Wykład 7: Nowotwory układu nerwowego

dr hab. Sławomir Michalak, 06.12.2011

Stopnie złośliwości wg WHO - przykłady nowotworów:

●

I - oponiak (meningioma)

●

II \III - gwiaździaki (astrocytomata) (może być ewolucja II -> III )

● IV - glejak wielopostaciowy (glioblastoma multiforme), inaczej “gwiażdziak IV

złośliwości”

Ewolucja stopnia złośliwości:
Prawidłowy astrocyt pod wpływem mutacji genu p53 lub utraty heterozygotyczności krótkiego
ramienia chromosomu 17p (Loss of Heterozygosity - LoH 17p) przemienia się w gwiaździaka
I /II . Ten gwiaździak pod wpływem mutacji genu Rb lub LoH 13p lub LoH 19q, 9p ewoluuje w
gwiaździaka anaplastycznego (III ). Ten zaś pod wpływem amplifikacji genu EGF-R lub LOH
10 ewoluuje w gwiaździaka wielopostaciowego.

Epidemiologia nowotworów UN:

●

90% w OUN

●

85% w jamie czaszki

○

u dorosłych - większość nadnamiotowo

○

u dzieci - większość podnamiotowo -> dodatkowe złośliwość miejscowa -> ucisk
guza na pień mózgu

Epidemiologia nowotworów OUN:

●

glejaki - 50-60%

●

przerzuty - 25-37%, zwłaszcza po 60 r.ż

●

oponiak - 13-19%

●

nerwiak osłonkowy - 5-10%

●

gruczolak przysadki - 4-8%

Zaburzenia neurologiczne związane z nowotworami:

●

padaczka

○

robimy NMR\TK z kontrastem by sprawdzić, czy przyczyną padaczki jest guz

●

izolowana afazja

○

przerzut/guz w płacie czołowym

○

inną przyczyny izolowanej afazji jest pierwotna afazja postępująca

○ w przebiegu udaru mózgu też może się pojawić afazja, ale w udarze mamy

dodatkowo niedowład, nie jest więc ona izolowana

●

zespół czołowy

○ zaburzenia zachowania: odhamowanie w kontaktach miedzyludzkich, w

żywieniu, w kontaktach seksualnych, zmniejszenie napędu, apatia, wycofanie

●

zespół kąta mostowo-móżdżkowego

○ w schwannomie -> zab. słuchu: piski, szumy uszne; objawy z nerwów V i VII -

neuralgia nerwów V, VII, porażenie; zespół móżdżkowy

●

z. Fostera-Kennedy’ego

○ w badaniu dna oka w jednym oku zanik nerwu wzrokowego, w drugim obrzęk

tarczy n. wzrokowego. Przyczyna: guz w przedniej jamie czaszki po stronie

zaniku n. wzrokowego. Wzrost ciśnienia śródczaszkowego powoduje spadek
odpływu żylnego i obrzęk tarczy w drugim oku.

Objawy podwyższonego ciśnienia śródczaszkowgo (rzadko występują jako pierwsze w
guzach OUN):

●

bóle głowy w godzinach porannych

●

nudności, uporczywe wymioty

●

bradykardia przy zachowanym rytmie zatokowym

●

wzrost ciśnienia tętniczego

●

zaburzenia świadomości

●

zastój na dnie oczu -> obrzęk tarczy n. wzrokowego

○ poszerzenie pochewki n. wzrokowego w USG jest widoczne jeszcze zanim

wystąpi obrzęk tarczy

1. NOWOTWORY NEUROEPITELIALNE

1.1. GWIAŹDZIAKI

●

75% nowotworów z tkanki glejowej

●

dzieci i dorośli, szczyt 5-6 dekada życia

●

Mężczyźni:Kobiety - 3:2

● najczęściej lokalizacja półkulowe -> objawy: padaczka, z. czołowy, z. Fostera-

Kennedy’ego

1.1.1. GWIAŹDZIAK WŁOSOWATOKOMÓRKOWY - I

●

stosunkowo rzadki gwiaździak

●

dzieci i młodzi dorośli

● lokalizacja wzdłuż lini środkowej -> nerw wzrokowy, III komora, podwzgórze, robak

