Anna Jabłecka

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Kardiologii

Akademii Medycznej w Poznaniu

Efekt klasy

Efekt klasy

we współczesnej farmakoterapii

we współczesnej farmakoterapii

Efekt klasy - definicja

Efekt klasy - definicja

„Grupa leków zawierająca

różne substancje chemiczne

i zapewniająca taki sam

efekt farmakologiczny”

Problemy równoważności leków w obrębie

klasy dotyczą: równoważności terapeutycznej.

Lek generyczny - odtwórczy

Lek generyczny - odtwórczy

„Środek leczniczy zawierający taką samą

substancję chemiczną, występujący w tej

samej postaci i dawce oraz równoważny

biologicznie z lekiem oryginalnym”

1. równoważności farmaceutycznej
2. równoważności biologicznej
3. równoważności terapeutycznej

Problemy równoważności leków

oryginalnych z generycznymi dotyczą:

1. zawiera identyczną substancę chemiczną
2. ma identyczną postać i dawkę substancji

chemicznej

3. zapewnia identyczny efekt farmakologiczny
4. może (nie musi) wykazywać odmienne jakościowo i

ilościowo działania niepożądane

Lek odtwórczy

(przy założeniu równoważności terapeutycznej)

bliższy spełnienia kryteriów "klasy"

1. zawiera różne substancje chemiczne
2. ma podobną postać i różną dawkę substancji

chemicznej

3. zapewnia identyczny efekt farmakologiczny
4. może (nie musi) wykazywać odmienne

jakościowo i ilościowo działania niepożądane

Lek w obrębie klasy:

Zwolennicy teorii „efektu klasy”

1. użyteczny termin systematyzowania

i weryfikowania wiedzy o grupach leków

2. porównywalność skutków odległych każdego

leku z danej klasy

3. podważanie efektu klasy przez firmy produkujące

leki oryginalne

4. medycyna kliniczna w standardach

posługuje się tym terminem

Skrajne stanowiska zwolenników

Skrajne stanowiska zwolenników

i przeciwników teorii „efektu klasy”

i przeciwników teorii „efektu klasy”

Filipiak K.J., Opolski G.: Medipress Kardiologia, Suppl.1, 2002

Przeciwnicy teorii „efektu klasy”

1. nie wszystkie leki w obrębie klasy mają

porównywalne właściwości

2. należy zawsze ustalić czy działanie dotyczy

wszystkich „spokrewnionych związków”

3. brak porównywalności skutków odległych

każdego leku z danej klasy

4. efekt klasy narzędziem dla firm leków

odtwórczych

5. medycyna kliniczna w standardach wskazuje

konkretne leki

Skrajne stanowiska zwolenników

Skrajne stanowiska zwolenników

i przeciwników teorii „efektu klasy”

i przeciwników teorii „efektu klasy”

Filipiak K.J., Opolski G.: Medipress Kardiologia, Suppl.1, 2002

1. równoważność określają rygorystyczne przepisy

rejestracji

2. ten sam skład jakościowy, ilościowy, postać,

trwałość, zbliżone parametry farmakokinet

Skrajne stanowiska zwolenników i przeciwników

Skrajne stanowiska zwolenników i przeciwników

równoważności leków oryginalnych z generycznymi

równoważności leków oryginalnych z generycznymi

1. równoważność należy określać zasadami EBM
2. różna zawartość substancji pomocniczych,

dopuszczalne różnice równoważności

biologicznej +/-20%

Zwolennicy

Przeciwnicy

1. ACEI

2.

Statyny

3. Leki blokujące receptory beta adrenergiczne

Efekt klasy dotyczy najczęściej grup leków:

Aktywna powierzchnia HMG-CoA

i powierzchnia

istotnego fragmentu statyn są

identyczne

,

dzięki czemu reduktaza HMG-CoA

nie może ich rozróżnić i statyny wypierają

HMG-CoA z enzymu.

