Niesterydowe

leki

przeciwzapalne

 

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), to duża grupa leków o
różnorodnej budowie chemicznej, ale o podobnych właściwościach
farmakologicznych.

Wywierają

działanie

przeciwzapalne,

przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, aczkolwiek poszczególne efekty
są wyrażone w różnym stopniu.

PODZIAŁ NIESTERYDOWYCH LEKÓW

PRZECIWZAPALNYCH W ZALEŻNOŚCI OD

BUDOWY CHEMICZNEJ

KWASY KARBOKSYLOWE

KWASY

ENOLOWE

POCHODNE

KW. SALICY-

LOWEGO

POCHODNE

KW.

OCTOWEGO

POCHODNE

KW. PROPIO-

NOWEGO

POCHODNE

KW.FENA-

MOWEGO

OKSYKAMY

POCHODNE

PIRAZOLONU

PIROKSYKAM

SUDOKSYKAM
IZOKSYKAM

AMINOFENAZON

FENYLOBUTAZON

OKSYFENBUTAZON

KW.FLU-

FENAMOWY

KW.MEFENA
-MOWY

IBUPROFEN

NAPROXEN

FENOPROFEN
KETOPROFEN

INDOMET-

ACYNA

TOLMETYNA
SULINDAK

DIKLOFENAK

AKLOFENAK
FENKLOFENAK

ASPIRYNA

SALICYLAMID

SALICYLAN Na

SALICYLAN
CHOLINY

POCHOD.

KARBO-

HETERO-

CYKLICZNE

POCHOD.

KW. FENY-

LOOCTO-

WEGO

Niesterydowe leki przeciwzapalne



Różna budowa chemiczna



pochodne kwasu octowego

(diclofenac, metindol)



pochodne kwasu propionowego

(ibuprofen,

naproxen)



pochodne kwasu antranilowego

(mefacit)



butylopirazolidyny

(butapirazol)



oksykamy

(piroxicam)



Podobne właściwości farmakologiczne –

działanie
przeciwbólowe i przeciwzapalne

Niesterydowe leki przeciwzapalne



Objawy kliniczne zatrucia



objawy ze strony przewodu pokarmowego –

nudności, wymioty (mogą być podbarwione

krwią), bóle brzucha



rzadko – senność, ataksja, szum w uszach,

oczopląs, dezorientacja



w ciężkich zatruciach niektórymi lekami

(piroxicam, ibuprofen, fenylobutazon, kw.

mefenamowy)

– drgawki, śpiączka,

niewydolność nerek, uszkodzenie wątroby,

zaburzenia krzepnięcia, agranulocytoza



Leczenie - objawowe

Powikłania ze strony przewodu pokarmowego

Efekty uboczne związane ze stosowaniem aspiryny i innych NLPZ
obejmują łagodne dolegliwości dyspeptyczne po krwawienie z
przewodu pokarmowego czy jego perforację. Przyjmowanie przez
ponad rok przepisywanych przez lekarza NLPZ może prowadzić do
objawowej choroby wrzodowej i jej powikłań. Uszkodzenie śluzówki
przewodu pokarmowego jest wynikiem bezpośredniego hamowania
syntezy

prostaglandyn,

które

stanowią

element

„bariery

śluzówkowej”. Wykazano, że dawki aspiryny nieprzekraczające
10mg/dobę hamują syntezę prostaglandyn w śluzówce żołądka. Niskie
dawki NLPZ mają być również odpowiedzialne za krwawienia z
przewodu pokarmowego nie związane z wrzodami, ale będące wtórne
do upośledzenia funkcji płytek krwi.

Powikłania ze strony przewodu pokarmowego

1.

  

niestrawność – występuje u 25-40% pacjentów przyjmujących NLPZ i jest

zależna od dawki. Częściej jest zgłaszana przez ludzi starszych.
2.

  

nadżerka – u 90% badanych, którzy przyjęli na 2 godziny przed

badaniem 1300mg aspiryny, wykazano w żołądku obecność poszerzenia
naczyń śluzówkowych (petechie).
Mogą one stanowić podłoże do powstawania nadżerek, które często
stwierdza się u przewlekle stosujących NLPZ.
3.

  

wrzód – gdy uszkodzenie śluzówki sięga błony podśluzowej. U osób

przyjmujących aspirynę dłużej niż 3 miesiące wrzód żołądka stwierdzano u
15%, a dwunastnicy u 2-4%.
4.

