Efekt klasy – definicja problemu

W 1999 roku na ³amach pisma Lancet ukaza³ siê wa¿-

ny, chocia¿ kontrowersyjny artyku³ Furberga, Herringto-
na i Psaty’ego, zatytu³owany: „Are drugs within a class in-
terchangeable?” (Czy leki w obrêbie klasy s¹ sobie rów-
ne?). Grupa Furberga – znani od lat „pogromcy krótko
dzia³aj¹cej nifedipiny” – po raz kolejny wywo³a³a burzê
w œrodowisku farmakologów i klinicystów (1). Choæ wcze-
œniej ukazywa³y siê równie¿ publikacje wskazuj¹ce na
odmiennoœæ dzia³añ i potencjalnych efektów d³ugotrwa-

³ego stosowania leków w obrêbie tej samej grupy (2, 3),
nigdy dot¹d problem ten nie zosta³ sformu³owany i opisa-
ny w kategoriach metodologicznych. Grupa Furberga nie-
w¹tpliwie przyczyni³a siê do nag³oœnienia tego problemu.

Efekt klasy (class effect) – poruszany jest i definiowa-

ny czêsto w oparciu o inhibitory konwertazy angiotensyny (in-
hibitory ACE) i statyny. Dzieje siê tak, poniewa¿ w obrêbie
tych klas leków istnieje wiele konkurencyjnych przedstawi-
cieli. Znaczenie zjawiska „równowa¿noœci” leków w obrêbie
klasy staje siê tym samym bardziej istotne dla wszystkich,
którzy powinni przewlekle stosowaæ te grupy leków (4).

329

Prace pogl¹dowe

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2001, 3, 4, 329-336

ISSN 1507-5540

Efekt klasy a inhibitory konwertazy angiotensyny

Class effect and angiotensin-converting enzyme inhibitors

Krzysztof J. Filipiak

1,2

, Maciej Niewada

2

1

Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych i Kardiologii AM w Warszawie

2

Katedra i Zak³ad Farmakologii Doœwiadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie

Streszczenie

£¹czenie leków w grupy (klasy) jest u¿ytecznym sposobem opisu ich w³aœciwoœci, pomaga w badaniach nad
lekiem, w nauce o leku i w handlu lekiem. „Efekt klasy” – za³o¿enie, ¿e wszystkie leki nale¿¹ce do tej sa-
mej grupy s¹ sobie równe i mog¹ byæ zamiennie stosowane – jest jednak coraz czêœciej poddawany kryty-
ce. Teoria „efektu klasy” bywa niestety wykorzystywana w nadrobieniu braku badañ klinicznych leku nale-
¿¹cego do danej klasy. Krytycy tej teorii podkreœlaj¹ jednak, ¿e za³o¿enie „równoœci” leków w obrêbie kla-
sy musi byæ potwierdzone odpowiedni¹ dokumentacj¹ naukow¹ dotycz¹c¹ zw³aszcza porównywalnych efek-
tów d³ugotrwa³ego stosowania, jak i bezpieczeñstwa. Poni¿szy artyku³ omawia zagadnienia „efektu klasy”
na przyk³adzie inhibitorów enzymu konwertazy angiotensyny. W Polsce zarejestrowanych jest obecnie 11
inhibitorów ACE, w USA – 10 leków tej grupy. Zaledwie po³owa z nich posiada jednak badania wskazuj¹ce
na poprawê prze¿ycia i zmniejszenie œmiertelnoœci chorych z niewydolnoœci¹ serca lub zawa³em miêœnia
sercowego leczonych tymi lekami. Nadal nie jest jasne, czy takie same efekty s¹ osi¹gane przy stosowa-
niu innych inhibitorów ACE, nieposiadaj¹cych badañ klinicznych z tzw. „twardym punktem koñcowym”.

S³owa kluczowe: efekt klasy, inhibitory enzymu konwertuj¹cego angiotensynê

Abstract

Grouping of drugs is useful for teaching, drug development, and marketing. However, the concept of “class
effect” – assuming that all agents within a drug class are equivalent and can be used interchangeably – is
often criticised. The class effect concept is unfortunately used to compensate the lack of data for specific
agents. The critics of “class effect” concept emphasize that drugs within the class should not be used in-
terchangeably in the absence of solid scientific documentation of comparable health benefits and long-term
safety. The following paper discusses the issue of class effect regarding angiotensin-converting enzyme in-
hibitors (ACE inhibitors). 11 ACE inhibitors are currently registered in Poland and 10 of them in USA. Only
half of those available have been shown to improve survival and reduce morbidity in patients with heart fai-
lure or myocardial infarction. It is still unknown whether the other ACE inhibitors – the ones with which the
clinical trials with “hard endpoints” were not carried out – have the same efficacy.

Key words: class effect, angiotensin converting enzyme inhibitors

Wydaje siê, ¿e nie mo¿na bezkrytycznie zak³adaæ, ¿e

wszystkie leki nale¿¹ce do danej klasy, np. inhibitorów
ACE, s¹ równowa¿ne i mog¹ byæ zamiennie stosowane.
Pojecie „efektu klasy” jest czêsto nadu¿ywane do uzupe³-
nienia braku danych klinicznych o leku nale¿¹cym do roz-
patrywanej grupy. Obserwujemy z niepokojem sytuacjê,
w której je¿eli wykazano korzystne dzia³anie jednego le-
ku z danej klasy, uwa¿a siê, ¿e wszystkie leki z tej klasy
s¹ równie korzystne. Jednoczeœnie, gdy lek w danej gru-
pie okazuje siê dzia³aæ niekorzystnie, wynajduje siê cechy
maj¹ce odró¿niaæ lek tej grupy od innych przedstawicie-
li i na tej podstawie nadal utrzymywaæ „mit homogenno-
œci” pozosta³ych leków grupy. „Efekt klasy” sta³ siê zbyt
czêsto narzêdziem marketingowym firm farmaceutycz-
nych promuj¹cych swoje leki nale¿¹ce do danej klasy
(tzw. me-too-drugs), zbyt rzadko natomiast pozwala upo-
rz¹dkowaæ i pozycjonowaæ zarejestrowany „dwunasty be-
ta-adrenolityk”, „szóst¹ statynê” czy „jedenasty inhibitor
ACE”. Podsumowanie skrajnych stanowisk zwolenników
i przeciwników „efektu klasy” zaprezentowano w tabeli I.