Farmakologia statyn - mechanizm działania

Farmakologia statyn - mechanizm działania

Acetylo-CoA

HMG-CoA

Reduktaza HMG-Co

----------

Statyny

Mewalonian

Izopentylopirofosforan

Geranylopirofosforan

Farrnezylopirofosforan

Ubichinon----------Skwalen----------Dolichol

Cholesterol

1. Fluwastatyna

Racemat (2 izomery 1,2)

Postać aktywna

2. Atorwastatyna

Enancjomer

Postać aktywna

3. Rosuwastatyna

Sól wapniowa

Postać aktywna

Farmakologia statyn

Farmakologia statyn

Statyny powstałe w wyniku procesu fermentacji

1. Lowastatyna

Naturalna

Prolek

2. Simwastatyna

Pochodna Lowastatyny

Prolek

3. Prawastatyna

Pochodna Lowastatyny

Postać aktywna

Statyny syntetyczne

Wątroba

- miejsce produkcji cholesterolu

- miejsce wychwytu LDL przez receptory LDL
- docelowe miejsce działania statyn
- wspólna cecha - obecność bocznego łańcucha,

analogicznego do kwasu mewalonowego
(kwas- postać aktywna, lakton-prolek)

- różnice budowy chem. dotyczą części

nieaktywnej co daje zróżnicowaną
farmakokinetykę i różne działania niepożądane

Proleki

(Lowastatyna, Simwastatyna)

- aktywowane w wątrobie
- poziom aktywnego leku jest niższy

- ekspozycja tkanek obwodowych na lek

jest niższa

Czy statyny działają tak samo?

Czy statyny działają tak samo?

Statyna

Lipo-

Biodostępność

Wiązanie

Cmax

i hydrofilność

z białkami

1. Lowastatyna

lipofilna

5%

95%

2,8h

2. Simwastatyna

lipofilna

5%

95%

1,3-2,4h

3. Prawastatyna

hydrofilna

18%

48%

0,9-1,6h

4. Fluwastatyna

względnie hydrofilna 25%

>99%

0,5-1,5h

5. Atorwastatyna

lipofilna

12%

>98%

2-4h

6. Rosuwastatyna

hydrofilna

20%

88%

0,9-1,7h

Właściwości farmakokinetyczne statyn

Właściwości farmakokinetyczne statyn

Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001., Pharmacol. Therapeutis. 2003

Statyna

To,5

Wydzielanie

Wydzielanie

przez nerki

poprzez żółć z kałem

1. Lowastatyna

2,9h

10%

83%

2. Simwastatyna

2-3h

13%

58%

3. Prawastatyna

1,3-2,8h

20-48%

71%

4. Fluwastatyna

0,5-2,3h

6%

90%

5. Atorwastatyna

15-30h

bez znaczenia

główna droga

6. Rosuwastatyna

19h

10%

90%

Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001., Pharmacol. Therapeutis. 2003

Właściwości farmakokinetyczne statyn

Właściwości farmakokinetyczne statyn

Skóra

- wysypka

Układ nerwowy

- zaburzenia koncentracji, snu, bóle głowy,

neuropatia obwodowa

Wątroba

- zapalenie, brak łaknienia, utrata masy ciała,

2-3 krotny wzrost stężenia aminotransferaz

Przewód pokarmowy

- bóle brzucha, wzdęcia, nudności, biegunka

lub zaparcia

Mięśnie

- bóle, osłabienie, zapalenie,

rabdomioliza z niewydolnością nerek

Układ immunologiczny

- zespół toczniopodobny - Lowastatyna,

Simwastatyna, Fluwastatyna

Wiązanie białek osocza

- upośledzenie wiązania z białkami doustnych

antykoagulantów - Lowastatyna,
Simwastatyna, Fluwastatyna

Możliwe działania niepożądane statyn

Możliwe działania niepożądane statyn

Narządy

Ceriwa

Simwa

Atorwa

Biodostępność

60%

5%

12%

Wątroba

40% 90%

80%

Krew-mięśnie

60% 5%

12%

Długoterminowe bezpieczeństwo

Długoterminowe bezpieczeństwo

stosowania statyn

stosowania statyn

1. Łącznie 52 udokumentowane zgony na świecie

2. Wysoka dawka (0,8 mg) ceriwastatyny przy wysokiej

biodostępności leku - wzrost zagrożenia rabdomiolizą

3. Interakcja z Gemfibrozilem - hamowanie

biotransformacji (CYP3A4) Ceriwastatyny

Przykład długoterminowego

Przykład długoterminowego

bezpieczeństwa stosowania statyn

bezpieczeństwa stosowania statyn

Ceriwastatyna – rabdomioliza

Hamowanie biosyntezy ubichinonu (mitochondria)

lub dolicholu (błona komórkowa) może odpowiadać

za działania niepożądane statyn.

