4631370574

362 S. KUDUK-JAWORSKA

działanie przejawia transplatyna, aczkolwiek nie jest tak efektywna jak jej izomer cis [1, 61].

Uzyskane wyniki, potwierdzone w innych pracach [29 i lit. cyt., 61], wskazują, że cis- i transplatyna zachowują się odmiennie niż klasyczne promieniou-czulacze, działające na zasadzie powinowactwa elektronowego. Nitroimidazole bowiem, które są przedstawicielami klasycznych promieniouczulaczy, powodują obniżoną promieniowrażliwość komórek przy ekspozycji 1-3 Gy w porównaniu z dawkami wysokimi [58 i lit. cyt.]. Przypuszcza się, że te właściwości były przyczyną niepowodzeń obserwowanych podczas prób klinicznych, w których stosowano nitroimidazole i niskie, terapeutyczne dawki promieniowania [58]. Efektywniejsze współdziałanie cisplatyny i niskich dawek promieniowania dobrze rokuje dla zastosowania tego leku w chemioradioterapii.

Próby wyjaśnienia roli obojętnych kompleksów platyny(II) w modulowaniu efektów popromiennych w oparciu o mechanizm działania klasycznych promieniouczulaczy nie znajdują uzasadnienia, gdyż związki platyny(II) nie wykazują wystarczająco dużego powinowactwa do elektronu; potencjały redukcji Pt(II) do Pt(I), zarówno w cis-, jak i transplatynie, są rzędu —1,0 V (dla porównania E₇ 0₂/0₂ = —155 mV) [1 i lit. cyt.]. Wyniki badań radiacyjnych również wskazują, że oba kompleksy są słabymi zmiataczami elektronów; stałe szybkości dla reakcji cisplatyny z e." obliczono jako 1,2- 10* °, dla trans-platyny 1,3-10¹⁰ M^-1-s~^l [1 i lit. cyt.]. Nieco niższe wartości stałych szybkości zmiatania uwodnionych elektronów otrzymano z badań radiacyjnych imidazolo-wych analogów cisplatyny i karboplatyny [62 i lit. cyt.]. Można zatem przypuszczać, że kompleksy platyny(II) nie będą konkurować ani z rodnikami OH' ani z cząsteczkami biologicznymi w szybkości zmiatania elektronów, a trans- i cisplatyny, i prawdopodobnie innych kompleksów platyny, nie można zaliczyć do „prawdziwych promieniouczulaczy”, ponieważ ich współdziałanie z promieniowaniem nie zasadza się na powinowactwie do elektronu i naśladowaniu działania tlenu [1 i lit. cyt., 32]. Również mechanizm z udziałem innych niż. uwodniony elektron rodników powstających w trakcie radiolizy materiału biologicznego nie wydaje się odgrywać poważnej roli, ponieważ dodatkowe zwiększenie liczby zabitych komórek obserwuje się nawet wtedy, gdy cisplatynę podaje się po zakończeniu napromieniowania, kiedy takich krótko żyjących rodników już nie ma [11 i lit. cyt.]. Mechanizm oparty na reakcjach związków platyny z cząsteczkami zawierającymi ugrupowania tiolowe nie znalazł poparcia w badaniach eksperymentalnych [1, 32]. Istotne znaczenie wydaje się mieć modyfikacja popromiennych uszkodzeń DNA przez cisplatynę i związki pokrewne TI, 58, 60 i lit. cyt., 63, 64],

Taka hipoteza logicznie wynika z tego, że reakcje z DNA stanowią podstawę cytotoksycznej aktywności cisplatyny i jej analogów. Promieniowanie jonizujące również wywołuje zmiany w DNA, przy czym niektóre z nich mają charakter uszkodzeń letalnych, inne określa się jako sublctalne (SLD) lub potencjalnie letalne (PLD). Jak już wspominano, uszkodzenia typu SLD i PLD są