Zagadnienie „efektu klasy” nabiera szczególnego zna-

czenia wœród takich leków, jak: statyny,

β-adrenolityki, in-

hibitory ACE – a wiêc leków, których d³ugotrwa³e stoso-
wanie ma spowodowaæ unikniêcie lub czasowe oddale-
nie zgonu, zawa³u czy udaru (tzw. „twarde punkty badañ
klinicznych”).

Wprowadzenie nowego leku z wa¿nej, zaakceptowa-

nej standardami leczenia grupy terapeutycznej, z regu³y
nie wi¹¿e siê niestety z istotnym postêpem farmakotera-

pii. Je¿eli kolejny lek reprezentuj¹cy np. inhibitory ACE
(tzw. me-too-drug) nie posiada istotnej przewagi nad do-
tychczas stosowanymi (d³u¿szy okres pó³trwania, rzadsze
dzia³ania niepo¿¹dane) trudno oprzeæ siê wra¿eniu, ¿e
wprowadzono go na rynek farmaceutyczny tylko po to,
aby „odebraæ czêœæ rynku” producentom inhibitorów ACE
ju¿ obecnych, czêsto lepiej przebadanych. Co wiêcej,
wprowadzane nowe leki z grupy (me-too-drugs) – z uwa-
gi na mniejsze œrodki finansowe zainwestowane w ich
przebadanie, w tym przede wszystkim w wielooœrodkowe
badania kliniczne – oferowane s¹ z regu³y za mniejsz¹,
konkurencyjn¹ cenê (5). Znaczenie problemu „efektu kla-
sy” w farmakoekonomice jest jednak jeszcze nie do koñ-
ca doceniane (6).

Inhibitory konwertazy angiotensyny

– rozpad grupy terapeutycznej?

Udowodnienie korzystnego dzia³ania jednego inhibi-

tora ACE niekoniecznie przek³adaæ siê musi na wszystkie
leki z tej grupy. Nie mo¿na na przyk³ad zak³adaæ, ¿e inne
ni¿ ramipril inhibitory ACE doprowadz¹ do zmniejszenia:
ryzyka zgonu, zawa³u, udaru, zapadalnoœci na niewydol-
noœæ serca i cukrzycê u osób bez tych schorzeñ z grup
tzw. wysokiego ryzyka, jak wykazano to w badaniu HOPE
(Heart Outcomes Prevention Evaluation study) (7) Inne in-
hibitory ACE nie posiadaj¹ bowiem takich badañ.

Interesuj¹ce wyniki badañ klinicznych z inhibitorami

ACE – w tym tak¿e wyniki wspomnianego badania HOPE
– dostarczy³y nowych argumentów na rzecz dyskusji

Krzysztof J. Filipiak, Maciej Niewada

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2001, 3, 4

330

Tabela I: Skrajne stanowiska zwolenników i przeciwników teorii „efektu klasy”
Table I:

Attitudes of antagonists and protagonists towards “class effect” concept

Zwolennicy „efektu klasy” / “Class effect” protagonists

Wszystkie leki w obrêbie klasy maj¹ porównywalne w³aœciwoœci / All drugs within the class have
the comparable features

„Klasa leków” – mimo braku œciœle sformu³owanej definicji tego pojêcia – jest u¿ytecznym termi-
nem farmakologii klinicznej, pozwalaj¹cym na usystematyzowanie i weryfikacjê naszej wiedzy
o poszczególnych grupach œrodków terapeutycznych (statyny, b-adrenolityki, inhibitory ACE, an-
tagoniœci receptorów angiotensynowych itp.) / “Drug class” – despite the non-existence of a strict
definition of the concept – is a useful pharmacological simplification; it helps us to categorise
and synthesise our knowledge about the groups of drugs (statins, beta-adrenolytics, ACE inhibi-
tors, angiotensin receptor antagonists, etc.)

Je¿eli lek z danej klasy wywo³uje okreœlony skutek odleg³y, oznacza to, ¿e podobnych efektów
spodziewaæ siê mo¿na przy stosowaniu ka¿dego leku z tej klasy / If the drug representing cer-
tain “drug class” brings the known long-term effect, it means similar effects can be predicted
when other drugs of the same class are used

Podwa¿anie „efektu klasy” inspirowane jest przez wybrane koncerny farmaceutyczne, które za-
interesowane s¹ d³ugotrwa³¹ sprzeda¿¹ swojego – z regu³y – pierwszego produktu w danej kla-
sie, a przez to ograniczaniem powstawania i wprowadzania do lecznictwa konkurencyjnych, tañ-
szych leków strukturalnie do niego podobnych, produkowanych przez inne koncerny, tzw. me-too-
drugs / “Class effect” concept is criticised by the inspiration from the certain pharmaceutical
companies, interest of which is to draw benefits form long-term sale of its – usually first in the
drug class – agents; these companies are interested in limitation of the process of introducing
new similar compounds from the drug group, which are usually produced and sold cheaper by
other companies – so called “me-too-drugs” phenomenon

Medycyna kliniczna na codzieñ pos³uguje siê „efektem klasy” zalecaj¹c na ogó³, np. w standar-
dach postêpowania terapeutycznego, stosowanie grup leków, a nie konkretnych ich przedstawi-
cieli (sformu³owania typu: heparyny drobnocz¹steczkowe, beta-adrenolityki, inhibitory ACE itp.)
/ Clinical practice accepts “class effect” when it recommends certain groups of agents – not
particular drugs from the group in guidelines (e.g.: low-molecular-weight heparins, beta-adreno-
lytics, ACE inhibitors etc.)