Farmakologia statyn - mechanizm działania

Farmakologia statyn - mechanizm działania

Acetylo-CoA

HMG-CoA

Reduktaza HMG-Co---------Statyny

Mewalonian

Izopentylopirofosforan

Geranylopirofosforan

Farrnezylopirofosforan

Ubichinon----------Skwalen----------Dolichol

Cholesterol

Gryglewski R. Statyny - panaceum XXI wieku. Kardiologia po Dyplomie 2002

1. Blisko 25 letnie dobrze udokumentowane

doświadczenie stosowanie leku

2. Zapobiega zgonom wieńcowym

3. Rzadkie przypadki rabdomiolizy

Przykład długoterminowego

Przykład długoterminowego

bezpieczeństwa stosowania statyn

bezpieczeństwa stosowania statyn

Simwastatyna

Czy wszystkie leki (statyny)

w obrębie klasy mają badania

z „twardymi punktami końcowymi”?

EBM - evidence-based medicine

EBM - evidence-based medicine

- medycyna oparta na faktach

- medycyna oparta na faktach

1. Badania prospektywne, duże (> 1000),

wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane,
podwójnie ślepe

2. Z „twardymi punktami końcowymi” (śmiertelność

całkowita i wieńcowa, poważne incydenty wieńcowe,
udar mózgu) EBM (+)

3. Z „miękkim punktem końcowym” (zmniejszenie

ciśnienia, cholesterolu, przerostu lewej komory,
ocena wydolności nerek, wątroby, zmniejszenie
mikroalbuminurii, podatności naczyń) EBM (-)

Które badania są wiarygodne?

Które badania są wiarygodne?

1. Każda decyzja dotycząca statyn musi opierać się

na solidnych podstawach naukowych

2. Skuteczność każdej ze statyn musi być udowodniona

w próbach klinicznych posiadających twarde
punkty końcowe

3. Należy stale dokumentować długoterminowe

bezpieczeństwo stosowania i tolerancji

każdej ze statyn (Ceriwastatyna !)

Statyny w "medycynie opartej na faktach"

Statyny w "medycynie opartej na faktach"

Statyny naturalne

Prewencja pierwotna Prewencja wtórna

1. Lowastatyna

AFCAPS/TexCAPS

2. Simwastatyna

HPS

4S, A to Z

3. Prawastatyna

WOSCOPS, PROSPER

CARE, LIPID

Statyny syntetyczne

1. Fluwastatyna

LIPS

2. Atorwastatyna

TNT, ASCOT

GREACE

3. Rosuwastatyna

Długoterminowe badania statyn

Długoterminowe badania statyn

z „twardymi punktami końcowymi”

z „twardymi punktami końcowymi”

1. Lowastatyna

40 mg (3743)

23%

2. Simwastatyna

40mg (10952)

26%

3. Prawastatyna

40mg (8716)

21%

4. Fluwastatyna

40mg (376)

17%

5. Atorwastatyna

10mg (1107)

27%

6. Rosuwastatyna

10mg (495)

33%

7. Rosuwastatyna

5mg (510)

30%

Dawkowanie statyn (powyżej 12 tyg.)

Dawkowanie statyn (powyżej 12 tyg.)

w prewencji pierwotnej i wtórnej ch.n.s.,

w prewencji pierwotnej i wtórnej ch.n.s.,

a redukcja cholesterolu całkowitego - metaanaliza

a redukcja cholesterolu całkowitego - metaanaliza

J. E.Edwards, R A. Moore „Statins in hypercholesterolaemia:

A dose-specific meta-analysis of lipid changes in randomised,

double blind trials” BMC Family Practice 2005, 4:18

1. Lowastatyna

40 mg (3743)

30%

2. Simwastatyna

40mg (10952)

34%

3. Prawastatyna

40mg (8716)

28%

4. Fluwastatyna

40mg (376)

24%

5. Atorwastatyna

10mg (1107)

37%

6. Rosuwastatyna

10mg (495)

49%

7. Rosuwastatyna

5mg (510)

44%

Dawkowanie statyn (powyżej 12 tyg.)

