1105140378

Grzegorz Machnik, Krzysztof Rurański, Paweł Sorek, Katarzyna Jadayk, Krzysztof Łabuzek, Bogusław Okopień

immunohistochemicznie obecność białka Rec wykazano jedynie w 14% zmian przerzutowych oraz nie stwierdzono obecności białka Np9 w tych próbkach [17]. Nie udało się również zidentyfikować w osoczu pacjentów przeciwciał swoistych dla białek Rec i Np9. Wydaje się więc, że białka te nie odgrywają w przypadku czerniaka tak znaczącej roli jak w guzach komórek zarodkowych [18].

Sugeruje się, że skoro komórki czerniaka wykazują ekspresję białek HERV, to być może mogłyby one posłużyć jak antygeny do zastosowania w immunoterapii nowotworów.

Schiavetti i wsp. (2002) w swoich badaniach zidentyfikowali antygenowy peptyd, nazwany przez nich HERV-K-MEL, kodowany przez krótką otwartą ramkę odczytu w regionie genu env prowirusowego DNA jednego z elementów HERV-K (dokładniej HML-6) [19]. Ekspresję HERV-K-MEL autorzy pracy wykryli na większości komórek czerniaka skóry i gałki ocznej, ale także na większości znamion skórnych oraz w jądrach i w niektórych próbkach prawidłowej skóry [19]. Peptyd ten, prezentowany w połączeniu z cząsteczkami HLA-A2 na autologicznych komórkach guza u chorego na czerniaka był rozpoznawany przez oligoklonalną populację cytotoksycz-nych limfocytów-T CD8+. Autorzy pracy zasugerowali więc, że HERV-K-MEL mógłby posłużyć w przyszłości jako szczepionka przeciwko czerniakowi złośliwemu [19].

Interesujących odkryć na temat związku czerniaka z układem immunologicznym człowieka dokonała grupa Febrile In-fections andMelanoma (FEBIM), pracująca w ramach European Organization for Research and Treatment ofCancer (EORTC). Naukowcy z tejże organizacji przeprowadzili badania dotyczące wpływu wcześniej przebytych chorób infekcyjnych i szczepień na ryzyko wystąpienia czerniaka złośliwego [20]. Badania wykazały, że przebycie poważnych chorób infekcyjnych przebiegających z gorączką powyżej 38,5°C, takich jak: zapalenie płuc, posocznica, gruźlica płucna oraz zakażenie gronkowcem złocistym wiąże się z ochroną przed wystąpieniem czerniaka, przy czym jej poziom był zależny bezpośrednio od liczby przebytych infekcji [20], Dodatkowo zauważono, że szczepienie przeciw ospie i/lub gruźlicy (szczepionką BCG) we wczesnym dzieciństwie wzmaga stopień ochrony przed czerniakiem. Pacjenci, u których dochodzi do rozwoju czerniaka mają znacznie korzystniejsze rokowania, jeśli wcześniej otrzymali jedną lub obie wymienione wcześniej szczepionki [21].

W kontekście doniesienia Schiavetti i wsp. (2002), Krone i wsp. (2005) wysunęli podejrzenie, że być może niektóre infekcje i szczepionki wywołują efekt ochronny poprzez indukcję populacji CTL reagujących krzyżowo z epitopem HERV--K-MEL i biorących udział w nadzorze immunologicznym oraz naprawie lub eliminacji melanocytów prezentujących ten antygen. Tak więc badacze ci poszukiwali aminokwasowych sekwencji homologicznych z HERV-K-MEL wśród szczepionek i patogenów infekcyjnych. Znaleźli je właśnie u tych wyżej wymienionych, które takową ochronę wywołują (szczepionki BCG oraz przeciw ospie) [20].