Przeciwnicy „efektu klasy” / “Class effect” antagonists

Nie wszystkie leki w obrêbie klasy maj¹ porównywalne w³aœciwoœci / Not all the drugs within the
class have the comparable features

Nie istnieje w farmakologii klinicznej œcis³a definicja „klasy leków”; nie mo¿na wiêc bezkrytycznie
omawiaæ i uogólniaæ w³aœciwoœci leków wykazuj¹cych podobieñstwa struktury, mechanizmu dzia-
³ania i efektu terapeutycznego; nale¿y zawsze ustaliæ czy omawiane dzia³anie dotyczy wszystkich
„spokrewnionych zwi¹zków” / the definition of “drug class” has never been formulated in clini-
cal pharmacology; one can not therefore generalize the features of particular drugs even if they
are similar in chemical structure, mechanism of action or therapeutic effects; one must always
determine if the certain features of the drugs concern all “the relative compounds”

Je¿eli lek z danej klasy wywo³uje okreœlony skutek odleg³y nie oznacza to, ¿e podobnych efektów
mo¿na spodziewaæ siê przy stosowaniu ka¿dego leku z tej klasy / If the drug representing cer-
tain “drug class” brings the known long-term effect, it does not mean the same effects can be
predicted when other drugs of the same class are used

Teoria „efektu klasy” s³u¿y wprowadzaniu przez konkurencyjne koncerny farmaceutyczne kolej-
nych: inhibitorów ACE, statyn,

β-adrenolityków itp. w nadziei pozyskania czêœci rynku farmaceu-

tycznego dla swoich – z regu³y mniej przebadanych –produktów tej samej klasy (me-too-drugs);
pojêciem „efektu klasy” pos³uguj¹ siê z regu³y firmy farmaceutyczne nie inwestuj¹ce œrodków w ba-
dania inowacyjne / “Class effect” concept serves the certain pharmaceutical companies for the
theoretical basis to introduce their new similar compounds from the drug groups, i.e.: new ACE-
inhibitors, statins, beta-adrenolytics, etc. It is made on purpose to get the part of market for their
“me-to-drugs” which are usually cheaper but less evaluated in clinical trials; “class effect” con-
cept is usually implemented by pharmaceutical companies not very much interested in “innova-
tive drugs”

Medycyna kliniczna co raz czêœciej posi³kuje siê wskazywaniem konkretnych leków w standardach
postêpowania, a nie „grup terapeutycznych” (w niewydolnoœci serca zaleca siê stosowanie: biso-
prololu, karwedilolu, metoprololu, metoprololu CR, ale nie innych b-adrenolityków) / Clinical prac-
tice more and more often does not accept “class effect” when it recommends particular drugs
form the group – not the whole group of agents - in guidelines (e.g.: bisoprolol, carvedilol, me-
toprolol, metoprolol XL in heart failure but not other beta-adrenolytics)

o efekcie klasy wœród inhibitorów ACE. Na kanwie tej dys-
kusji proponuje siê ich podzia³ na inhibitory osoczowe
oraz inhibitory tkankowe, brak jednak sprecyzowanych
kryteriów tego podzia³u. Drexler podkreœla, ¿e zw³aszcza
ramipril i chinapril s¹ inhibitorami ACE o wy¿szym powi-
nowactwie tkankowym i przed³u¿onej dysocjacji od ACE
w porównaniu z innymi lekami tej grupy, a z uwagi na do-
stêpne wyniki badañ klinicznych z tymi inhibitorami ACE
staj¹ siê jakby wzorcem „tkankowych” przedstawicieli
tych leków (8). W innych pracach do grupy inhibitorów
„tkankowych” zalicza siê na ogó³: chinapril, perindopril
i ramipril, wœród inhibitorów typowo „osoczowych” wy-
mienia siê: enalapril i kaptopril (9). Do grupy inhibitorów
„tkankowych” nale¿a³oby jednak równie¿ zaliczyæ inne
leki tej grupy o wysokiej lipofilnoœci i dobrej penetracji
tkankowej, takie jak zarejestrowane w Polsce: fosinopril
i trandolapril czy nieobecne na polskim rynku farmaceu-
tycznym: spirapril, imidapril, zofenopril.

Sprecyzowanie kryteriów podzia³u inhibitorów ACE

na „tkankowe” i „osoczowe” oraz kolejne gromadzone do-
wody na heterogennoœæ dzia³añ poszczególnych inhibito-
rów ACE zadecyduj¹ w przysz³oœci – naszym zdaniem –
o szczególnym miejscu tej klasyfikacji wœród innych
podzia³ów inhibitorów ACE. Dotychczasowe wyniki du-
¿ych programów klinicznych sugeruj¹ szersze spektrum
dzia³añ inhibitorów „tkankowych” w porównaniu z inhibi-
torami „osoczowymi”.

Podzia³ na inhibitory „tkankowe” i „osoczowe” ma

obecnie charakter arbitralny, a w rzeczywistoœci postrze-
gany powinien byæ bardziej w kategorii „osi zmiany natê-
¿enia cechy”. Na takiej hipotetycznej prostej, znalaz³yby
siê z jednej strony „osoczowe” inhibitory ACE niewykazu-
j¹ce w dotychczasowych badaniach wp³ywów œródb³on-
kowych (enalapril), na drugim – te z inhibitorów „tkanko-
wych”, które posiadaj¹ wiarygodne badania kliniczne

i eksperymentalne potwierdzaj¹ce szczególne w³aœciwo-
œci postulowanej grupy (chinapril, ramipril). Pozosta³e in-
hibitory ACE znajduj¹ siê prawdopodobnie pomiêdzy tymi
„biegunami”. Oœ taka nie by³aby prostym odwzorowa-
niem skali lipofilnoœci, czy stopnia wi¹zania tkankowego
ACE, chocia¿ by³aby zapewne jego pochodn¹. Rozwa¿a-
nia powy¿sze ilustruje rycina 1.

Istnieje aktualnie wiele dowodów eksperymentalnych

i klinicznych wskazuj¹cych na istnienie ró¿nic w oddzia-
³ywaniu poszczególnych inhibitorów ACE na tkankowe
frakcje uk³adu renina–angiotensyna–aldosteron (R–A–A).

W œwietle obecnej wiedzy 90% ca³ej iloœci obecnego

w organizmie ACE zlokalizowane jest w tkankach, g³ów-
nie na zewnêtrznej powierzchni b³on komórkowych œród-
b³onka naczyniowego, w jej zag³êbieniach zwanych kawe-
olami (caveolae). Tylko 10% puli enzymu znajduje siê
w osoczu. Tkankowe uk³ady R–A–A obecne w miêœniu
sercowym i w naczyniach krwionoœnych w szczególny
sposób odpowiedzialne s¹ za strukturalne zmiany narz¹-
dowe zachodz¹ce w naturalnym przebiegu niewydolnoœci
serca, nadciœnienia têtniczego, pozawa³owej przebudo-
wy miêœnia sercowego, czy procesów mia¿d¿ycowych.