Dawkowanie statyn (powyżej 12 tyg.)

w prewencji pierwotnej i wtórnej ch.n.s.,

w prewencji pierwotnej i wtórnej ch.n.s.,

a redukcja cholesterolu frakcji LDL - metaanaliza

a redukcja cholesterolu frakcji LDL - metaanaliza

J. E.Edwards, R A. Moore „Statins in hypercholesterolaemia:

A dose-specific meta-analysis of lipid changes in randomised,

double blind trials” BMC Family Practice 2005, 4:18

LDL–cholesterol (mg/dL) Czas (dni)

200

obniżenie

0-21

100

dalsze obniżenie

22-49

50

max obniżenie

50

100

wzrost stężenia

100 do poziomu
z okresu 22-49 dni

TACHYFILAKSJA

Zmiany poziomu cholesterolu LDL

Zmiany poziomu cholesterolu LDL

w czasie leczenia dawką 10 lub 20 mg Atorwastatyny

w czasie leczenia dawką 10 lub 20 mg Atorwastatyny

1. Lowastatyna

40 mg (3743)

7%

2. Simwastatyna

40mg (10952)

8%

3. Prawastatyna

40mg (8716)

14% *

4. Fluwastatyna

40mg ( 376)

7%

5. Atorwastatyna

10mg (1107)

7%

6. Rosuwastatyna

10mg (495)

9% *

7. Rosuwastatyna

5mg (510)

9% *

Dawkowanie statyn (powyżej 12 tyg.)

Dawkowanie statyn (powyżej 12 tyg.)

w prewencji pierwotnej i wtórnej ch.n.s.,

w prewencji pierwotnej i wtórnej ch.n.s.,

a wzrost chol. HDL - metaanaliza

a wzrost chol. HDL - metaanaliza

J. E.Edwards, R A. Moore „Statins in hypercholesterolaemia:

A dose-specific meta-analysis of lipid changes in randomised,

double blind trials “ BMC Family Practice 2005, 4:18

Dawkowanie statyn (powyżej 12 tyg.)

Dawkowanie statyn (powyżej 12 tyg.)

w prewencji pierwotnej i wtórnej ch.n.s.,

w prewencji pierwotnej i wtórnej ch.n.s.,

a redukcja trójglicerydów - metaanaliza

a redukcja trójglicerydów - metaanaliza

J. E.Edwards, R A. Moore „Statins in hypercholesterolaemia:

A dose-specific meta-analysis of lipid changes in randomised,

double blind trials” BMC Family Practice 2005, 4:18

1. Lowastatyna

40 mg (3743)

15%

2. Simwastatyna

40mg (10952)

18%

*

3. Prawastatyna

40mg (8716)

12%

4. Fluwastatyna

40mg ( 376)

10%

5. Atorwastatyna

10mg (1107)

10%

6. Rosuwastatyna

10mg (495)

19% *

7. Rosuwastatyna

5mg (510)

19% *

Statyny różnią się stopniem obniżenia

cholesterolu całkowitego, chol. LDL, tróglicerydów,

wpływem na wzrost chol. HDL.

Efekt ten stanowi:
1. O jakościowych różnicach pomiędzy

poszczególnymi statynami

2. O przewadze leku, może być dla niego

obojętny lub niepożądany

3. Może być związany lub całkowicie niezależny

od podstawowego mechanizmu działania

4. Zależny od podstawowego mechanizmu

działania może zostać zniesiony przy użyciu

mewalonianu farnezylu lub geranylo – geranolu

Plejotropowe działanie statyn

Plejotropowe działanie statyn

Plejotropizm

- oddziaływanie pojedynczego leku na wiele celów

Jeden z mechanizmów plejotropowego

Jeden z mechanizmów plejotropowego

działania statyn może polegać na hamowaniu

działania statyn może polegać na hamowaniu

prenylacji białek sygnalizacyjnych

prenylacji białek sygnalizacyjnych

Acetylo-CoA

HMG-CoA

Reduktaza HMG-Co----------Statyny

Mewalonian
Izopentylopirofosforan

-----

Prenylowanie białek sygnalizacyjnych

Geranylopirofosforan

-----

Prenylowanie białek sygnalizacyjnych

Farrnezylopirofosforan

Ubichinon----------Skwalen----------Dolichol

Cholesterol

Rezultat:

odwracanie blokady NOS-3 w miażdżycowych naczyniach

Gryglewski R. Statyny - panaceum XXI wieku. Kardiologia po Dyplomie 2002

• Wpływ na dysfunkcję śródbłonka (wzrost stęż. NO)

