ÿþK w a s y n u k l e i n o w e I I
A n d r z e j K . B e d n a r e k
Z a k Ba d B i o c h e m i i L e k a r s k i e j
U n i w e r s y t e t M e d y c z n y w Ao d z i
D N A g e n o m o w y
S e k w e n c j e k o d u j c e m n i e j n i | 1 0 % g e n o m u
S e k w e n c j e n i e k o d u j c e
T e l o m e r y ( T T A G G G ) n
C e n t r o m e r y ( A T b o g a t e , s a t e l i t a r n e p o w t ó r z e n i a
o k . 1 3 0 p a r z a s a d )
R o z p r o s z o n e
" L I N E s ( 2 0 - 5 0 t y s . k o p i i )
" S I N E s ( 5 - 6 % g e n o m u , A l u 5 0 0 t y s . k o p i i )
" M i k r o s a t e l i t a r n e ( C G G f r a g i l e X s y n d r o m ; C A G
c h o r o b a H u n t i n g t o n a ; C T G d y s t r o f i a m i o t o n i c z n a ;
C A G a t r o f i a m i [n i o w a ) .
W Ba [c i w o [c i g e n o m u c z Bo w i e k a
J d r o
h a p l o i d a l n y g e n o m c z Bo w i e k a z a w i e r a D N A d Bu g o [c i o k . 3 x 1 0 9 p z
o k o Bo 7 5 % g e n o m u t o s e k w e n c j e u n i k a l n e , r e s z t a p o w t ó r z o n e
g e n o m c z Bo w i e k a z a w i e r a o d 3 0 0 0 0 d o 4 0 0 0 0 g e n ó w
w i k s z o [ g e n ó w m a p o j e d y n c z e a l l e l e w h a p l o i d a l n y m g e n o m i e
g e n y z a w i e r a j o d 1 d o > 7 5 e k s o n ó w
g e n y r ó |n i s i d Bu g o [c i o d < 1 0 0 d o > 2 5 0 0 0 0 0 p z
s e k w e n c j e r o z p r o s z o n e z n a j d u j s i w c a By m g e n o m i e
m i t o c h o n d r i a
g e n o m c y r k u l a r n y ~ 1 7 , 0 0 0 p z
z a w i e r a < 4 0 g e n ó w
g e n y n i e k t ó r y c h b i a Be k m i t o c h o n d r i a l n y c h k o d o w a n e s p o z a m i t .
C e n t r a l n y d o g m a t
r e p l i k a c j a
t r a n s k r y p c j a
o b r ó b k a
t r a n s l a c j a
p o s t t r a n s k r y p c y j n a
P r z e p By w i n f o r m a c j i z g o d n y z c e n t r a l n y m
d o g m a t e m g e n e t y k i m o l e k u l a r n e j .
G e n y
G e n y k o d u j c e o d c i n k i g e n o m u o t o c z o n e
p r z e z f r a g m e n t y n i e k o d u j c e , m o g b y z Bo |o n e
z i n t r o n ó w i e k z o n ó w .
W i k s z o [ g e n ó w k o d u j e b i a Bk a , n i e k t ó r e k o d u j
f u n k c j o n a l n e R N A .
S e l e k t y w n a t r a n s k r y p c j a a l l e l i
W d r u k o w a n i e ( i m p r i n t i n g ) g e n ó w
I G F 2 e k s p r e s j a a l l e l i t y l k o o d o j c a
( j e [l i e k s p r e s j a o b u g u z W i l m s a ) .
X I S T j e d e n z c h r o m o s o m ó w X
( d o w o l n y ? ) u l e g a w y c i s z e n i u ( c i a Bk o
B a r r a ) .
H 1 9 e k s p r e s j a t y l k o a l l e l i m a t k i .
T r a n s k r y p c j a
W i n i c j a c j t r a n s k r y p c j i z a a n g a |o w a n y c h j e s t p o n a d 5 0 r ó |n y c h
c z y n n i k ó w t r a n s k r y p c y j n y c h .