Inhibitory „osoczowe” wydaj¹ siê mieæ dzia³anie mniej

specyficzne tkankowo, podczas gdy inhibitory „tkankowe”
wykazuj¹ wyraŸne dzia³anie œródb³onkowe. Aktywuj¹ one
kininowe receptory œródb³onkowe typu B

2

, co poci¹ga za

sob¹ aktywacjê wapnio-zale¿nych enzymów œródb³onko-
wych: fosolipazy A

2

, cyklooksygenazy i syntazy tlenku

aztotu. Za poœrednictwem tych enzymów œródb³onek
uwalnia: naczyniorozszerzaj¹ce prostaglandyny, tlenek
azotu, czynnik hiperpolaryzuj¹cy oraz endogenny tkanko-
wy aktywator plazminogenu.

Wydaje siê, ¿e okreœlone cechy budowy niektórych in-

hibitorów ACE (inhibitorów „tkankowych” ACE) pozwala-
j¹ im skutecznie docieraæ do zag³êbieñ b³ony komórkowej

Efekt klasy a inhibitory konwertazy angiotensyny

331

Ryc. 1. Hipotetyczna oœ obrazuj¹ca obecnoœæ lub brak cech tkankowych oddzia³ywañ inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitorów

ACE); na jednym biegunie umiejscowiono enalapril – inhibitor „osoczowy”, na drugim – najlepiej poznane inhibitory „tkankowe”
– chinapril i ramipril. Znaki zapytania obrazuj¹ miejsca innych inhibitorów ACE na przedstawionej osi. Nie mo¿na wykluczyæ ist-
nienia – poœród mniej przebadanych inhibitorów ACE – inhibitorów „osoczowych” oraz „tkankowych” o silniejszym wyra¿eniu cechy
ni¿ odpowiednio: enalapril lub chinapril/ramipril – sugeruj¹ to znaki zapytania umiejscowione na skrajnych biegunach osi; rycina
autorska – Opolski, Filipiak, 2000; dalsze objaœnienia w tekœcie

Fig. 1. Hypothetical axis representing the concept of “tissue” versus “plasma” angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors; at one

end of the axis a typical “plasma ACE inhibitor” (enalapril) is placed, while on the other one postulated “tissue ACE inhibitors”
(quinapril, ramipril) are placed. Question marks suggest that exact positions for currently known ACE inhibitors are not determi-
ned; one may not exclude that some of the less evaluated ACE inhibitors have more “tissue” or “plasma” properties when com-
pared to ramipril/quinapril or enalapril, respectively. This is indicated with the questions marks at the end of the axis; the sche-
me by Opolski and Filipiak, 2000; other explanations in the text

œródb³onka i lepiej „wpasowywaæ siê” w konformacje
przestrzenn¹ ACE, a w zwi¹zku z tym intensywnie hamo-
waæ degradacjê bradykininy, której zwiêkszona iloœæ od-
dzia³uje nastêpnie parakrynnie i autokrynnie na zlokalizo-
wane w s¹siedztwie receptory B

2

.

Niewykluczone, ¿e odgrywaj¹ tutaj równie¿ rolê ró¿ni-

ce w budowie narz¹dowych frakcji ACE, czym t³umaczyæ
mo¿na „odmienny ranking” powinowactwa ró¿nych inhibi-
torów ACE do ACE w miokardium, œcianie naczynia, p³u-
cach, nerkach czy innych tkankach. Istotne mog¹ byæ rów-
nie¿ ró¿nice gatunkowe, co przekreœla mo¿liwoœæ prostej
ekstrapolacji klinicznej porównañ si³y dzia³ania tkankowe-
go ró¿nych inhibitorów ACE w modelach zwierzêcych. Nie-
wykluczone jest równie¿, ¿e stopieñ hamowania tkankowe-
go ACE ulega zmianie w przypadku narz¹dów „patologicz-
nych” w porównaniu do narz¹dów „fizjologicznych”, st¹d te¿
wyniki badañ okreœlaj¹cych stopieñ hamowania ACE przez
ró¿ne inhibitory ACE w miokardium ludzkim mog¹ ulegaæ
zmianie w zale¿noœci np. od stopnia niewydolnoœci bada-
nego miêœnia. Wreszcie – last but not least – decyduj¹cy
wp³yw na otrzymane wyniki mog¹ mieæ proceduralne ró¿-
nice stosowanych technik i metod badawczych.

W zwi¹zku z silnym hamowaniem tkankowych frakcji

ACE i bardziej wyra¿on¹ stymulacj¹ œródb³onkowych re-
ceptorów B

2

, inhibitory ACE „tkankowe” wywieraj¹ praw-

dopodobnie silniejsze efekty antymitogenne, przeciwza-
krzepowe, profibrynolityczne, przeciwniedokrwienne i na-
czyniorozszerzaj¹ce. Oznacza to, ¿e inhibitory „tkankowe”
– w odró¿nieniu od inhibitorów „osoczowych” – posiada-
j¹ szersze spektrum zastosowañ klinicznych (choroba
niedokrwienna serca, choroby naczyñ obwodowych, pre-
wencja powik³añ zakrzepowo-zatorowych, prewencja po-
wik³añ cukrzycy, hamowanie niekorzystnej przebudowy
naczyñ w chorobie nadciœnieniowej).

Inhibitory konwertazy angiotensyny – czy ró¿ni¹

siê w œwietle evidence-based medicine?

Najpe³niejszym klinicznym potwierdzeniem postulo-

wanego, poszerzonego zakresu wskazañ dla inhibitorów
„tkankowych” ACE s¹ wyniki niedawno zakoñczonego
badania HOPE z ramiprilem. U chorych z cukrzyc¹ lub
chorobami mia¿d¿ycopochodnymi, bez cech niewydolno-
œci serca i z dobrze kontrolowanym ciœnieniem têtniczym
stosowano przez 5 lat ramipril lub placebo. Próba ta, spe³-
niaj¹ca wymogi kontrolowanego grup¹ placebo, prowa-
dzonego metod¹ podwójnie œlepej próby, randomizowa-
nego i wielooœrodkowego badania klinicznego obejmuj¹-
cego 9297 chorych dowiod³a, ¿e stosowanie przez blisko
5 lat ramiprilu znamienne statystycznie zmniejsza ryzyko
nag³ego zgonu sercowego, zawa³u serca, udaru mózgo-
wego, powik³añ cukrzycy, a nawet wi¹¿e siê z mniejsz¹
czêstoœci¹ wykrywania nowych przypadków cukrzycy
w grupie osób, u których nie wystêpowa³a ta choroba
w momencie rozpoczêcia badania.