Badanie RECIFE z Prawa

(Atorwa i Simwa bezpośrednio redukują syntezę ET)

2. Działanie antyoksydacyjne.

3. Działanie przeciwzapalne (obniżenie CRP)

Badanie CHEST

z Prawa, Simwa, Atorwa;

Badanie CARE

(Prawa)

4. Spowalniają przebieg choroby Alzheimera

i zespołów otępiennych (przewaga lipofilnych

proleków: Lowa i Simwa)

5. Działanie przeciwzakrzepowe i trombolityczne

Plejotropowe działanie statyn,

Plejotropowe działanie statyn,

potwierdzone badaniami klinicznymi

potwierdzone badaniami klinicznymi

6. Stabilizują blaszkę miażdżycową

Badanie DRACULA

(Prawa)

7. Zmniejszają ryzyko wystąpienia udarów mózgowych

Badanie HPS

(Simwa) oraz

ASCOT

,

SPARCL

(Atorwa),

CARE

(Prawa)

8. Korzystny wpływ na przebieg cukrzycy typu 2

Badanie CARDS, ASPEN, 4D

(Atorwa)

9. Zapobiegają osteoporozie

(wzrost poziomu osteoblastów)

10.Korzystnie wpływają na przebieg kłębuszkowego

zapalenia nerek i zwłóknienie nerek

Badanie 4D

Plejotropowe działanie statyn,

Plejotropowe działanie statyn,

potwierdzone badaniami klinicznymi

potwierdzone badaniami klinicznymi

Lowa

Simwa

Prawa

Fluwa

Atorwa

1. Funkcja śródbłonka

+

+

+

+

+

2. Działanie antyoksydacyjne

+

+

+

-

-

3. Proliferacja kom. m. gł.

obniż

obniż

-

-

obniż

4. Agregacja płytek krwi

wzrost

obniż

obniż

-

-

5. Fibrynogen

wzrost

obniż

obniż

-

wzrost

6. Inh. aktyw. plazminogenu

wzrost

obniż

obniż

wzrost wzrost

Plejotropowe działanie statyn – wybór preparatu

Plejotropowe działanie statyn – wybór preparatu

The Am. J. of Cardiol. 2001

4. Wszystkie statyny obniżają cholesterol LDL

i ograniczają występowanie incydentów wieńcowych.

5. Skuteczność każdej ze statyn została udowodniona

w próbach klinicznych, w których wykazano odmienny
wpływ leków tej grupy na poziom np. chol HDL,
trójglicerydów, fibrynogenu. Statyny są heterogenną
grupą leków posiadających odmienne właściwości
plejotropowe.

Różnią się strukturą chemiczną, parametrami

farmakokinetycznymi

3. Odmienne są działania niepożądane oraz toksyczność

długoterminowa.

Czy stosowanie statyn

Czy stosowanie statyn

przynosi identyczne korzyści kliniczne?

przynosi identyczne korzyści kliniczne?

Dla udowodnienia potencjału plejotropowego

statyn wyzwaniem staje się zsyntetyzowanie statyny

pozbawionej działania hipolipemizującego.

Uzyskiwana w trakcie leczenia statynami

redukcja incydentów wieńcowych

nie stanowi „efektu klasy”.

Gromadzenie kolejnych dowodów na heterogenność

statyn pozwoli na sprecyzowanie konkretnych

kryteriów klinicznych i ostatecznie odrzuci

znaczenie efektu klasy.

Efekt klasy to pojęcie nadużywane

ze względów komercyjnych, sugerujące,

że leki w obrębie klasy można stosować zamiennie.

Dodatkowa komplikacja to dokonanie wyboru

pomiędzy drogą statyną „oryginalną”

i tańszym preparatem generycznym.

Leki oryginalne zawsze wtedy gdy:

1. zapisuje je lekarz na podstawie EBM + i/lub

własnego doświadczenia klinicznego

2. wystąpiło zjawisko nieekwiwalentnego efektu

terapeutycznego

3. odnotowano jakościowe lub ilościowe działania

niepożądane substancji pomocniczych leku
generycznego

4. lek nie jest wytwarzany zgodnie z zasadami GMP

Czy stosować leki oryginalne czy odtwórcze?

Czy stosować leki oryginalne czy odtwórcze?

Dziękuję za uwagę!