Aleksander Woycicki (Wóycicki)
• 1939-1945 Stefan Ehrenkreutz