Ćwiczenie nr 3
SULFONAMIDY
PODZIAA
SULFONAMIDÓW
I. Niewchłanialne z przewodu pokarmowego
sulfaguanidyna
formosulfatiazol
ftalilosulfatiazol
sukcynylosulfatiazol
salazosulfapirydyna (sulfasalazyna) 
w jelicie grubym rozpada siÄ™ na sulfapirydynÄ™ i kwas
5-aminosalicylowy
II. Wchłanialne z przewodu pokarmowego
1. Krótko działające
(okres półtrwania do 8 godz.)
sulfatiazol
sulfafurazol
sulfakarbamid
sulfadimidyna
2. O średnio długim działaniu
(okres półtrwania 8-20 godz.)
sulfadiazyna
sulfafenazol
sulfametoksazol
sulfaproksylina
3. O długim działaniu
(okres półtrwania powyżej 20 godz.)
sulfadimetoksyna
sulfametoksydiazyna
sulfametoksypirydazyna
III. Stosowane miejscowo
mafenid
sulfanilamid
sulfacetamid
sól srebrowa sulfadiazyny
SPEKTRUM DZIAA
ANIA
szerokie,
bakterie + niektóre pierwotniaki (kokcydia, toksoplazma)
Wrażliwe:
Brucella spp. Bacillus spp., E. rhusiopathiae,
L. monocytogenes, Nocardia spp., Streptococcus
pyogenes., Chlamydia spp., Pneumocystis carini,
Cryptosporidium, kokcydia
Średnio wrażliwe:
- G-dodatnie tlenowe: gronkowce, enterokoki
- G-ujemne tlenowe: E. coli, Enterobacter spp., Proteus
spp., Klebsiella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus
spp., Pasteurella spp. Pseudomonas spp.
(ale P. aeruginosa oporny)
- Beztlenowe: Bacteroides spp., Fusobacterium spp.,
Clostridium perfringens
EFEKT DZIAA
ANIA: BAKTERIOSTATYCZNY
MECHANIZM DZIAA
ANIA
Konkurencyjny antagonizm z kwasem
p-aminobenzoesowym (PABA)
(o miejsce wiÄ…zania na syntazie kwasu
dihydropteroilowego)
Brak PABA zaburzenie syntezy kwasu foliowego
zaburzenie syntezy nukleotydów hamowanie wzrostu
i podziału bakterii
Większość bakterii korzysta z egzogennego PABA.
Drobnoustroje mające zdolność syntezy PABA
są niewrażliwe na działanie sulfonamidów.
Sulfonamidy wywołują stan bakteriostazy
drobnoustrojów, do ich całkowitej likwidacji
dochodzi przez komórki układu immunologicznego
gospodarza.
OPORNOŚĆ
- zmniejszenie powinowactwa syntazy kwasu
pteroilowego do sulfonamidów
- spadek przenikania leków do komórki bakt.
Oporność ma charakter krzyżowy, rozwija się wolno
i wielostopniowo.
Oporność nabyta drobnoustrojów niegdyś wrażliwych
na sulfonamidy jest obecnie tak powszechna, że ich
wartość terapeutyczna stosowanych pojedynczo (bez
połączenia z antymetabolitami grupy folianowej -
diaminopirymidynami) jest stosunkowo niewielka.
FARMAKOKINETYKA
Wchłanianie
- niewchłanialne lub wchłanialne z p.pok.,
- sulfonamidy wchłanialne biodostępność po p.o. 70-90 %
- najszybciej wchłaniają się krótko działające
Dystrybucja
- po wchłonięciu w różnym stopniu wiążą się z białkami
krwi (np. sulfakarbamid - 5%, sulfadimetoksyna - 98%)
- rozmieszczają się w całym organizmie, najlepiej
przenikajÄ…c do tkanek zmienionych zapalnie
- osiągają wysokie stężenia w surowiczych jamach ciała
- w płynie mózgowo-rdzeniowym najwyższe stężenie
osiÄ…ga sulfadiazyna
- z
le przenikajÄ… do ognisk martwiczych
- produkty rozpadu komórek i ropa znoszą ich działanie
przeciwbakteryjne (wyjÄ…tek - mafenid)
Metabolizm
Zachodzi w wÄ…trobie.