W niedawno zakoñczonym badaniu SCAT (Simvasta-

tin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) wykazano
brak wp³ywu enalaprilu na postêp zmian mia¿d¿ycowych
w têtnicach wieñcowych w iloœciowej ocenie koronarogra-
ficznej po 2 latach terapii. W przeciwieñstwie do tego ba-
dania – program kliniczny SECURE (Study to Evaluate Ca-

rotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril
and vitamin E) udowodni³, ¿e przewlek³e podawanie rami-
prilu w dawce 10 mg/24 godz. istotnie spowalnia progre-
sjê zmian mia¿d¿ycowych w têtnicach szyjnych (10, 11).

W badaniu BANFF (Brachial Artery ultrasound Norma-

lization of Forearm Flow) oceniano wp³yw stosowania 2 in-
hibitorów ACE (chinapril vs. enalapril), a tak¿e losarta-
nu i amlodipiny na zale¿ne od zwiêkszenia przep³ywu roz-
szerzenie têtnicy ramiennej (11). W programie tym, w ce-
lu okreœlenia czynnoœci œródb³onka têtnicy ramiennej me-
tod¹ ultrasonograficznego badania rozszerzania siê tej têt-
nicy pod wp³ywem zwiêkszonego przep³ywu (flow-media-
ted vasodilation – FMD), przebadano ³¹cznie 80 osób
z chorob¹ niedokrwienn¹ serca. W sposób losowy przy-
dzielano pacjentów do grup otrzymuj¹cych: chinapril
20 mg/24 godz. lub enalapril 20 mg/24 godz. lub losar-
tan 50 mg/24 godz. lub amlodipinê 5 mg/24 godz. Ba-
danie mia³o charakter skrzy¿owany – ka¿dy pacjent otrzy-
mywa³ kolejno 3 leki z zachowaniem dwutygodniowej
przerwy miêdzy okresami podawania leku. Pierwszopla-
nowym punktem koñcowym badania by³a bezwzglêdna
ró¿nica w zale¿nym od przep³ywu rozszerzeniu têtnicy po
8 tygodniach stosowania ka¿dego z badanych leków
w porównaniu do wartoœci wyjœciowych, przy zastosowa-
niu oceny metod¹ œlepej próby. Znamienne zwiêkszenie
FMD stwierdzono jedynie u chorych leczonych chinapri-
lem (1,8%±1%, p<0,02). Nie stwierdzano takiej zale¿no-
œci w przypadku podawania losartanu lub amlodipiny,
a w przypadku stosowania enalaprilu stwierdzano nawet
nieistotne zmniejszenie FMD (-0,2%±0,8%, p=0,84).

Korzystny wp³yw inhibitorów ACE na czynnoœæ œród-

b³onka – zale¿ny od zwiêkszonych stê¿eñ bradykininy –
potwierdzano m.in. wielokrotnie w badaniach na zwierzê-
tach. Wykazano to po raz pierwszy w modelu królików
z diet¹ mia¿d¿ycow¹, u których 3-miesiêczna terapia ra-
miprilem w dziennej dawce 3,0 mg/kg w znacz¹cy spo-
sób przywróci³a, upoœledzon¹ uprzednio, wazorelaksacyj-
n¹ odpowiedŸ œródb³onka na podawan¹ acetylocholinê.

Badania podstawowe wydaj¹ siê potwierdzaæ istotne

ró¿nice w powinowactwie poszczególnych inhibitorów
ACE do tkankowych frakcji tego enzymu. W pracy Fabri-
sa i wsp. najwy¿szym powinowactwem poœród badanych
inhibitorów ACE wyró¿nia³ siê chinapril, dystansuj¹c ko-
lejno: kaptopril, enalapril i perindopril. W zwierzêcych
modelach doœwiadczalnych Ungera i wsp., ramipril
odznacza³ siê najwy¿szym stopniem hamowania tkankowe-
go ACE w p³ucach, sercu, nerkach, nadnerczach, aorcie,
korze mózgowej, rdzeniu przed³u¿onym, przysadce i szy-
szynce, osi¹gaj¹c we wszystkich tych narz¹dach silniejsze
hamowanie ni¿ porównywane perindopril i enalapril.
Z pracy tej wyci¹gniêto nastêpuj¹ce wnioski o zdolnoœci
tych 3 inhibitorów ACE do hamowania tkankowych frakcji
enzymu: ramipril > perindoprilu > enalaprilu. Warto
przy tym dodaæ, ¿e istniej¹ prace wykazuj¹ce lepsz¹ ko-
relacjê kontroli ciœnienia têtniczego z hamowaniem aktyw-
noœci ACE w tkankach ni¿ w kr¹¿eniu. Za kliniczne potwier-
dzenie tych obserwacji s³u¿yæ powinny z kolei randomizo-
wane, kontrolowane i prowadzone metod¹ podwójnie œle-
pej próby badania, porównuj¹ce inhibitory „tkankowe”
z inhibitorami „osoczowymi”. W jednym z takich nielicznych
badañ wykazano znamiennie lepsz¹ skutecznoœæ hipoten-

Krzysztof J. Filipiak, Maciej Niewada

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2001, 3, 4

332

syjn¹ i mniej dzia³añ niepo¿¹danych ramiprilu w dawce
2,5 mg/24 godz. ni¿ lisinoprilu w dawce 10 mg/24
godz. w 4-tygodniowej terapii 160 pacjentów (12).

W doœwiadczeniach Linza i wsp. potwierdzono szcze-

gólne w³aœciwoœci ramiprilu wzglêdem hamowania pore-
perfuzyjnych zaburzeñ rytmu, w uk³adach eksperymental-
nych porównuj¹cych ten lek z dzia³aj¹cymi s³abiej w tym
zakresie enalaprilem i kaptoprilem. W kolejnych pracach
tej grupy udowodniono, ¿e efekt ten zale¿a³ od silnego
komponentu bradykininowego dzia³ania ramiprilu. W bada-
niach przep³ywu krwi na przedramieniu u ludzi wykazano
wiêksz¹ skutecznoœæ chinaprilu w hamowaniu wewn¹trz-
naczyniowego ACE ni¿ enalaprilu. W pracy Horniga i wsp.
wykazano, ¿e FMD szybko zwiêksza siê w reakcji na po-
danie chinaprilatu, natomiast nie zmienia siê w reakcji na
zwiêkszaj¹ce siê dawki enalaprilatu u chorych z niewy-
dolnoœci¹ serca. Co wiêcej, wyniki badañ nad wp³ywem
enalaprilu na czynnoœæ œródb³onka nie s¹ jednoznaczne,
a w jednej z obserwacji 24-tygodniowe leczenie tym inhi-
bitorem ACE nie przynios³o statystycznie istotnej poprawy
przep³ywu krwi na przedramieniu w reakcji na bodziec ace-
tylocholiny u chorych z cukrzyc¹ typu 1 (11).

