1673068337

176 Aleksandra Baszczuk, Lena Kęsy. Zygmunt Kopczyński

Najczęściej czynnikiem sprawczym wlóknienia miąższu wątroby jest alkoholowa choroba wątroby, wirusowe zapalenie wątroby typu B, D lub Ci choroby autoim-munologiczne. Do innych przyczyn zalicza się choroby metaboliczne, takie jak np. hemochromatoza czy choroba Wilsona oraz zaburzenia w drogach żółciowych, uszkadzający wpływ leków i toksyn, niewydolność krążenia i inne. Często jednak, mimo rozwoju diagnostyki, czynniki etiologiczne wlóknienia wątroby zostają nieznane [6,7],

Uważa się, że w patomechanizmie wlóknienia wątroby kluczową rolę odgrywają miofibroblasty, które syntetyzują w nadmiarze składniki ECM. W procesie tym udział biorą zarówno miofibroblasty zlokalizowane w wątrobie, jak i powstałe w wyniku transformacji komórek pochodzących z innych tkanek i narządów. Źródłem miofibroblastów mogą być m.in. komórki śród-błonka przekształcane w procesie tzw. przemiany endo-telialno-mezenchymalnej (ang. epithelial-mesenchy-mal transition - EMT), fibrocyty krążące we krwi czy komórki pochodzące ze szpiku kostnego [2, 3,8]. Jednak największy udział przypisuje się komórkom gwiaździstym wątroby (ang. hepatic stellate cells - HSC) zlokalizowanym w przestrzeni Dissego [8]. W warunkach fizjologicznych magazynują one witaminę A, syntetyzują desminę, a także posiadają zdolność do fagocytozy [9]. Jest w nich również syntetyzowany kwas hialuronowy (ang. hyaluronic acid- HA), glikozaminoglikan, którego degradacja zachodzi z kolei w komórkach zatokowych wątroby. U pacjentów z marskością wątroby obserwowano znaczne podwyższenie stężenia HA we krwi, co świadczy o niszczeniu komórek zatokowych i wskazuje na toczący się proces wlóknienia [10].

Pod wpływem działania czynnika uszkadzającego w wątrobie zachodzą procesy, które prowadzą do aktywacji HSC, w wyniku czego komórki te nabywają zdolności do wzmożonej proliferacji, intensywnej produkcji kolagenu oraz nadmiernego odkładania składników ECM. Charakterystyczna jest również utrata przez nie przyjądrowych kropelek zawierających witaminę A, kurczenie się oraz zdolność chemotaksji do uszkodzonych fragmentów tkanki wątrobowej [11]. Za nieprawidłowe namnażanie się komórek gwiaździstych odpowiada szereg molekuł, z których największe znaczenie przypisuje się płytkowemu czynnikowi wzrostu (ang. Platelet-derived growth factor - PDGF). Pełni on również rolę czynnika chemotaktycznego, dzięki czemu HSC mogą migrować do miejsc zmienionych chorobowo [9]. W procesie aktywacji HSC wyróżnić można dw ie fazy, tj. fazę inicjacji oraz fazę rozwinięcia i podtrzymania aktywacji [12]. W fazie inicjacji dochodzi do stymulacji transformacji HSC przez substancje wydzielane z otaczających je komórek. Uszkadzanie hepatocy-tów generuje znaczne ilości wolnych rodników tlenowych. Ponadto apoptoza tych komórek wyzwala aktywację HSC na drodze receptorowej. Faza rozwinięcia i podtrzymywania aktywacji wynika z ciągłej stymulacji komórek w celu stałego utrzymania fenotypu aktywowanych komórek gwiaździstych i postępowania procesu wlóknienia. Skutkiem tych procesów jest ostatecznie zastępowanie praw idlowego miąższu wątroby przez tkankę łączną [9[.

Uważa się, że w patogenezie wlóknienia udział biorą też komórki śródblonka zatok, komórki Kupffera oraz płytki krwi [9[. Wydzielają one m.in. transformujący czynnik wzrostu TGF [SI. który jest jedną z ważniejszych cytokin biorących udział w procesie wlóknienia wątroby [3]. TGF |S1 m.in. uczestniczy w apoptozie hepatocytów, aktywuje komórki zapalne w miejscu uszkodzenia tkanki wątrobowej oraz rekrutuje miofibroblasty z układu krążenia. Poza tym czynnik ten stymuluje przekształcanie innych komórek wątroby do miofibroblastów. Jest również najsilniejszym czy nnikiem stymulującym produkcję kolagenu i innych cząstek wchodzących w skład macierzy pozakomórkowej [9], Niemałe znaczenie w patomechanizmie wlóknienia wątroby przypisuje się również metaloproteinazom. Jest to rodzina enzymów proteolitycznych biorących udział w degradacji białek macierzy pozakomórkowej. W warunkach fizjologicznych pozostają one w równowadze ze swoimi tkankowymi inhibitorami (ang. tissue inhibitors of metaloproteina-ses - TIMP) [10]. Ze w zględu na pełnioną rolę w procesie wlóknienia wątroby metaloproteinazy i ich inhibitory' pozostają przedmiotem badań pod kątem wykorzystania ich jako ewentualne markery rozpadu nagromadzonej macierzy pozakomórkowej.

Do niedawna uważano, że zaawansowany proces wlóknienia miąższu wątroby jest nieodwracalny. Obecnie, w świetle najnowszych doniesień naukowych, wiadomo już, że możliwe jest spowolnienie, zahamowanie, a nawet odwrócenie powstałych zmian [1,10]. Stąd celowe wydaje się poszukiwanie takiego parametru diagnostycznego, który pozwoli w sposób nieinw azyjny monitorować proces wlóknienia wątroby, jak również ocenić postępy wdrożonej terapii.

Diagnostyka wlóknienia wątroby

W diagnostyce wlóknienia wątroby wykorzystuje się różnorodne badania, zarówno o charakterze inwazyjnym, jak i nieinwazyjnym (Rycina 1). W zastosowaniu są liczne parametry' laboratoryjne oceniające stopień wydolności wątroby, badania obrazowe oraz badanie biopsyjne. Coraz więcej uwagi pośw ięca się również pośrednim i bezpośrednim markerom wlóknienia wątroby, w poszukiwaniu których wykorzystuje się także badania proteomu osocza i surowicy [2],

Postawą rozpoznania marskości wątroby i oceny stopnia zaaw ansowania procesu jej wlóknienia jest badanie histopatologiczne wycinka biopsyjnego tkanki wątrobowej. Badanie to uznawane jest obecnie za tzw. „zloty standard” w diagnostyce tego schorzenia [10, 13]. W analizie mikroskopowej bioptatu wątroby stosowane są różne systemy klasyfikacji. Najczęściej wykorzystuje się 5-stopniową skalę Metavir (Tabela 1), w której ocenie podlega zwłóknienie miąższu wątroby (F0-F4) oraz, oddzielnie, nasilenie aktywności martwiczo-zapalnej (A0-A4) [2],

PRACE POGLĄDOWE