Głównie reakcje acetylacji z dalszym sprzęganiem
z kwasem glukuronowym
(ale też inne reakcje np. hydroksylacji)
Metabolity powstałe w procesie acetylacji -
acetylopochodne - sÄ… znacznie gorzej rozpuszczalne
możliwość krystalizacji w nerkach działanie
nefrotoksyczne.
Możliwość krystalizacji wzrasta w moczu o charakterze
kwaśnym.
Wydalanie
Głównie z moczem, zarówno w formie niezmienionej,
jak i w formie metabolitów (glukuroniany dobrze
rozpuszczalne  Å‚atwo wydalane).
Niezwiązana z białkami frakcja sulfonamidów podlega
przede wszystkim przesączaniu kłębuszkowemu, co ma
znaczenie w terapii infekcji dróg moczowych.
Mogą być też wydalane w procesie aktywnego transportu
w kanalikach proksymalnych.
Nieskoniugowane czÄ…steczki niezdysocjowane ulegajÄ…
wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych
i wracają do układu krążenia.
- Występują duże różnice gatunkowe w długości okresu
półtrwania
INTERAKCJE
- synergizm hyperaddycyjny z diaminopirymidynami
(trimetoprim)
- antagonizm z lekami, których degradacja metaboliczna
prowadzi do powstania PABA np. z prokainÄ…
czy penicylinÄ… prokainowÄ…
- niesteroidowe leki przeciwzapalne nasilają niepożądane
działanie sulfonamidów w stosunku do układu
krwiotwórczego
- potęgują hipoglikemiczne działanie sulfonylomocznika
- potęgują działanie leków przeciwzakrzepowych
STOSOWANIE
- stosowanie sulfonamidów ogólnie (systemowo)
rozpoczyna siÄ™ od dawki uderzeniowej,
najczęściej 2-krotnie wyższej od kolejnych dawek
- podtrzymujÄ…cych
- częstotliwość podawania kolejnych dawek zależy
od szybkości eliminacji leku,
sulfonamidy krótko działające podaje się co 8 lub
12 godzin, dłużej działające co 24 godziny
DZIAA
ANIA NIEPOÅ»
DANE
- działanie nefrotoksyczne -
zwłaszcza w moczu o charakterze kwaśnym (zwiększona
krystalizacja acetylopochodnych sulfonamidów), co może
objawiać się bólem okolicy nerek, białkomoczem,
krwiomoczem (zwłaszcza sulfonamidy o krótkim działaniu)
zmniejszenie ryzyka nefrotoksyczności: zapewnić
dostęp do wody, nie podawać subst. zakwaszających
mocz, alkalizacja moczu
- alergie (wysypka, zaczerwienienia, obrzęki błon śluz.,
stawów, węzłów chłonnych)
- zaburzenia układu krwiotwórczego (niedokrwistość
hemolityczna, granulocytopenia, trombocytopenia)
- zaburzenia ze strony p.pok. - nudności, biegunka,
spadek apetytu
DZIAA
ANIA NIEPOÅ»
DANE
- po podaniu kombinacji trimetoprim-sulfonamidy  u 0,25%
psów i kotów występują ciężkie działania niepożądane
objawiające się sztywnym chodem, zapaleniem stawów,
kulawiznami, wrzodziejącym wysiękowym zapaleniem skóry,
a także innymi zmianami skórnymi
- po podaniu sulfadiazyny lub sulfasalazyny u psów
mniejszych ras może pojawić się keratoconjuctivitis sicca
- stosunkowo rzadko  możliwość martwicy wątroby
i niedoczynności tarczycy
- u świń obserwowano działanie wolotwórcze po podaniu
z paszÄ… sulfadimetoksyny i ormetoprimu
DZIAA
ANIA NIEPOÅ»
DANE
- po podaniu sulfonamidów mogą wystąpić także
reakcje o charakterze idiosynkrazji (niezależne od
wysokości dawki)
Stwierdzono je u psów rasy doberman pinczer po
zastosowaniu sulfadiazyny.