Wszystko to sk³ania do postawienia najbardziej istot-

nego pytania wspó³czesnej farmakologii klinicznej tej gru-
py leków. Pytanie to brzmi: „czy wszystkie inhibitory ACE
s¹ sobie równe?”

Ró¿nice pomiêdzy inhibitorami konwertazy

angiotensyny a ich zarejestrowane wskazania

terapeutyczne

W praktyce klinicznej powinniœmy kierowaæ siê zasadami

evidence-based medicine, które narzucaj¹ na nas koniecz-

noœæ stosowania leków o korzystnych dzia³aniach udowod-
nionych w wielooœrodkowych, kontrolowanych badaniach kli-
nicznych. Próby te powinny oceniaæ prospektywnie takie
mierniki koñcowej skutecznoœci, jak prze¿ycie i jakoœæ ¿ycia.
Wszystkie próby kliniczne oparte o mierniki zastêpcze (suro-
gaty punktów koñcowych, jak np.: obni¿enie ciœnienia têtni-
czego w mm Hg, zmniejszenie masy lewej komory, poprawa
funkcji œródb³onka) maj¹ zdecydowanie mniejsz¹ wartoœæ.
Oznacza to, ¿e wœród inhibitorów ACE preferowaæ powinni-
œmy te leki, które posiadaj¹ korzystne badania kliniczne z tzw.
„twardymi” punktami koñcowymi (zmniejszenie liczby zgo-
nów, zawa³ów, udarów mózgu, rozwoju nefropatii np.). Nie
ma natomiast podstaw, aby ekstrapolowaæ wyniki badañ
z korzystnymi „twardymi” punktami koñcowymi na inne inhi-
bitory ACE nieposiadaj¹ce takich badañ. Co wiêcej, istnieje
trudne do oszacowania ryzyko, ¿e d³ugotrwa³e stosowanie
leku danej klasy – innego ni¿ ten przebadany w kontrolowa-
nym eksperymencie badawczym – nie bêdzie siê wi¹zaæ
z porównywalnie korzystnym rokowaniem odleg³ym.

Wobec braku dostêpnych, du¿ych randomizowanych

badañ porównawczych leków w obrêbie grupy (head-to-
head trials) – stanowi¹cych najwy¿szej wagi dowód kli-
niczny przy porównywaniu leków w obrêbie klasy – zmu-
szeni jesteœmy uwzglêdniaæ przede wszystkim prospek-
tywne, randomizowane, podwójnie œlepe badania, iden-
tyfikuj¹c „dowody na identycznoœæ dzia³añ” leków danej
grupy b¹dŸ „dowody na ró¿noœæ”. Hierarchiê pos³ugiwa-
nia siê takimi dowodami przedstawiono na rycinie 2.

Pochodn¹ przegl¹du istniej¹cych badañ z lekami

w obrêbie tej samej klasy s¹ wskazania rejestracyjne; tak
dzieje siê np. w obrêbie grupy inhibitorów ACE. Spoœród
11 dostêpnych inhibitorów ACE w Polsce w 2001 roku
wiêkszoœæ ma 2 zarejestrowane wskazania terapeutycz-

Efekt klasy a inhibitory konwertazy angiotensyny

333

Ryc. 2. Hierarchia badañ medycznych oparta na zasadach evidence-based medicine; CRDBT – controlled, randomized double-blinded

trials, kontrolowane grup¹ placebo, randomizowane badanie kliniczne wykonane metod¹ podwójnie œlepej próby; HtH – head-
-to-head trials – kontrolowane, randomizowane badanie kliniczne wykonane metod¹ podwójnie œlepej próby, porównuj¹ce bez-
poœrednio dwa badane leki – zazwyczaj w obrêbie tej samej grupy terapeutycznej; wykres oryginalny; hierarchizacja „dowodów
eksperymentalnych” pomaga w porównywaniu leków w obrêbie grupy; w przypadku braku badañ porównawczych analizuje siê
dostêpne inne typy badañ, identyfikuj¹c badania œwiadcz¹ce o „identycznoœci” dzia³ania leków w obrêbie grupy b¹dŸ o „ró¿no-
œci” dzia³añ

Fig. 2. “Evidence-based medicine” hierarchy; CRDBT – controlled, randomized double-blinded trials, HtH – head-to-head trials – con-

trolled, randomized, double-blinded trials which compare two drugs usually from the same therapeutic group; original scheme;
“Evidence-based medicine” hierarchy helps in comparison between the drugs within the class; when direct comparison trials (he-
ad-to-head trials) are missing, the other available trials are identified in search for “identical” or “different” actions of the drugs
within the class

ne: nadciœnienie têtnicze i niewydolnoœæ serca. Moexipril
i benazepril posiadaj¹ rejestracyjne wskazania ograni-
czone jedynie do nadciœnienia têtniczego. Ramipril na-
tomiast jest jedynym inhibitorem ACE zarejestrowanym do
stosowania w nadciœnieniu têtniczym, niewydolnoœci ser-
ca oraz po zawale miêœnia sercowego. Uproszczony
schemat ró¿nic we wskazaniach rejestracyjnych dostêp-
nych w Polsce inhibitorów ACE przedstawiono w tabeli II.

Podobna stratyfikacja inhibitorów ACE – bêd¹ca po-

chodn¹ evidence-based medicine (iloœci wiarygodnych
badañ medycznych z danym inhibitorem ACE) – dotyczy
równie¿ zarejestrowanych wskazañ terapeutycznych do
stosowania tych leków w innych krajach. W niektórych
z nich najstarsze i najlepiej przebadane inhibitory ACE
(kaptopril) posiadaj¹ dodatkowe zarejestrowane wskaza-
nia terapeutyczne – nefropatiê cukrzycow¹.

W wiêkszoœci pañstw zachodnioeuropejskich,

a przede wszystkim w USA i w Kanadzie, znajomoϾ
wskazañ terapeutycznych dla danych leków jest bardziej
powszechna ni¿ w Polsce. Wi¹¿e siê to bezpoœrednio
z potencjalnymi konsekwencjami natury prawno-ubezpie-
czeniowej w razie stosowania leku w niezarejestrowanym
wskazaniu (tzw. unlabelled use).