móżdzku, pień mózgu

●

mikroskopowo wygląda jak kłęby włosów

1.1.2. GWIAŹDZIAK WŁÓKIENKOWY - II

●

lokalizacja

○

dorośli: półkule mózgu lub móżdżek

○

dzieci i młodzi dorośli: pień mózgu

●

rozrasta się w istocie białej, ale może naciekać korę

●

może naciekać naczynia krwionośne i powodować krwawienie

○

ryzyko nagłego objawy deficytowego -> rzekomoudarowy przebieg guza mózgu

■ gdy mamy krawienie w płacie czołowym, potylicznym, pniu mózgu ->

podejrzewamy nowotwór

○

krwawienia mogą też powodować: glejak wielopostaciowy i niektóre przerzuty

1.1.3. GWIAŹDZIAK ANAPLASTYCZNY - III

●

dorośli

●

lokalizacja: półkule

●

w decyzji co do zakresu leczenia operacyjnego pomocny jest PET

○ FDG-PET - używamy fluorodeoksyglukozy, analogu glukozy, który do I reakcji

glikolizy zachowuje się jak glukoza. Akumulje sie w miejscach glikolizy, bo dalej
nie jest metabolizowany. Sygnał jest wysoki w miejscu o dużym metaboliźmie

○

Met-PET - używamy metioniny, lepsza metoda, ale w Polsce nie ma (?)

1.1.4. GLEJAK WIELOPOSTACIOWY - IV

●

dorośli, 5-6 dekada życia

● lokalizacja półkulowa -> ok. czołowo-skroniowa, może naciekać ciało modzelowate ->

obraz otępienia

●

rośnie szybko -> unaczynienie nie nadąża -> wewnątrz guza martwica

●

w metodach obrazowych często widzimy satelitarne guzy

●

jest to choroba całego gleju

●

FDG-PET, Met-PET

●

może spowodować krwawienie -> przebieg rzekomoudarowy

1.2. NOWOTWORY GLEJU SKĄPOWYPUSTKOWEGO

●

5-10% glejaków

●

M:K - 1,5-2:1

●

5-6 dekada życia

●

lokalizacja półkulowa - okolica czołowo-skroniowa

●

rodzaje:

○

skąpodrzewiak - II

○

skąpodrzewiak anaplastyczny - III

●

mogą mieć zwapnienia w strukturze (także oponiak może je mieć)

●

w badaniu histopatologicznym wygląda jak żabi skrzek, mogą być zwapnienia

1.3. NOWOTWORY SPLOTU NACZYNIÓWKOWEGO

●

brodawczak splotu naczyniówkowego - I

○

zaburzenia wchłaniania płynu m-r -> wodogłowie

1.4. NOWOTWORY POCHODZENIA ZARODKOWEGO

1.4.1. RDZENIAK (medulloblastoma) - IV

●

25% wewnątrzczaszkowych u dzieci i młodych dorosłych

●

u dzieci zlokalizowany w robaku

●

u dorosłych w półkulach móżdżku

2. NOWOTWORY NERWÓW CZASZKOWYCH

2.1. NERWIAK OSŁONKOWY (Schwannoma, neurinoma) - I

●

lokalizacja: kąt mostkowo-móżdżkowy - nerw VIII

●

rzadziej nerw V, wyjątkowo: IX, X, VII

●

mikroskopowo pseudopalisadowy układ komórek

3. NOWOTWORY OPON

3.1. NOWOTWORY KOMÓREK MENINGOTELIALNYCH - OPONIAKI

●

13-19% nowotworów u. nerwowego

●

90% - I⁰

●

K:M - 2:1

●

występują w każdym wieku, najczęściej w 5 dekadzie życia

●

oponiakowatość -> mnogie oponiaki

●

lokalizacja: przedni i środkowy dół czaszki, 12% w kanale kręgowym

●

objawy: padaczka, bóle głowy

●

mogą być zwapnienia

●

mikroskopowo: zawirowania komórek

4. NOWOTWORY OKOLICY SIODŁA TURECKIEGO

4.1. CZASZKOGARDLAK - I

●

łagodny guz wywodzący się z pozostałości kieszonki Rathkego

Nerwiak zarodkowy (neuroblastoma)

● nieswoiste objawy spowodowane przerzutami (jako jedyny z nowotworów UN daje

przerzuty, np. do kości): wzrost temperatury ciała, senność, bladość, osłabienie,
drażliwość, niepokój

● bardziej charakterystyczne objawy: “oczy szopa pracza”, zespół żyły głownej górnej,

podskórne guzki, z. Hornera, wytrzeszcz oka, obrzęk powiek i spojówek, obrzęk tarczy
nerwu wzrokowego, zanik nerwu wzrokowego.