C z y n n i k i t r a n s k r y p c y j n e r o z p o z n a j o d p o w i e d n i e p r o m o t o r o w e
s e k w e n c j e D N A i w i | s i z n i m i .
D o k o m p l e k s ó w D N A z c z y n n i k a m i t r a n s k r y p c y j n y m i p r z y Bc z a s i R N A
p o l i m e r a z a .
W c z a s i e i n i c j a c j i i w t r a k c i e t r a n s k r y p c j i n a s t p u j e u s u w a n i e
n u k l e o s o m ó w z D N A .
P o l i m e r a z a R N A p r z e s u w a s i p o n i c i D N A w k i e r u n k u 3 d o 5 .
S y n t e z a z a c h o d z i z g o d n i e z z a s a d k o m p l e m e n t a r n o [c i ( w R N A
w y s t p u j e u r a c y l z a m i a s t t y m i n y ) .
N i R N A s y n t e t y z o w a n a j e s t o d 5 d o 3 .
W c z a s i e t r a n s k r y p c j i d o Bc z e n i u k a |d e g o n u k l e o t y d u t o w a r z y s z y
h y d r o l i z a d w u w i z a D w y s o k o e n e r g e t y c z n y c h z N T P .
K i e d y k o m p l e k s t r a n s k r y p c y j n y n a p o t k a s y g n a B t e r m i n a c j i t r a n s k r y p c j i
n a s t p u j e o d Bc z e n i e o d D N A b i a Be k i R N A .
W Bc z a n i e n u k l e o t y d ó w w R N A
R o d z a j e R N A
m R N A R N A z a w i e r a j c e i n f o r m a c j o s e k w e n c j i
a m i n o k w a s ó w w Ba Dc u c h u p o l i p e p t y d o w y m .
h n R N A p r e k u r s o r m R N A .
t R N A R N A p r z e n o s z c e a m i n o k w a s y n a r o s n c y
Ba Dc u c h p o l i p e t y d o w y .
r R N A s t r u k t u r a l n e i f u n k c j o n a l n e s k Ba d n i k i
r y b o s o m ó w .
s n R N A b i o r u d z i a B w o b r ó b c e h n R N A w j d r z e .
s n o R N A b i o r u d z i a B w o b r ó b c e p r e - r R N A .
m i R N A b i o r u d z i a B w r e g u l a c j i t r a n s l a c j i d z i a Ba j c
n a m R N A .
X I S T R N A i n a k t y w a c j a c h r o m o s o m u X .
R N A i D N A , r ó |n i c e
D N A R N A
A d e n i n a A d e n i n a
C y t o z y n a C y t o z y n a
G u a n i n a G u a n i n a
T h y m i n a U r a c y l
t h y m i n a - a d e n i n a u r a c y l - a d e n i n a
T r a n s k r y p c j a - R N A p o l i m e r a z y
R N A p o l i m e r a z a I ( P o l I ) t r a n s k r y b u j e g e n y
r R N A t w o r z c p r e k u r s o r y 2 8 S , 1 8 S i 5 , 8 S r R N A .
R N A p o l i m e r a z a I I ( P o l I I ) t r a n s k r y b u j e g e n y
k o d u j c e b i a Bk a i s n R N A .
R N A p o l i m e r a z a I I I ( P o l I I I ) t r a n s k r y b u j e g e n y
t R N A , 5 S r R N A , U 6 s n R N A i 7 S L R N A .
B a k t e r i e p o s i a d a j t y l k o j e d e n r o d z a j R N A
p o l i m e r a z y .
T r a n s k r y p c j a r R N A
G e n y r y b o s o m a l n y c h R N A
z n a j d u j s i w t e l o m e r o w y c h
o d c i n k a c h c h r o m o s o m ó w .
W k a |d e j l o k a l i z a c j i z n a j d u j e s i
k i l k a s e t i d e n t y c z n y c h g e n ó w
r R N A .
N a k a |d y m g e n i e z a c h o d z i
t r a n s k r y p c j a k i l k u d z i e s i c i u r R N A .