Ró¿nice zarejestrowanych wskazañ terapeutycznych

do stosowania inhibitorów ACE przedstawiaj¹ siê podob-
nie zarówno w Polsce, jak i w innych krajach Europy
i Ameryki Pó³nocnej. Przyk³adowo Amerykañska Agencja
¯ywnoœci i Leków (Food and Drug Administration –
FDA) zarejestrowa³a do pocz¹tków 2001 roku 10 inhibi-
torów ACE (ostatni – perindopril – w 1999 roku). Wœród
tych 10, 3 leki uzyska³y status rejestracyjny ograniczony
jedynie do stosowania w nadciœnieniu têtniczym (benaze-
pril, moexipril, perindopril). Jednoczeœnie – od paŸ-
dziernika 2000 roku i od lutego 2001 – odpowiednio
w USA i w Kanadzie – na podstawie wyników badania
HOPE zarejestrowano nowe, dodatkowe wskazanie dla
ramiprilu w brzmieniu: „prewencja zawa³u serca, udaru

mózgu i nag³ego zgonu sercowego u osób powy¿ej
55 r.¿. z udokumentowan¹ chorob¹ naczyniow¹ (choroba
wieñcowa, stan po udarze mózgu, stan po przemijaj¹cych
zaburzeniach kr¹¿enia mózgowego, choroba naczyñ ob-
wodowych) lub z cukrzyc¹ i minimum jednym dodatkowym
czynnikiem ryzyka (np. palenie papierosów, niskie stê¿e-
nie HDL-cholesterolu, mikroalbuminuria)”. Ramipril – sta-
j¹c siê jedynym, jak dot¹d, inhibitorem ACE do stosowa-
nia u chorych bez niewydolnoœci serca ale np. z cukrzy-
c¹ – sta³ siê kolejnym pretekstem do podjêcia szerszej
dyskusji nad „równoœci¹ leków w obrêbie klasy”.

Inhibitory konwertazy angiotensyny a efekt klasy

– podsumowanie

Dyskusji na temat efektu klasy wœród inhibitorów ACE

nie mo¿na z pewnoœci¹ uwa¿aæ za zamkniêt¹, a wiele
wskazuje, ¿e bêdzie ona dalej kontynuowana.

Praktyka medyczna XX i XXI wieku w pe³ni zaakcepto-

wa³a zasady evidence-based medicine (medycyna opar-
ta na faktach). Z zasad tych wynika, ¿e stwierdzenia nau-
kowe poparte musz¹ byæ odpowiednim doœwiadczeniem
czy prób¹ kliniczn¹. Nie mo¿na zatem przeprowadzaæ pro-
stych ekstrapolacji i przypuszczeñ w odniesieniu do dzia-
³añ nie przebadanych leków nale¿¹cych do grupy inhibi-
torów ACE. Furberg i Pitt zalecaj¹ zatem w najnowszej pu-
blikacji przepisywanie chorym inhibitorów ACE odpowie-
dnio przebadanych w wielooœrodkowych próbach klinicz-
nych (5). Warto zacytowaæ ich opiniê w oryginale:

„The practice of medicine ought to be based on

solid scientific evidence, not on assumptions or
extrapolations. Therefore, it seems prudemt to re-
commend that patints requiring ACE inhibitor thera-
py be prescribed one that has been proven effective
and safe.”

Podzia³ inhibitorów ACE na te posiadaj¹ce badania

z „twardym punktem koñcowym” oraz te posiadaj¹ce tyl-
ko badania „z surogatem twardych punktów koñcowych”

Krzysztof J. Filipiak, Maciej Niewada

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2001, 3, 4

334

Tabela II: Ró¿nice wskazañ rejestracyjnych dostêpnych w Polsce inhibitorów ACE
Table II:

Differences in registration indications of available ACE inhibitors in Poland

Inhibitor ACE /
ACE inhibitors

ramipril / ramipril

trandolapril / trandolapril

chinapril /quinapril

cilazapril / cilazapril

enalapril / enalapril

fosinopril / fosinopril

kaptopril / captopril

lisinopril / lisinopril

perindopril / perindopril

benazepril / benazepril

moexipril / moexipril

Pozawa³owa niewydolnoœæ serca – stan po zawale / Post-myocardial

infarction heart failure or left ventricular dysfunction

+

+

NiewydolnoϾ serca / Heart failure

+

+

+

+

+

+

+

+

Nadciœnienie têtnicze / Arterial hypertension

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

wydaje siê w œwietle evidence-based medicine bardziej
istotny od podzia³u inhibitorów ACE na „osoczowe” i „tkan-
kowe”. Podzia³ ten – zaproponowany wed³ug Furberga
i Pitta – zaprezentowano na rycinie 3.

Zaproponowany przez Furberga i Pitta podzia³ inhibi-

torów ACE – przedstawiony na rycinie 3 – arbitralnie wy-
ró¿nia inhibitory ACE o „lepszym statucie terapeutycznym”
(enalapril, kaptopril, lisinopril, ramipril, trandolapril).
Warto jednak pamiêtaæ, ¿e w grupie inhibitorów ACE nie-
posiadaj¹cych badañ „z twardym punktem koñcowym”
znalaz³y siê inhibitory o istotnie silnych cechach tkanko-
wych (chinapril, fosinopril). Pierwszy z nich – chinapril
– posiada unikalne wœród inhibitorów ACE badania
z „miêkkim punktem koñcowym” œwiadcz¹ce o jego sil-
nych w³aœciwoœciach tkankowych (BANFF, TREND), jak
równie¿ badania „z twardym punktem koñcowym” – QUO
VADIS; w tym ostatnim jednak, obserwowana, istotna
statystycznie 80% redukcja zdarzeñ klinicznych nie by³a
niestety pierwszorzêdowym punktem obserwacji (11).

Fosinopril posiada z kolei interesuj¹ce, ale ma³e ba-

dania kliniczne FAMIS – ze stosowaniem go w zawale ser-
ca – oraz FACET. W tym ostatnim, podczas 3,5-letniego
leczenia chorych na cukrzycê typu 2 i z nadciœnieniem têt-
niczym w grupie leczonej fosinoprilem stwierdzono istot-
nie ni¿szy odsetek powik³añ sercowo-naczniowych (51%
zmniejszenie ryzyka wzglêdnego) w porównaniu do gru-
py chorych leczonych amlodipin¹ (11).