  

krwawienie i perforacja – powikłania choroby wrzodowej. Dotyczy 1%

pacjentów po 3-6miesięcznej kuracji z użyciem NLPZ, ale już 2-4% po
rocznym leczeniu. Powikłania te są zależne od dawki przyjmowanej
aspiryny. Ryzyko względne wystąpienia przewlekłego wrzodu żołądka nie
wzrasta znacząco, gdy ilość spożywanej aspiryny nie przekracza 20 tabl.
tygodniowo.

90% pacjentów, u których potwierdzono endoskopowo nadżerkę śluzówki

bądź

wrzód nie zgłaszało dolegliwości.

Powikłania ze strony przewodu pokarmowego

Ponad 7 pacjentów/1000 z chorobą zwyrodnieniową stawów, którzy są
leczeni z użyciem NLPZ przez rok, dochodzi do poważnego powikłania ze
strony przewodu pokarmowego.
Oznacza to, że 16 500 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów
umiera w USA, co należy wiązać ze stosowaniem NLPZ. Jest to liczba
porównywalna z liczbą zgonów z powodu AIDS, a większa od liczby
zgonów z powodu choroby Hodgkin’a, szpiczaka mnogiego, astmy
oskrzelowej.
Ryzyko powikłań wzrasta wraz z dawką stosowanego NLPZ. Ilość
hospitalizacji związanych z terapią NLPZ wzrasta z 4/1000 leczonych do
40/1000 leczonych dużymi dawkami. Do 1/3 zgonów u chorych powyżej
65r.ż. przyczyniają się NLPZ.

Czynniki ryzyka powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego

u chorych przyjmujących NLPZ.



      

wiek



      

ciężki ogólny stan chorego



      

stosowanie doustnych glikokortykosterydów



      

choroba wrzodowa w wywiadzie (wrzód trawienny)



      

epizod krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego w

wywiadzie.


      

leczenie przeciwzakrzepowe



     

kombinowana terapia NLPZ



     

duże dawki NLPZ



      

palenie tytoniu (?)



      

picie alkoholu (?)

Powikłania ze strony przewodu pokarmowego

Powikłania hematologiczne

 

Aspiryna i inne NLPZ wpływają na hemostazę i funkcję płytek krwi
poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn i tromboksanu A

2

, wynikiem

czego jest wydłużenie czasu krwawienia i zmniejszenie agregacji płytek
krwi. Aspiryna blokuje COX nieodwracalnie poprzez acetylację z
wytworzeniem wiązania kowalencyjnego. Ponieważ płytki krwi
pozbawione są jądra komórkowego resynteza COX staje się niemożliwa,
a antyagregacyjne działanie aspiryny przedłuża się na 7-10 dni. Po
odstawieniu aspiryny czas krwawienia ulega normalizacji w ciągu 1-
2dni, ale agregacja płytek pozostaje upośledzona conajmniej 7dni.
Pozostałe NLPZ hamują aktywność COX odwracalnie, powodując
przejściowe (Piroxicam do 3 dni, Ibuprofen do 24h), zależne od dawki,
wydłużenie czasu krwawienia, który rzadko przekracza górną granicę
normy.

Powikłania hematologiczne

Poważne spontaniczne krwawienia zdarzają się rzadko. Nawet
duże zabiegi chirurgiczne w nikłym procencie komplikowane są
przez znaczną utratę krwi, co wiązać by można ze stosowaniem
przed zabiegiem przez chorego NLPZ. Ryzyko krwawień dotyczy
głównie tych chorych, którzy mają upośledzoną hemostazę (np.
wrodzone koagulopatie, trobocytopenię) czy też ciężkie
uszkodzenie wątroby. Większe ryzyko krwawień dotyczy również
osób, które stosują równocześnie antykoagulanty (np.pochodne
kumaryny), bądź też piją alkohol.

Duże ryzyko powikłań nerkowych w terapii NLPZ dotyczy chorych

z wcześniej już występującą chorobą nerek, bądź schorzeniami
innych narządów.

Czynniki ryzyka chorób nerek indukowanych przez

NLPZ
1.

              

wcześniej już istniejąca choroba nerek

2.

              

cukrzyca

3.

              

nadciśnienie tętnicze

4.

              

zastoinowa niewydolność krążenia

5.