Epitopy o strukturze podobnej do HERV-K-MEL zostały ponadto wykryte w szczepionce 17D przeciw żółtej febrze, której postulowany efekt ochronny został potwierdzony w badaniu przeprowadzonym we Włoszech przez Mastrangelo i wsp. (2009). Udowodniono w nim, że istnieje około dziesięcioletni okres pomiędzy szczepieniem, a uzyskiwanym efektem ochronnym, co sugeruje, że wyindukowana odpowiedź immunologiczna wywiera swój ochronny skutek na etapie inicjacji nowotworu, który wyprzedza kliniczne ujawnienie się choroby właśnie

0    około 10 lat [22).

Hahn i wsp. (2008) w swoich badaniach postanowili sprawdzić prognostyczną wartość serologicznej reaktywności anty--HERV-K u chorych na czerniaka złośliwego [23]. W tym celu przebadano retrospektywnie 312 próbek osocza pochodzących od chorych na czerniaka i 70 próbek kontrolnych. Przeciwciała reagujące z białkami Gag i Env wirusa wykryto w 51 próbkach z grupy badanej i w żadnej z próbek grupy kontrolnej. Pacjenci z przeciwciałami anty-HERV-K mieli znacząco skrócony ogólny czas przeżycia. Na podstawie tych badań wykazano, że serologiczna reaktywność anty-HERV-K jest niezależnym wskaźnikiem obniżonego prawdopodobieństwa przeżycia chorych na czerniaka we wczesnych stadiach jego zaawansowania (stopnie zaawansowania klinicznego I-III wg American Joint Committee on Cancer) [23].

Powyższe przykłady mogą wskazywać na zaangażowanie HERV-K w rozwój czerniaka i to na kilku etapach kancero-genezy: od inicjacji zmiany złośliwej aż do rozwoju klinicznie wykrywalnego guza. Mimo teoretycznych i laboratoryjnych dowodów wiążących HERV-K z rozwojem czerniaka, wciąż brak jest jednoznacznych dowodów na etiopatogenetyczną rolę tych wirusów [24], Niewykluczone, że ekspresja mRNA i białek HERV oraz tworzenie RVLP to tylko zjawiska towarzyszące kancerogenezie, tym bardziej, że zarówno mRNA jak i białka HERV znaleziono również w prawidłowych tkankach [ 16,19]. Badania dotyczące znaczenia prognostycznego reaktywności serologicznej anty-HERV-K wymagają również potwierdzenia w dalszych badaniach prospektywnych [23].

W ostatnich latach podejmowane są próby udowodnienia bezpośredniej roli przyczynowej HERV-K w czerniaku złośliwym i innych nowotworach. Serafino i wsp. (2009) wykazali, że komórki ludzkiego czerniaka pod wpływem stresowych czynników zewnętrznych (warunki głodowe w hodowlach in vitro) przechodzą transformację z komórek o fenotypie adherent-nym w komórki nieadherentne, o bardziej złośliwym fenotypie, charakteryzujące się większym potencjałem proliferacyjnym

1    zmniejszoną ekspresją molekuł HLA klasy I oraz antygenu Me-lan -A, co jest typowe dla komórek wysoce złośliwych [25]. Tym fenotypowym i funkcjonalnym zmianom towarzyszy aktywacja ekspresji HERV-K oraz masywna produkcja RVLP. Co więcej, wydaje się, że ta transformacja jest uzależniona od ekspresji HERV-K, gdyż selektywne zahamowanie ekspresji HERV-K na drodze interferencji RNA zapobiega zmianie fenotypu na złośliwy w warunkach stresowych [25],

Powyższe odkrycie wydaje się jeszcze ciekawsze w świetle badań Manganey i wsp. (2005), którzy również przy pomocy interferencji RNA na modelu mysim wykazali, że komórki czerniaka B16 są zdolne do unikania nadzoru immunologicznego dzięki podwyższonej ekspresji genu env ERV [26]. W opisywanym przypadku był to retrowirus związany z czerniakiem (melanoma-associated retrovirus - MelARV), który odgrywa swoistego rodzaju rolę immunosupresyjną, a ekspresja MelARV okazała się wręcz niezbędna do prawidłowego wzrostu guza w warunkach in vivo [26].

348