Równie¿ perindopril posiada od niedawna badanie

z „twardym punktem koñcowym”. Badanie to – oznaczo-
ne akronimem PROGRESS – ocenia³o skutecznoœæ sto-

sowania perindoprilu i leku moczopêdnego (indapamid)
w prewencji udaru mózgowego u osób z wywiadem prze-
bytego incydentu naczyniowo-mózgowego. Wstêpne wy-
niki badania og³oszono w czerwcu 2001 roku na 17
Œwiatowym ZjeŸdzie Neurologicznym w Londynie i 11
Kongresie Europejskiego Towarzystwa Nadciœnieniowe-
go w Mediolanie (13). Blisko 40% w³¹czonych do bada-
nia chorych, o œredniej wieku oko³o 64 lat, stanowi³y oso-
by rasy ¿ó³tej. W wyniku zastosowanego leczenia oparte-
go na perindoprilu i indapamidzie uzyskano œrednie obni-
¿enie ciœnienia têtniczego skurczowego i rozkurczowego
odpowiednio o 9 i 4 mm Hg. Wi¹za³o siê to z istotnym
zmniejszeniem ryzyka udaru o 28% (p<0,0001). Stosowa-
nie powy¿szej terapii nie wp³ynê³o co prawda na ryzyko
zgonu sercowo-naczyniowego, zmniejsza³o jednak ryzy-
ko zawa³u serca niezakoñczonego zgonem œrednio
o 38% (p<0,001). Podobnie jak w badaniu HOPE z rami-
prilem korzyœci uzyskane ze stosowania tej terapii prze-
wy¿szy³y zak³adane zmniejszenie czêstoœci badanych
punktów koñcowych, które by³oby prostym odzwierciedle-
niem zmniejszenia wartoœci ciœnienia têtniczego. Stoso-
wanie 2 leków (perindopril i indapamid) uniemo¿liwia jed-
nak jednoznaczn¹ ocenê stopnia korzyœci wynikaj¹cych
z zastosowania samego perindoprilu (14).

Podsumowuj¹c, chocia¿ zaprezentowany na rycinie 3

podzia³ inhibitorów ACE w klasyfikacji Furberga-Pitta wy-
daje siê byæ ju¿ nie do koñca aktualny, jego zasadnicza
myœl nie traci na znaczeniu; wiele wskazuje na to, ¿e tak-
¿e pod wzglêdem „baga¿u badañ klinicznych” inhibitory
ACE nie s¹ sobie równe.

Efekt klasy a inhibitory konwertazy angiotensyny

335

Ryc. 3. Klasyfikacja inhibitorów ACE w oparciu o fakt posiadania przez nie lub nieposiadania badañ z tzw. „twardym punktem koñcowym”;

zmodyfikowano wg Furberga i Pitta (5)

Fig. 3. Classification of ACE inhibitors based on evidence-based medicine criteria – trials with „hard endpoints” taken under conside-

ration; modified according to Furberg and Pitt (5)

Piœmiennictwo

1. Furberg C.D., Herrington D.M., Psaty B.M.: Are drugs within

a class interchangeable? Lancet, 1999, 354, 1202-1204.

2. Pitt B.: Use of “xapril” in patients with chronic heart failure: a pa-

radigm or epitaph for our times? Circulation, 1999, 99, 185-188.

3. Cushman D.W., Wang F.L., Fung W.C. i wsp.: Comparisons in vi-

tro, ex vivo and in vivo of actions of seven structurally diverse in-
hibitors of angiotensin converting enzyme (ACE). Br. J. Clin.
Pharmacol., 1989, 28, 115-131.

4. Filipiak K.J., Opolski G.: Inhibitory konwertazy angiotensyny – no-

we wskazania. Czy wszystkie inhibitory dzia³aj¹ tak samo? Przew.
Lek., 2000, 8, 32-39.

5. Furberg C.D., Pitt B.: Are all angiotensin-converting enzyme inhi-

bitors interchangeable? J. Am. Coll. Cardiol., 2001, 37, 1456-
-1460.

6. Niewada M., Filipiak K.J.: Efekt klasy w farmakoekonomice. Post.

Farmakoter., 2001, 1-2, 26-29.

Krzysztof J. Filipiak, Maciej Niewada

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2001, 3, 4

336

7. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators:

Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril,
on cardiovascular events in high-risk patients. N. Engl. J. Med.,
2000, 342, 145-153.

8. Drexler H.: Mechanisms of ACE inhibition: are all ACE inhibitors

created equal? Symposium: Is ACE inhibition the standard of ca-
re for management of coronary artery disease? Presented at XXII
ESC Congress, Amsterdam, 26.08.2000.

9. Gryglewski R.J.: Miêdzy bradykinina a angiotensyn¹ – komen-

tarz redakcyjny. J. Am. Coll. Cardiol. wyd. pol., 2000, 1, 78-79.

10. Filipiak K.J., Cz³onkowski A.: Wspó³czesne kierunki farmakotera-

pii mia¿d¿ycy. Czynniki Ryzyka, 2000, 2-3, 58-71.

11. Filipiak K.J., Niewada M., Opolski G.: Badania kliniczne z inhibi-

torami konwertazy angiotensyny i antagonistami receptorów
AT-1 dla angiotensyny II. [w:] Leki hamuj¹ce uk³ad renina–angio-
tensyna–aldosteron. red. G. Opolski, K.J. Filipiak, Urban&Partner,
Wroc³aw, 2000, 285-320.

12. Filipiak K.J., Opolski G.: W³aœciwoœci farmakologiczne inhibito-

rów konwertazy angiotensyny. [w:] Leki hamuj¹ce uk³ad reni-

na–angiotensyna–aldosteron. red. G. Opolski, K.J. Filipiak,
Urban&Partner, Wroc³aw, 2000, 45-70.

13. Chalmers J., MacMahon S.: Presented at 11 European Hyperten-

sion Society Congress, Milano, 2001.

14. Cz³onkowska A., Filipiak K.J.: Nadciœnienie têtnicze jako problem

neurologiczny. Terapia, 2001 (w druku).

Adres do korespondencji:

Dr n. med. Krzysztof J. Filipiak
Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych i Kardiologii AM
SP CSK
ul. Banacha 1a, blok D
02-097 Warszawa
e-mail: [e-mail]

Praca wp³ynê³a do Redkacji: 31 lipca 2001 r.
Zaakceptowano do druku: 1 paŸdziernika 2001 r.