              

marskość wątroby

6. utrata płynów (biegunka, krwotoki, stosowanie
środków
moczopędnych).

Powikłania nerkowe

Powikłania nerkowe

Aktualnie dobrze udokumentowano 2 rodzaje uszkodzenia nerek

indukowane przez NLPZ:

1.„Klasyczna”

nefropatia

analgetyczna

–

jest

efektem

nawykowego spożywania przez co najmniej kilka lat mieszaniny leków,
wśród których są przynajmniej 2 przeciwgorączkowe oraz kodeina lub
kofeina. Charakteryzuje się martwicą brodawek nerkowych i
przewlekłym śródmiąższowym zapaleniem nerek, co z czasem wiedzie
do postępującej niewydolności nerek.

2.

  

Toksyczne uszkodzenie nerek związane ze stosowaniem NLPZ –

schorzenie to występuje pod różnymi postaciami:

ostra niewydolność nerek wtórna do skurczu naczyń

nerkowych

śródmiąższowe zapalenie nerek często objawiające się jako

zespół

nerczycowy

hiperkaliemia
zatrzymanie wody i sodu w organiźmie
martwica brodawek nerkowych (rzadko)

Powikłania nerkowe

Zaburzenia wodno-elektrolitowe:
Najczęstsze powikłanie nerkowe w trakcie terapii NLPZ. Obrzęki
stwierdza się u 3-5% leczonych. Często stwierdza się hipernatriemię,
hiperkaliemia jest rzadsza. Zaburzenia te są wynikiem hamowania
syntezy prostaglandyn, które mediują efekty wywierane przez ADH,
przeciwstawne do aldosteronu. Skurcz naczyń nerkowych prowadzi do
zmniejszenia przepływu nerkowego zwiększając reabsorpcję sodu.

Ostra niewydolność nerek
Dotyczy osób z wcześniej już upośledzoną funkcją nerek.
Opisywana przy przedawkowaniu paracetamolu.
Pacjenci z wyjściowym poziomem kreatyniny w surowicy przekraczającym
2.5mg% powinni unikać stosowania jakichkolwiek NLPZ.

Powikłania nerkowe

Zespół nerczycowy i ostre śródmiąższowe zapalenie nerek
Zespół nerczycowy jest efektem uszkodzenia cewek nerkowych.
Stwierdza się obniżenie przesączania kłębkowego oraz zatrzymanie
wody i sodu w organizmie. NLPZ działają jak alergeny prowadząc do
aktywacji limfocytów. Rozwija się zespół nerczycowy i śródmiąższowe
zapalenie nerek. Jest rzadkim powikłaniem (dotyczy 0.01-0.02%
leczonych NLPZ) i może wystąpić w każdym momencie leczenia.

Martwica brodawek nerkowych
Wywoływana przez fenacetynę, jednoczesne stosowanie paracetamolu,
aspiryny i kofeiny lub kodeiny. Jest najcięższym powikłaniem związanym z
przewlekłym stosowaniem dużych dawek środków przeciw-bólowych.

Powikłania nerkowe

Aspiryna w dawkach terapeutycznych u osób z prawidłową funkcją
nerek nie prowadzi do zaburzenia ich funkcji. U osób ze schorzeniem
nerek może odwracalnie upośledzić ich funkcję. Duże ryzyko powikłań
dotyczy chorych z wcześniej już występującą chorobą nerek,
nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością krążenia, marskością
wątroby.
Paracetamol spożyty w dawce 500mg-1g/kg m.c./dobę (badania
doświadczalne) prowadzi do martwicy brodawek nerkowych. Ale brak
dowodów, aby sporadyczne stosowanie paracetamolu prowadziło do
uszkodzenia nerek. Spożywanie nawykowe mieszaniny środków
przeciwbólowych (w tym aspiryny i paracetamolu) wiąże się z dużym
ryzykiem uszkodzenia nerek, a z czasem ich niewydolnością.
 