Objawy: zapalenie stawów, kłębuszkowe zapalenie
nerek, ogniskowe zapalenie siatkówki, zapalenie
mięśni, wysypki skórne.
PRZECIWWSKAZANIA
- choroby nerek
- choroby wÄ…troby
- samice ciężarne, noworodki
- zwierzęta wyniszczone i/lub z dysfunkcją układu
immunologicznego
- nie łączyć z PABA i analogami PABA m.in.
prokainÄ…, penicylinÄ… prokainowÄ…
- nadwrażliwość gatunkowa u kóz
Sulfonamidowe preparaty
wieloskładnikowe
Polisulfamid
(sulfadimidyna + sulfacetamid + sulfatiazol 
rozwtór do wstrzykiwań)
Polisulfalent
(sulfadimetoksyna + sulfadimidyna + sulfatiazol 
rozwtór do wstrzykiwań)
Antymetabolity grupy folianowej 
DIAMINOPIRYMIDYNY
TRIMETOPRIM (w Polsce)
ORMETOPRIM
BAKWILOPRIM
ADITOPRIM
PIRYMETAMINA
DIAWERYDYNA
MECHANIZM DZIAA
ANIA
Hamowanie reduktazy kwasu dihydrofoliowego
w syntezie kwasu foliowego zahamowanie syntezy
nukleotydów działanie bakteriostatyczne
HamujÄ… ten sam szlak metaboliczny co sulfonamidy,
ale na innym etapie.
EFEKT DZIAA
ANIA: BAKTERIOSTATYCZNY
dihydropterydyna +
PABA
sulfonamidy
kwas dihydropteroilowy + kwas glutaminowy
kwas dihydrofoliowy
trimetoprim
kwas tetrahydrofoliowy
SPEKTRUM DZIAA
ANIA
szerokie
- tlenowe bakterie Gram-dodatnie i ujemne, słabiej na
bakterie beztlenowe
(nie obejmujÄ… spektrum Mycoplasma sp., Mycobacterium sp.,
Chlamydia sp.i Pseudomonas aeruginosa)
Wrażliwe drobnoustroje: MIC trimetoprimu d" 1 µg/ml
OPORNOŚĆ
podjęcie produkcji reduktazy niewrażliwej na działanie
diaminopirymidyn
FARMAKOKINETYKA
Wchłanianie
- z przewodu pok. trimetoprim wchłania się w stopniu dobrym
Dystrybucja
- łatwo przechodzi przez błony komórkowe
- w ok. 60% łączy się z białkami osocza
Metabolizm
- w wątrobie przechodzi częściowo przemiany metaboliczne,
głównie oksydacja, a następnie sprzęganie z kw. glukuronowym
U przeżuwaczy trimetoprim jest bardzo szybko metylowany i ma
krótki okres półtrwania ok. 1 godz.
Alternatywą są inne związki: bakwiloprim: u bydła okres półtrwania
10 godz., u świń 2-5 godz.; aditoprim - u bydła 4-7 godz., u świń 8-9
godz. a u koni 9-14 godz.
Wydalanie: przez nerki
SULFONAMIDY POTENCJONOWANE
sulfonamid (wchłanialny z p.pok.) + diaminopirymidyna
5 : 1
- możliwość działania bakteriobójczego
- szersze spektrum - wzrost lub przywrócenie wrażliwości
drobnoustrojów na sulfonamidy i trimetoprim
- możliwość zmniejszenia wielkości dawki - niższa
toksyczność
Synergizm hiperaddycyjny
" Trimetoprim, ormetoprim, bakwiloprim i aditoprim
stosowane sÄ… w kombinacjach z sulfonamidami
w infekcjach bakteryjnych, gdyż wykazują
powinowactwo do bakteryjnej reduktazy kwasu
dihydrofoliowego
" Pirymetamina podawana jest głównie
z sulfonamidami stosowanymi przeciw
pierwotniakom, gdyż wykazuje aktywność wobec
reduktazy kwasu dihydrofoliowego obecnej
u pierwotniaków (głównie kokcydiów)