2 8 S , 1 8 S i 5 . 8 S p o c h o d z z
j e d n e g o p i e r w o t n e g o t r a n s k r y p t u .
5 S t r a n s k r y b o w a n y j e s t o s o b n o .
T r a n s k r y p c j a r R N A
D o p r o m o t o r a g e n ó w r R N A ( 2 8 S , 1 8 S i 5 . 8 S ) w i |
s i c z y n n i k i t r a n s k r y p c y j n e U B F i S L 1
N a s t p n i e p r z y Bc z a s i P o l I .
P o r o z p o c z c i u t r a n s k r y p c j i d o p r o m o t o r a p r z y Bc z a
s i k o l e j n y k o m p l e k s .
T r a n s k r y p c j a 2 8 S , 1 8 S i 5 . 8 S r R N A
P i e r w o t n y t r a n s k r y p t 4 5 S p r e - r R N A j e s t n a s t p n i e c i t y
n a o s t a t e c z n e 2 8 S , 1 8 S i 5 . 8 S
W s k Ba d p i e r w o t n e g o t r a n s k r y p t u w c h o d z E T S i I T S
( e x t e r n a l / i n t e r n a l t r a n s c r i b e d s p a c e r s ) .
M o d y f i k a c j e r R N A
T r a n s k r y p c j a i d o j r z e w a n i e r R N A z a c h o d z i
w j d e r k a c h .
W j d e r k u z n a j d u j e s i p o n a d 2 0 0 r ó z n y c h
s n o R N A , k t ó r e w k o m p l e k s i e z b i a Bk i e m
( s n o R N P ) b i o r u d z i a B w o b r ó b c e p r e - r R N A .
U 3 s n o R N A o d c i n a n i e 5 E T S ; U 8 c i c i e
n a 5 . 8 S i 2 8 S ; U 2 2 w y c i n a n i e 1 8 S r R N A .
I n n e s n o R N P b i o r u d z i a B w m o d y f i k a c j a c h
r R N A ( m e t y l a c j e ) .
r R N A t w o r z s k o m p l i k o w a n s t r u k t u r
B a n e t a l . , S c i e n c e 2 8 9 ( 9 0 5 - 9 2 0 ) , 2 0 0 0
S t r u k t u r a d r u g o r z d o w a S t r u k t u r a t r z e c i o r z d o w a
T r a n s k r y p c j a p r z e z P o l I I I R N A
P r o m o t o r P o l I I I R N A z n a j d u j e s i w e w n t r z g e n ó w .
M o d y f i k a c j e z a s a d w t R N A
R y b o t y m i d y n a ( T ) , d i h y d r o u d y d y n a ( D H U ) i
p s e u d o u r y d y n a ( È) p o c h o d z z m o d y f i k a c j i u r y d y n y .
I n o z y n a ( I ) i M e t y l o g u a n o z y n a ( m G ) p o c h o d z z
m o d y f i k a c j i g u a n o z y n y .
W m o d y f i k a c j a c h b i o r u d z i a B s n o R N A .
D o j r z e w a n i e t R N A
w y c i n a n i e d o d a n i e C C A m o d y f i k a c j a
t R N A p o c h o d z i z p r e - t R N A z a w i e r a j c e g o k i l k a
c z s t e c z e k t R N A .
K o n i e c 3 C C A d o d a w a n y j e s t p o s t - t r a n s k r y p c y j n i e .
M o d y f i k a c j e z a s a d w y s t p u j w c h a r a k t e r y s t y c z n y c h
p o z y c j a c h c z s t e c z k i i m a j z n a c z e n i e f u n k c j o n a l n e .