Paracetamol



Historia



Paracetamol został zsyntetyzowany w

Stanach Zjednoczonych w Johns Hopkins
University w 1877 roku



W 1950 roku został szeroko wprowadzony do

lecznictwa w USA jako środek
przeciwgorączkowy i przeciwbólowy,
zastępując i wypierając fenacetynę



wraz ze wzrostem stosowania paracetamolu

zaczęto notować przypadki zatruć tym lekiem.
W 1966 roku w Wielkiej Brytanii
zarejestrowano i opisano pierwszy przypadek
masywnego uszkodzenia wątroby wskutek
przedawkowania paracetamolu



W UK paracetamol jest czynnikiem

etiologicznym samozatruć głównie u
pacjentów poniżej 35 roku życia (ok. 41%)

Paracetamol



Historia (cd)



W Polsce znany jest od ok. 20 lat, natomiast

od 5 - 6 lat jest szeroko stosowany, często jako
lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy
pierwszego rzutu



Obecnie dostępny jest w większości sklepów

ogólnospożywczych, stacji benzynowych



Jest też szeroko reklamowany we wszystkich

mediach



Zatruciom paracetamolem i jego toksyczności

poświęcono wiele uwagi i według niektórych
autorów problem jest przeceniony, gdyż tylko
u niewielkiej liczby pacjentów rozwija się
toksyczne uszkodzenie wątroby, która i tak ma
duże zdolności regeneracyjne

Paracetamol



Budowa

 



Paracetamol jest syntetyczną pochodną para-

Paracetamol jest syntetyczną pochodną para-

aminofenolu (aniliny)

aminofenolu (aniliny)

PARACETAMOL

Działanie toksyczne paracetamolu na inne układy i
narządy:

 
Nerki: martwica proksymalnych kanalików nerkowych,
niewydolność nerek
(uszkodzenie nerek może być niezależne od uszkodzenia
wątroby)

Trzustka: krwotoczne zapalenie trzustki
(występuje znacznie częściej u osób nadużywających alkohol)

Układ krążenia: bradykardia, tachykardia zatokowa, blok
przewodzenia/rytm węzłowy, arytmie komorowe, uniesienie bądź
obniżenie odcinka ST, niespecyficzne zmiany ST-T, odwrócenie
załamka T, ogniskowa martwica myocardium, lokalne
krwawienia,zwyrodnienie tłuszczowe miocytów, kardiomiopatia
roztrzeniowa, zastoinowa niewydolność krążenia.

(Lip i Vale)

PARACETAMOL

Objawy uboczne

Objawy uboczne stosowania paracetamolu w dawkach terapeutycznych występują bardzo
rzadko

      wielopostaciowe wysypki skórne

      trombocytopenia

      leukopenia

      neutropenia

      agranulocytoza

      pancytopenia

      zaczerwienienie skóry

      obrzęk naczynioruchowy

      hipotermia

      zaburzenie oddychania, skurcz oskrzeli

 zaburzenie krążenia obwodowego do wstrząsu włącznie

Zaburzenia ze strony układu
krwiotwórczego

PARACETAMOL

Paracetamol a używanie alkoholu

Etanol zwiększa hepatotoksyczność paracetamolu u osób stale
nadużywających alkohol (jest to wynik wysokiej aktywności
układu moonoksygenaz wątrobowych już wcześniej
indukowanych przez etanol).

U osób ostro zatrutych etanolem dochodzi do zwolnienia i
obniżenia metabolizmu paracetamolu w wątrobie, a co za tym
idzie obniżenia działania hepatotoksycznego paracetamolu

.

Paracetamol



Objawy i przebieg zatrucia



Faza I – występuje po

Faza I – występuje po ok. ½ godz. po spożyciu i trwa

24 godziny



brak łaknienia

brak łaknienia



złe samopoczucie

złe samopoczucie



obfite pocenie się

obfite pocenie się



bladość skóry

bladość skóry



Faza II – 24 do 48 godzin

Faza II – 24 do 48 godzin



bóle w okolicy podżebrza prawego

bóle w okolicy podżebrza prawego



wzrost aktywności AspAT, AlAT i stężenia

wzrost aktywności AspAT, AlAT i stężenia

bilirubiny

bilirubiny



obniżenie wskaźnika protrombiny

obniżenie wskaźnika protrombiny



może

może

rozpocz

rozpocz

ąć

ąć

się ostra niewydolność nerek

się ostra niewydolność nerek

(oliguria początkowo z prawidłowym poziomem

(oliguria początkowo z prawidłowym poziomem

mocznika, ze względu na brak jego syntezy w

mocznika, ze względu na brak jego syntezy w

uszkodzonej wątrobie)

uszkodzonej wątrobie)

