9402139842

naczyń. Powstają uszkodzenia DNA powodujące aktywację szlaku DDR, co wzmaga SASP, nazywany w tym przypadku AAASP (ang. age-associated arterial secretory phenohjpe) [66], Z kolei nadciśnienie powoduje uszkodzenia w narządach najbardziej obciążonych zwiększonym ciśnieniem krwi, czyli w sercu i nerkach, co przypisuje się starzeniu komórkowemu. Przemawia za tym podniesiony poziom białka pló w tych narządach [67], Obserwacji takich dokonano zarówno w przypadku doświadczalnie wywołanego nadciśnienia u szczurów (zmiany dotyczyły nerki i serca), jak i u ludzi cierpiących na nadciśnienie (zmiany w nerkach).

Starzenie komórkowe ma swój udział również w etiologii cukrzycy typu II i otyłości [43]. Wykazano, że starzenie komórek tłuszczowych jest istotnym elementem rozwoju cukrzycy [68]. U myszy stanowiących eksperymentalny model otyłości i cukrzycy obserwowano podwyższony poziom RFT i cytokin prozapalnych w tkance tłuszczowej, gromadzenie makrofagów oraz wyższy poziom insuliny we krwi, insulinooporność i nietolerancję glukozy. Proces ten był ściśle zależny od p53. Usunięcie tkanki bogatej w stare adipocyty zwiększało wrażliwość na insulinę myszy pozbawionych telomerazy (posiadających krótkie telomery). Z drugiej strony wszczepienie starych adipocytów myszom typu dzikiego powodowało upośledzenie wrażliwości na insulinę i spadek tole-ranq'i glukozy [69]. Podwyższony poziom p53 i p21 w komórkach tkanki tłuszczowej obserwowano również u pacjentów z cukrzycą typu II [68], Pojawia się coraz więcej danych pokazujących, że nadwaga jest powiązana z gromadzeniem się starych komórek tłuszczowych, w tym preadipocytów oraz komórek śródbłonka. Są one źródłem cytokin prozapalnych i chemokin, co stoi w zgodzie z obserwacją, że w warunkach fizjologicznych poziom tych białek w adipocytach wzrasta wraz z wiekiem [43].

Obecność komórek starych wykazano też w przypadku chorób płuc (COPD i IPF), których częstotliwość występowania koreluje z wiekiem. W tkance płucnej pochodzącej od paq'entów cierpiących na te schorzenia obserwowano podwyższoną liczbę komórek z podniesionym poziomem SA-p-gal, p21 oraz zahamowanie podziałów [70,71],

Wydaje się, że starzenie komórkowe jest przyczyną zapalenia kostno-stawowego, któremu towarzyszy przewlekły stan zapalny, i w przypadku którego zaawansowany wiek jest głównym czynnikiem ryzyka [72]. W chrząstce stawowej wykazano akumulację starych komórek ze zwiększonym poziomem SA-p-gal, podwyższoną syntezę pló i p21 oraz krótszymi telomerami. Ponadto zaobserwowano, że starzenie komórek nabłonkowych kanalików nerkowych towarzyszy torbielowatości kłębuszków nerkowych, co prowadzi do włóknienia śródmiąższu nerek. Z kolei starzenie chondrocytów obserwowano przy zapaleniu kości i stawów oraz w zwyrodnieniowej chorobie dyskowej [73]. Starzenie fibroblastów towarzyszy owrzo-dzeniom żylnym [74].

W przypadku chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera (95% osób cierpiących na to schorzenie jest po 65. roku żyda) i Parkinsona (zapadalność rośnie po 50. roku żyda) [75,76] również wykazano obecność markerów starzenia komórkowego. W komórkach zmienionych na skutek choroby Alzheimera (płytki P-amyloidu, splątki neurofibrylame) zaobserwowano wysoki poziom białka pló, ale brak jest innych inhibitorów cyklu komórkowego. Ten marker starzenia nie występuje w terminalnie zróżnicowanych neuronach i można wnioskować, że pojawia się w neuronach zmienionych na skutek choroby. Zarówno badania prowadzone na komórkach pochodzących od paq'entów, jak również na modelach zwierzęcych sugerują, że odkładający się w przebiegu choroby w przestrzeni zewnątrzkomórkowej p-amyloid jest kluczowym elementem odpowiadającym za patogenezę choroby Alzheimera. Wykazano, że oligomer p-amyloidu,^ może indukować starzenie neuronal-nych komórek maderzystych/progenitorowych (NSPCs, ang. neural stem/progenitor cellś) w hipokampie dorosłej myszy [77]. Wcześniej wykazano, że wprowadzenie NSPCs redukuje utratę neuronów i poprawia zdolności poznawcze oraz pamięć zwierząt stanowiących modele choroby Alzheimera. Jednakże zaobserwowano, że niesprzyjające środowisko mózgu tych zwierząt upośledza funkq'e wprowadzonych komórek. W przypadku choroby Parkinsona stwierdzono, że starzenie neuronów dopa-minergicznych odgrywa znaczącą rolę w tym schorzeniu i jest odpowiedzialne za indukcję śmierci komórek na skutek zwiększonej produkcji wolnych rodników.

Nie we wszystkich chorobach wieku podeszłego można wykazać udział starzenia komórkowego, ale wszystkie one są związane ze stanem zapalnym. Stan zapalny leży zarówno u podłoża, jak i nasila się w czasie choroby. Prawdopodobnie działa on na zasadzie dodatniego sprzężenia zwrot-

STARZENIE KOMÓRKOWE W STARZENIU ORGANIZMU

Wyniki badań ostatnich kilku lat dostarczyły bezpośrednich dowodów, że starzenie komórkowe faktycznie jest odpowiedzialne za starzenie organizmu. Udało się to wykazać dzięki badaniom myszy z progerią [78], Podstawą do stworzenia takiego modelu była obserwaqa, że w procesie naturalnego starzenia dochodzi do spadku poziomu białka BubRl. Jest to białko punktu kontroli mitozy, odpowiedzialne za prawidłowe rozdzielenie chromosomów do komórek potomnych i podział komórki. Jego brak jest przyczyną aneuploidii. Gdy nie ma BubRl, prowadzi to do śmierci na wczesnych etapach rozwoju zarodkowego. Obniżenie poziomu skutkuje z kolei przedwczesnym starzeniem, ale nie powoduje ani zwiększenia poziomu aneuploidii ani podwyższenia zapadalności na nowotwory. Do badań wykorzystano homozygotyczne myszy z hipomorficznymi allelami (10% poziomu w stosunku do myszy typu dzikiego) białka BubRl — BubRl^H/H. Charakteryzowały się one przyspieszonym starzeniem, któremu towarzyszyły takie zmiany degeneracyjne jak sarkopenia, zaćma, karłowatość ze spadkiem masy ciała, ubytki w tkance tłuszczowej, lordokifoza (zaburzona krzywizna kręgosłupa), dysmorfia czaszkowo-twarzowa, zmniejszenie elastyczności naczyń, upośledzone gojenie ran oraz skrócona długość życia [78-80]. Takie myszy

154

f .postepybiochemii.pl