●

z. paraneoplastyczny: zespół opsoklonie/mioklonie

●

badania laboratoryjne:

○

kwas homowanilinowy (HVA) w DZM, wartości referencyjne:

■

dzieci < 7,5 mg (40 μmol) /24h

■

dorośli < 15 mg (80 μmol) /24h

■

przed badaniem dieta: bez czekolady, kawy, herbaty, awokado

○

kwas wanilinomigdałowy w DZM

5. PRZERZUTY

●

25% nowotworów układu nerwowego

●

szczyt: 6 dekada życia

●

lokalizacja: półkule, …

●

żródło: rak płuca, sutka, czerniak, rak nerki, j. grubego, trzustki, prostaty, kosmówczak

● może wystąpić prosówka nowotworowa -> drobne rozsiane guzy -> mogą nie dawać

objawów

●

przerzuty mogą powodować krwawienia śródmózgowe

6. LECZENIE NOWOTWORÓW UN

●

chirurgia

●

radioterapia

○

brachyterapia

○

radioterapia stereotaktyczna - precyzja rzędu 2-3 mm

●

chemioterapia

○

Temozolamid

○

Temodal

■

zwłaszcza glejak wielopostaciowy

■ w najlepszych przypadkach powoduje wydłużenie czasu życia o 15-17

miesięcy

●

objawowe:

○

przeciwobrzękowe

■

najbardziej efektywne GKS, a z nich deksametazon

○

przeciwdrgawkowe

■ stosujemy tylko, gdy już wystąpił napad padaczki, nie stosujemy

profilaktyki napadów padaczkowych

■

napady częściowe: karbamazepina

●

kontrolujemy poziom Na, bo karbamazepina go obniża

● jeśli hiponatriemia -> nasilenie ataków -> trzeba zmienić lek na

inny, np. na gabapentynę

■

napady uogólnione(?): walproinian

7. NEUROLOGICZNE ZESPOŁY PARANOWOTWOROWE

● definicja: zaburzenia u. nerwowego pojawiające się u osób z chorobą nowotworową, a

nie spowodowane przerzutami lub miejscowym działaniem guza

● mechanizm: rozwój krzyżowej reakcji immunologicznej. Pierwotnie reakcja przeciwko

antygenom onkoneuronalnym. Są one na komórkach nowotworowych, ale także na
zdrowych komórkach u. nerwowego. Pierwotnie antygeny te na zdrowych komórkach
nie są rozpoznawane, bo mózg jest mejscem immunologicznie uprzywilejowanym. Gdy
pojawia się nowotwór, następuje reakcja immunologiczna, pojawiają się przeciwciała,
następnie one i leukocyty trafiają do OUN i atakują antygeny na zdrowych komórkach.

●

objawy z. paraneoplastycznych w 80% przypadków wyprzedzają objawy ze strony guza,
nowotwór pierwotny wykrywany zwykle 4-6 miesięcy później

Kryteria diagnostyczne (Graus i wsp. - 2004 rok)

●

rozpoznanie pewne:

1. Typowy (klasyczny) zespół neurologiczny i nowotwór rozpoznany w ciągu 5 lat
2. Nietypowy zespół neurologiczny, który wycofuje się lub poprawia po leczeniu

nowotworu bez jednoczesnego zastosowania immunoterapii, z wykluczeniem

podejrzenia samoistnej remisji guza.

3. Nietypowy zespół neurologiczny z określeniem (lub bez) obecności przeciwciał

onkoneuronalnych i rozpoznaniem nowotworu w ciągu 5 lat.

4. Zespół neurologiczny (typowy lub nietypowy) z dokładnie określonymi

przeciwciałami onkoneuralnymi (anty-Hu, -Yo, -CV2, -Ri, -Ma i -amfifizyna), ale
bez obecności nowotworu

●

rozpoznanie możliwe:

1. Typowy zespół neurologiczny bez rozpoznanej obecności nowotworu i

przeciwciał onkoneuronalnych, ale z wysokim ryzykiem wystąpienia nowotworu.

2. Zespół neurologiczny (typowy lub nietypowy) z jedynie częściowo

scharakteryzowanymi przeciwciałami onkoneuronalnymi i bez nowotworu.

3. Nietypowy zespół neurologiczny bez obecności przeciwciał i nowotwór

rozpoznany w ciągu 2 lat.