S t r u k t u r a t R N A
S t r u k t u r a t R N A p o w s t a j e w w y n i k u t w o r z e n i a
s i w i z a D w o d o r o w y c h
B u d o w a g e n ó w k o d u j c y c h b i a Bk a
+ 1
E l e m e n t
t r a n s k r y p c j a
t r a n s k r y p c y j n y
p r o m o t o r
e k s o n
T E P e k s o n
P r o m o t o r ( s e k w e n c j a D N A p o w y |e j g e n u )
" d e t e r m i n u j e p o z y c j k o d o n u S T A R T ( + 1 ) d l a i n i c j a c j i t r a n s k r y p c j i
" z l o k a l i z o w a n y p o w y |e j k o d o n u S T A R T
" u m o |l i w i a p o d s t a w o w y p o z i o m t r a n s k r y p c j i
E l e m e n t y t r a n s k r y p c y j n e ( f r a g m e n t y D N A r e g u l u j c e t r a n s k r y p c j g e n ó w )
" d e t e r m i n u j c z s t o [ i w y d a j n o [ t r a n s k r y p c j i
" z l o k a l i z o w a n e p o w y |e j , p o n i |e j l u b w e w n t r z g e n ó w
" p o Bo |o n e s t u | o b o k g e n u l u b w o d l e g Bo [c i t y s i c y p a r z a s a d
" r o d z a j e
e n h a n c e r s ( s e k w e n c j e z w i k s z a j c e t r a n s k r y p c j )
s i l e n c e r s ( s e k w e n c j e z m n i e j s z a j c e t r a n s k r y p c j )
e l e m e n t y r e g u l a t o r o w e ( s Bu | d o u r u c h a m i a n i a i m o d u l a c j i t r a n s k r y p c j i )
R o z m i e s z c z e n i e e l e m e n t ó w
r e g u l u j c y c h t r a n s k r y p c j
e k s o n e k s o n
T E P
e k s o n e k s o n
T E P
e k s o n e k s o n
T E P T E
P e k s o n T E e k s o n
S t r u k t u r a e k s o n ó w i i n t r o n ó w
n i e k t ó r y c h g e n ó w
h i s t o n
c a Bo [ = 4 0 0 p z ; e k s o n = 4 0 0 p z
²- g l o b i n a
c a Bo [ = 1 , 6 6 0 p z ; e k s o n y = 9 9 0 p z
H P R T
c a Bo [ = 4 2 , 8 3 0 p z ; e k s o n y = 1 2 6 3 p z
f a c t o r V I I I
c a Bo [ = ~ 1 8 6 , 0 0 0 p z ; e k z o n y = ~ 9 , 0 0 0 p z
W W O X
c a Bo [ > 1 m l n p z ; e k z o n y = 2 2 6 4 p z
I n i c j a c j a t r a n s k r y p c j i
m R N A
T F I I D w s k Ba d k t ó r e g o w c h o d z i T B P
w i |e s i z s e k w e n c j T A T A - b o x n a
D N A .
N a s t p u j e p r z y Bc z e n i e k o l e j n y c h
c z y n n i k ó w t r a n s k r y p c y j n y c h : T F I I A ;
T F I I B i T F I I F ( h e l i k a z a ) .
N a s t p u j e p r z y Bc z e n i e P o l I I R N A .
P r z y Bc z a s i T F I I E i r o z p o c z y n a s i
t r a n s k r y p c j a .
D o d a t k o w e c z y n n i k i t r a n s k r y p c y j n e n p . :
S P 1 i N F 1 p o t r z e b n e s d o i n i c j a c j i
t r a n s k r y p c j i r ó |n y c h g e n ó w .
P o r o z p o c z c i u t r a n s k r y p c j i w i k s z o [
c z y n n i k ó w t r a n s k r y p c y j n y c h o d Bc z a s i .