Paracetamol



Objawy i przebieg zatrucia

Objawy i przebieg zatrucia



Faza III – od 72 do 96 godzin

Faza III – od 72 do 96 godzin



postępujące uszkodzenie wątroby

postępujące uszkodzenie wątroby

biochemiczne

biochemiczne

(wzrost aktywności transaminaz, wzrost stężenia

(wzrost aktywności transaminaz, wzrost stężenia

bilirubiny, obniżenie stężenia protrombiny) i

bilirubiny, obniżenie stężenia protrombiny) i

kliniczne (

kliniczne (

wymioty, zażółcenie powłok skórnych,

wymioty, zażółcenie powłok skórnych,

bóle okolicy podżebrza prawego, splątanie,

bóle okolicy podżebrza prawego, splątanie,

drżenia rąk, zaburzenia świadomości

drżenia rąk, zaburzenia świadomości

)

)



encefalopatia wątrobowa

encefalopatia wątrobowa

,

,

śpiączka wątrobowa

śpiączka wątrobowa



uszkodzenie cewek nerkowych

uszkodzenie cewek nerkowych

,

,

niewydolność

niewydolność

nerek

nerek



zaburzenia metaboliczne (

zaburzenia metaboliczne (

hipoglikemia

hipoglikemia

,

,

kwasica

kwasica

metaboliczna

metaboliczna

)

)



niedotlenienie, uszkodzenie mięśnia sercowego,

niedotlenienie, uszkodzenie mięśnia sercowego,

wzrost CPK, frakcji mB

wzrost CPK, frakcji mB



krwotoczne zapalenie trzustki (

krwotoczne zapalenie trzustki (

zwłaszcza przy

zwłaszcza przy

współistniejącym uzależnieniu od alkoholu)

współistniejącym uzależnieniu od alkoholu)



zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DIC

zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DIC



wstrząs

wstrząs

Paracetamol



Objawy i przebieg zatrucia



Faza IV – faza

Faza IV – faza

zdrowienia

zdrowienia

– od

– od

4 d

4 d

nia

nia

do 2 tygodni

do 2 tygodni



Jeżeli w ciągu 4 pierwszych dni ostrego zatrucia

Jeżeli w ciągu 4 pierwszych dni ostrego zatrucia

nie dojdzie do

nie dojdzie do

martwicy wątroby

martwicy wątroby

, to objawy

, to objawy

występujące w trzecim etapie powoli cofają się i

występujące w trzecim etapie powoli cofają się i

dochodzi do całkowitego wyzdrowienia pacjenta

dochodzi do całkowitego wyzdrowienia pacjenta



Do z

Do z

gon

gon

u dochodzi

u dochodzi

zwykle między 4 a 6 dniem

zwykle między 4 a 6 dniem

od zatrucia

od zatrucia



Uszkodzenie wątroby cofa się w czasie do kilku

Uszkodzenie wątroby cofa się w czasie do kilku

tygodni. Dochodzi do całkowitej odbudowy

tygodni. Dochodzi do całkowitej odbudowy

struktury wątroby.

struktury wątroby.



Stosunkowo rzadko dochodzi do powstania

Stosunkowo rzadko dochodzi do powstania

zmian zwłóknieniowych w wątrobie.

zmian zwłóknieniowych w wątrobie.

Paracetamol



Postępowanie lecznicze



opóźnienie wchłaniania

opóźnienie wchłaniania



prowokowanie wymiotów

prowokowanie wymiotów



płukanie żołądka i podanie środka

płukanie żołądka i podanie środka

przeczyszcającego

przeczyszcającego

(do 2 godzin od zażycia)

(do 2 godzin od zażycia)



podawanie węgla aktywowanego

podawanie węgla aktywowanego



podawanie specyficznej odtrutki

podawanie specyficznej odtrutki



N-acetylocysteina jest specyficzną odtrutką

N-acetylocysteina jest specyficzną odtrutką

(

(

prekursor glutationu

prekursor glutationu

), p

), p

odawanie odtrutki

odawanie odtrutki

powinno być rozpoczęte jak najszybciej

powinno być rozpoczęte jak najszybciej

,

,

n

n

ajkorzystniej jest podać NAC w 4

ajkorzystniej jest podać NAC w 4

-

-

8 godz. od

8 godz. od

zatrucia lub wcześniej

zatrucia lub wcześniej



Podawanie NAC zapobiega akumulacji,

Podawanie NAC zapobiega akumulacji,

powstawaniu i gromadzeniu toksycznych

powstawaniu i gromadzeniu toksycznych

produktów przemiany paracetamolu

produktów przemiany paracetamolu

, p

, p

rzyspiesza i

rzyspiesza i

pobudza syntezę glutationu oraz przyspiesza

pobudza syntezę glutationu oraz przyspiesza

sprzęganie z kwasem siarkowym, jako donor grup

sprzęganie z kwasem siarkowym, jako donor grup

sulfhydrylowych

sulfhydrylowych

Paracetamol



Postępowanie lecznicze (cd)



