Farmakologia

11.10.2010

Prof. Bogusław Okopień

„TKANKOWE INHIBITORY KONWERTAZY”

„ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW AT1 DLA ANGIOTENSYNY II (SARTANY)”

Szybkie podanie ACEI ogranicza martwicę w zawale i bliznowacenie mięśnia sercowego poprzez hamowanie niekorzystnej przebudowy.

ACEI w niewydolności krążenia:

1. Ograniczają śmiertelność ogólną

2. Ograniczają częstość zgonów z powodu progresji

3. Ograniczają nagły zgon i ryzyko arytmii

4. Ograniczają częstość hospitalizacji

ACEI po zawale:

1. Obniżają ogólną śmiertelność

2. Obniżają liczbę hospitalizacji

3. Obniżają częstość powtórnych zawałów!!!

Mechanizmy działania przeciwnadciśnieniowego ACEI:

1. spadek angiotensynyII wzrost bradykininy spadek endoteliny działanie rozkurczające naczynia

2. działanie moczopędne + spadek aldosteronu wzrost diurezy spadek wolemii spadek ciśnienia

3. pośrednie hamowanie napędu adrenergicznego (ośrodkowo w podwzgórzu + obwodowo w synapsach adrenergicznych)

Dwa typy konwertazy:

1. osoczowa - 10% (inhibitory hydrofilowe)

2. tkankowa - 90% (inhibitory lipofilowe) - śródbłonek, miokardium, płuca, nerki, ukł. rozrodczy, ukł. nerwowy

Angiotensyna II i noradrenalina - „złe” działanie:

- przerost

- apoptoza

- niedokrwienie

- arytmia

- remodeling

- włóknienie

Nasilenie miażdżycy:

1. wzrost migracji SMC

2. wzrost rodników nadtlenkowych

3. aktywacja monocytów/makrofagów

4. aktywacja płytek

5. wzrost produkcji PAI (inhibitor aktywatora plazminogenu, który jest silnym inhibitorem endogennej fibrynolizy)

Ramiona konwertazy:

1. angiotensynowe (wzrost angiotensynyII)

2. bradykininowe (zwiększony rozpad bradykininy)

Zahamowanie konwertazy spadek rozpadu bradykininy wzrost stężenia bradykininy wzrost stężenia prostaglandyny wzrost stężenia NO:

1. wazodilatacja

2. działanie p/zapalne w ścianie naczynia

Działanie na poziomie tkankowym:

1. wazodilatacja

2. p/zakrzepowe

3. p/płytkowe

4. p/rozrostowe

5. fibrynolityczne

Działają metabolity wątrobowe ACEI należy kontrolować czynność wątroby!!!!

Podział ACEI:

1. osoczowe (enalapril, kaptopril, lizynopril)

2. tkankowe (perindopril, ramipril, chinapril)

Enzymy alternatywne konwertazy:

1. chymaza

2. tonina

3. katepsyna G

4. CAGE

powodują wrost stężenia angiotensyny II oraz angiotensyny 1-7 niezależny od konwertazy.

Zaobserwowano duży poziom ww. enzymów u pacjentów z hipercholesterolemią - kojarzymy więc sartany ze statynami!

Działanie naczynioochronne sartanów wynika z pobudzenia receptora AT2:

1. antyproliferacyjne

2. spadek syntezy kolagenu

3. regulacja apoptozy

Najbardziej uporczywym działaniem niepożądanym ACEI i sartanów u części pacjentów jest silny, suchy, męczący kaszel, wynikający z nadwrażliwości na bradykininę. Jak leczymy?

1. zamianą na inny sartan

2. zamianą na inhibitor konwertazy

3. lekami p/histaminowymi

4. lekami stabilizującymi komórki tuczne

	ACEI	SARTANY	ACEI + SARTANY
Renina	Wzrost	Wzrost	Wzrost
Angiotensyna I	Wzrost	Wzrost	Wzrost
Angiotensyna II	Spadek	Wzrost	Brak wpływu!
Aldosteron	Spadek	Spadek	Spadek
Angiotensyna 1-7	Spadek	Wzrost	Wzrost
Angiotensyna 3-8	Spadek	Wzrost	-
Bradykinina	wzrost	-	Wzrost

Kojarzenie inhibitorów konwertazy i sartanów ma swoje uzasadnienie u pacjentów z białkomoczem.

Losartan - korzystne działania dodatkowe:

1. jego stężenie długo utrzymuje się we krwi

2. ma działanie urykozuryczne (zast. w leczeniu dny moczanowej)

Działanie nefroprotekcyjne ACEI

Działanie niekorzystne angiotensyny II:

1. wzrost oporu tętniczki doprowadzającej i silny wzrost oporu tętniczki odprowadzającej

2. rozplem i obkurczenie mezangium

3. wzrost ciśnienia wewnątrzkłębkowego wzrost przepuszczalności kłębuszka

Powyższe działania powodują spadek przepływu nerkowego krwi (przesączanie pozostaje w normie).

ACEI powodują spadek oporu tętniczek i rozkurcz mezangium spadek przepuszczalności i spadek ciśnienia wewnątrzkłębkowego nefroprotekcja

Przy zwężeniu tętnicy nerkowej zastosowanie ACEI grozi oligurią!! - uwaga przy odwodnieniu, wymiotach, biegunce, przygotowaniu do kolonoskopii.

Receptor AT1 w nerce:

1. wzrost natriurezy i urykozurii

2. spadek proteinurii

3. wzrost RBF

4. spadek RVR

5. GFR bez zmian!

ALISKIREN - bezpośredni inhibitor reniny

	ACEI	SARTANY	BIR
Ang I	wzrost	wzrost	Spadek
Ang II	spadek	wzrost	Spadek
Renina	wzrost	wzrost	Wzrost
ARO	wzrost	wzrost	Spadek

Aliskiren nie jest metabolizowany w wątrobie - może być stosowany u chorych z niewydolnością wątroby i nerek.

TEMISARTAN:

1. stymulacja specyficznych czynników transkrypcyjnych PPAR-gamma

2. wzrost wrażliwości tkanek na insulinę

3. wzrost zużycia glukozy przez tkanki

Wszystkie sartany powodują wzrost przepływu krwi przez tkanki i wzrost zużycia glukozy!!

---