D z i a Ba n i e a k t y w a t o r ó w t r a n s k r y p c j i
D z i a Ba n i e r e p r e s o r ó w t r a n s k r y p c j i
C z y n n i k i t r a n s k r y p c y j n e
R ó |n e c z y n n i k i t r a n s k r y p c y j n e m a j w p By w n a
i n i c j a c j t r a n s k r y p c j i .
c z y n n i k i t r a n s k r y p c y j n e ( n i e k t ó r e )
F a c t o r F u l l n a m e o r f u n c t i o n
C R E B C y c l i c A M P r e s p o n s e e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n
C T F C A A T b o x t r a n s c r i p t i o n f a c t o r ( = N F 1 ) ( b i n d s G G C C A A T C T )
N F 1 N u c l e a r f a c t o r - 1 ( = C T F )
A P 1 A c t i v a t o r p r o t e i n - 1 ( d i m e r o f t h e F o s - J u n p r o t e i n s )
S p 1 S p e c i f i c i t y f a c t o r - 1 ( b i n d s C C G C C C )
O T F O c t a m e r t r a n s c r i p t i o n f a c t o r ( b i n d s A T T T G C A T )
N F - ºB N u c l e a r f a c t o r ºB
H S T F H e a t s h o c k t r a n s c r i p t i o n f a c t o r
M T F M e t a l t r a n s c r i p t i o n f a c t o r
U S F U p s t r e a m f a c t o r
A T F A c t i v a t i n g t r a n s c r i p t i o n f a c t o r
H N F 4 H e p a t o c y t e n u c l e a r f a c t o r - 4 ( n u c l e a r r e c e p t o r s u p e r f a m i l y )
G R G l u c o c o r t i c o i d r e c e p t o r ( n u c l e a r r e c e p t o r s u p e r f a m i l y )
A R A n d r o g e n r e c e p t o r ( n u c l e a r r e c e p t o r s u p e r f a m i l y )
E R E s t r o g e n r e c e p t o r ( n u c l e a r r e c e p t o r s u p e r f a m i l y )
T R T h y r o i d h o r m o n e r e c e p t o r ( n u c l e a r r e c e p t o r s u p e r f a m i l y )
C / E B P C A A T / e n h a n c e r b i n d i n g p r o t e i n
E 2 F E 2 f a c t o r ( n a m e d f o r t h e a d e n o v i r u s E 2 g e n e )
p 5 3 p 5 3 ( t u m o r s u p p r e s s o r p r o t e i n )
M y c P r o d u c t o f t h e c - m y c p r o t o o n c o g e n e ( d i m e r i z e s w i t h M a x )
R e g u l a c j a e k s p r e s j i g e n ó w g l o b i n o w y c h
S p l i c i n g
N a g r a n i c y p o m i d z y i n t r o n a m i i e k s o n a m i
z n a j d u j s i s p e c y f i c z n e s e k w e n c j e u Ba t w i a j c e
r o z p o z n a w a n i e i w y c i n a n i e i n t r o n ó w .
R e a r a n |a c j a g e n ó w
Ba Dc u c h a c i z k i e g o
i m m u n o g l o b u l i n .
8 6 s e k w e n c j i ( V ) v a r i a b l e
3 0 s e k w e n c j i ( D ) d i v e r s i t y
9 s e g m e n t ó w ( J ) j o i n i n g
1 1 s e k w e n c j i ( C ) c o n s t a n t
W y c i n a n i e i n t r o n ó w
z p r e - m R N A
W w y c i n a n i u i n t r o n ó w b i o r
u d z i a B w y s p e c j a l i z o w a n e
c z s t e c z k i z b u d o w a n e z b i a Be k i
s n R N A z w a n e s p l i c e o s o m a m i .
O d p o w i e d n i e s n R N A r o z p o z n a j
g r a n i c e k s o n / i n t r o n i
u m o |l i w i a j w i z a n i e s i
s p i c e o s o m u .