Postaci zespołów pareneoplastycznych:

●

W obrębie OUN:

○

zapalenie u. limbicznego (limbic encephalitis)

○

zwyrodnienie móżdżku (cerebellar degeneration)

○

zapalenie pnia mózgu

○

opsoklonie/mioklonie

○

retinopatia paraneoplastyczna

○

podostra martwicza mielopatia

○

choroby neuronu ruchowego

●

W obwodowym UN

○

podostra neuropatia czuciowa

○

neuropatia demielinizacyjna

○

neuropatia z utratą aksonów (axon-loss neuropathy)

●

złącza nerwowo-mięśniowego

○

z. Lamberta-Eatona

○

myasthenia gravis -> 70% pacjentów z myasthenia gravis rozwija grasiczaki

○

neuromyotoma

●

mięśni szkieletowych:

○

miopatie

○

zapalenia skórno-mięśniowe

○

zapalenia wielomięśniowe

Diagnostyka laboratoryjna - screening

●

immunofluorescencja pośrednia - I etap

●

Western blot - potwierdzenia

Badania obrazowe:

●

I rzut:

○

M: TK klatki piesiowej, badania obrazowe prostaty i przewodu pokarmowego

○

K: badania obrazowe piersi, jajnika, TK klatki piersiowej

●

II rzut:

○

PET całego ciała

○

robimy, gdy badania I rzutu nieskuteczne

7.1. ZAPALENIE UKŁADU LIMBICZNEGO

●

występuje średnio ok. 60 r.ż.

●

objawy:

○

zaburzenia pamięci krótkotrwałej lub amnezja

○

dezorientacja

○

psychoza (omamy wzrokowe i słuchowe)

○

depresja

○

uogólnione lub częściowe napady padaczkowe (ok. 50% chorych)

●

wyprzedza objawy ze strony guza o 3-5 miesięcy

●

MRI: zajęcie przyśrodkowej części płata skroniowego, najczęściej jednostronnie

●

badanie płynu m-r: niespecyficzne

●

przeciwciała i ich przyczyna:

○

anty-Hu (SCLC - Small Cell Lung Carcinoma)

○

anty-Ma2 (rak jądra)

○

anty-CV2 (grasiczak, SCLC)

○

anty-VGKC (charakter nienowotworowy)

●

nowotwory rozpoznawane po zapaleniu u. limbicznego

○

SCLC - 40%

■

każdy SCLC ma antygen Hu, ale nie kadży pacjent wytworzy przeciwciała
anty-Hu

■ jeśli organizm pacjenta wytworzy anty-Hu, następuje spowolnienie

rozwoju SCLC

■

chorzy z rozsiewem zwykle nie mają anty-Hu

○

nowotwór jądra - 20%

○

rak piersi - 8%

○

ziarnica złośliwa

○

grasiczak

○

potworniak

●

leczenie:

○

leczymy nowotwór będący przyną zapalenia

○

brak jednoznacznych zaleceń co do leczenie immunomodulującego:

■

i.v. Ig - najbezpieczniejsze leczenie

■

plazmafereza

● ale usuwając Ig zmniejszamy odpowiedź przeciwnowotworową

organizmu

■

GKS

●

efekt uboczny: przyśpieszenie wzrostu nowotworu

○

leczenie objawowe:

■

leki przeciwpadaczkowe

■

neuroleptyki

7.2. ZWYRODNIENIE MÓŻDŻKU

●

u każdego chorego > 45 r.ż., który nie ma innych przyczyn zespołu móżdżkowego (SM,
przerzut do móżdżku, ataksja rdzeniowo-móżdżkowa)

●

objawy rozwijają się podostro (tygodnie/miesiące

●

przyczyny:

○

M: SCLC

○

K: rak jajnika, piersi, ziarnica złośliwa

●

przeciwciała:

○

anty-Yo (rak jajnika, piersi)

○

anty-Hu (rak płuc)

○

anty-CV2/CRMP5 (SCLC)

●

deficyt neurologiczny jest trwały - zanik komórek

●

leczenie:

○

objawowe: propranolol, klonazepam -> łagodzenie drżenia zamiarowego

7.3. PODOSTRA NEUROPATIA CZUCIOWA

●

wieloogniskowa

●

początkowo asymetryczna

●

często zaburzenia autonomiczne:

○

zaburzenia wydzielania potu

○

często niedrożność rzekoma jelit

●

przeciwciała:

○

anty-Hu

○

anty-amfifizyna

●

przyczyna:

○

SCLC - 70-90% przypadków

○

rak piersi

○

rak jajnika

○

chłoniak

●

leczenie:

○

immunomodulacja:

■

i.v. Ig

■

plazmafereza

■

GKS i/lub cyklofosfamid(?)

○

objawowe:

■ w zakresie bólu neuropatycznego i zaburzeń autonomicznych (hipotonia

ortostatyczna)

■

np. gabapentyna + TLPD

Dygresja: Jeśli w potworniaku występuje tkanka układu nerwowego, to też może być to
przyczyną neurologicznego zespołu paranowotworowego.