O d D N A d o R N A
g e n E 1 I n t r o n 1 E 2 I n t r o n 2 E 3 I n t r o n 3 E 4
t r a n s k r y p c j a
h n R N A 5 E 1 I n t r o n 1 E 2 I n t r o n 2 E 3 I n t r o n 3 E 4
d o Bc z e n i e c z a p e c z k i
5 E 1 I n t r o n 1 E 2 I n t r o n 2 E 3 I n t r o n 3 E 4
u s u w a n i e i n t r o n ó w i Bc z e n i e e k s o n ó w
E 1 E 2 E 3 E 4
p o l i a d e n y l a c j a
m R N A
E 1 E 2 E 3 E 4 p o l i A
S t r u k t u r a k o Dc a 5 R N A
S t r u k t u r a m R N A
K o d o n
i n i c j u j c y
c z a p e c z k a
5 U T R ( n i e u l e g a t r a n s l a c j i )
7 m G p p p A ( G )
5 A U G
r e g i o n p o d l e g a j c y t r a n s l a c j i
k o d o n t e r m i n a c j i
U G A
3 U T R ( n i e u l e g a t r a n s l a c j i )
s y g n a B p o l i a d e n y l a c j i
A A U A A A ( A ) ~ 2 0 0 3
o g o n p o l y ( A )
J e d e n g e n k i l k a b i a Be k
G e n d y s t r o f i n y m a p o n a d 2 , 7 m l n p z ; 1 4 0 0 0 p z m R N A ; 7 9 e k s o n ó w
( o k . 1 6 g o d z i n t r a n s k r y p c j i ) .
W t k a n k a c h w y s t p u j e w i e l e r ó |n y c h f o r m d y s t r o f i n y .
I s t n i e j e 8 t k a n k o w o s p e c y f i c z n y c h p r o m o t o r ó w i 5 f o r m b i a Bk a .
K a |d a t r a n s k r y b o w a n a j e s t z i n n e g o p r o m o t o r a : L l i m f o c y t y ; C k o r a
n a d n e r c z y ; M m i [n i e ; P k o m ó r k i P u r k i n j e g o ; R s i a t k ó w k a ; C N S ;
S k o m ó r k i S c h w a n n a i G b i a Bk o p o d s t a w o w e .
A l t e r n a t y w n y s p l i c i n g
A l t e r n a t y w n y s p l i c i n g u m o |l i w i a o t r z y m a n i e z
j e d n e g o g e n u k i l k u r ó |n y c h b i a Be k .
T r o p o n i n a T ( T , C i I r e g u l u j s k u r c z e m i [n i )
p r e - m R N A p o d l e g a a l t e r n a t y w n e m u s p l i c i n g o w i
d o 6 4 r ó |n y c h i z o f o r m b i a Bk a .
E k s o n y k o n s t y t u t y w n e ( e k s o n y 1 - 3 , 9 - 1 5 , i 1 8 )
E k s o n y w z a j e m n i e s i w y k l u c z a j c e ( e k s o n y 1 6 i 1 7 )
E k s o n y a l t e r n a t y w n e ( e k s o n y 4 - 8 )
S p l i c i n g e k s o n ó w 4 - 8 d a j e 3 2 m o |l i w o [c i
E k s o n y 1 6 i 1 7 , w z a j e m n i e s i w y k l u c z a j
E d y c j a m R N A
D w a b i a Bk a a p o l i p o p r o t e i n A p o - B 1 0 0 i A p o - B 4 8 k o d o w a n e
s p r z e z t e n s a m g e n .
W w t r o b i e n a m R N A z a c h o d z i t r a n s l a c j a A p o - B 1 0 0 .
W j e l i t a c h n a s t p u j e z m i a n a k o d o n u C A A ( G l n ) n a k o d o n
U A A ( S T O P ) i p o w s t a j e k r ó t s z e b i a Bk o A p o - B 4 8 .
T r a n s p o r t m R N A
D o j r z a Be c z s t e c z k i m R N A t r a n s p o r t o w a n e s z
j d r a d o c y t o p l a z m y w p o Bc z e n i u z b i a Bk a m i .
T r a n s k r y p c j a i t r a n s l a c j a
5 & A T G G C C T G G A C T T C A & 3 n i s e n s o w n a D N A
3 & T A C C G G A C C T G A A G T & 5 n i a n t y s e n s o w n a D N A
t r a n s k r y p c j a n i c i a n t y s e n s o w n e j
5 & A U G G C C U G G A C U U C A & 3 m R N A
t r a n s l a c j a
M e t A l a T r p T h r S e r p e p t y d
A l t e r n a t y w n y s p l i c i n g
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