podawanie specyficznej odtrutki

podawanie specyficznej odtrutki

DAWKI

DAWKI



Doustnie:

Doustnie:

dawka początkowa

dawka początkowa

140

140

mg/kg m.c

mg/kg m.c

.

.

,

,

następnie:

następnie:

70 mg/kg m. c.

70 mg/kg m. c.

co 4 godz

co 4 godz

iny do

iny do

68 godz

68 godz

in od

in od

momentu zatrucia

momentu zatrucia

(w sumie 17 dawek)

(w sumie 17 dawek)



Dożylnie:

Dożylnie:

150 mg/kg m.c.

150 mg/kg m.c.

w 200 ml 5% glukozy

w 200 ml 5% glukozy

przez 15 min., następnie

przez 15 min., następnie

50 mg/kg m.c

50 mg/kg m.c

. w 500ml

. w 500ml

5% glukozy w ciągu 4 godz

5% glukozy w ciągu 4 godz

in oraz ostatnia dawka

in oraz ostatnia dawka

-

-

100 mg/kg m.c.

100 mg/kg m.c.

w 1

w 1

L

L

5% glukozy przez 16

5% glukozy przez 16

godz

godz

in

in

Paracetamol



Postępowanie lecznicze (cd)



Przyspieszenie eliminacji

Przyspieszenie eliminacji



h

h

emodializa wskazana tylko do kilku godzin po

emodializa wskazana tylko do kilku godzin po

spożyciu leku

spożyciu leku



h

h

emoperfuzja jest zalecana w zatruciach dużymi

emoperfuzja jest zalecana w zatruciach dużymi

dawkami paracetamolu w celu zmniejszenia

dawkami paracetamolu w celu zmniejszenia

powstawania toksycznych produktów przemiany

powstawania toksycznych produktów przemiany

materii

materii

;

;

z

z

alecana t

alecana t

akże

akże

w rozpoczynającej się

w rozpoczynającej się

encefalopatii wątrobowej

encefalopatii wątrobowej



d

d

ializa otrzewnowa- nieskuteczna

ializa otrzewnowa- nieskuteczna



Leczenie objawowe

Leczenie objawowe



uzupełnianie

uzupełnianie

i korygowanie zaburzeń

i korygowanie zaburzeń

elektrolitowych

elektrolitowych



zwalczanie hipoglikemii

zwalczanie hipoglikemii



witamina K

witamina K

1

1

, osocze mrożone, przetaczanie krwi

, osocze mrożone, przetaczanie krwi



blokery H

blokery H

2

2



leczenie obrzęku mózgu

leczenie obrzęku mózgu



Przeszczep wątroby

Przeszczep wątroby

Salicylany



Historia



Salicylany

Salicylany

należą do grupy niesterydowych leków

należą do grupy niesterydowych leków

przeciwzapalnych

przeciwzapalnych

, w

, w

skład

skład

której

której

wchodzi kwas

wchodzi kwas

acetylosalicylowy oraz jego pochodne: kw.

acetylosalicylowy oraz jego pochodne: kw.

aminosalicylowy, salicylan amonu, etylu, metylu, potasu,

aminosalicylowy, salicylan amonu, etylu, metylu, potasu,

diflunisal, benorylat

diflunisal, benorylat



ASPIRYNA (kw

ASPIRYNA (kw

as

as

acetylosalicylowy)

acetylosalicylowy)

-

-

najpopularniejszy

najpopularniejszy

lek na świecie

lek na świecie

, m

, m

a działanie przeciwbólowe,

a działanie przeciwbólowe,

przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwzakrzepowe

przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwzakrzepowe



W 1887 roku niemiecki chemik Feliks Hoffman otrzymał

W 1887 roku niemiecki chemik Feliks Hoffman otrzymał

trwały kwas acetylosalicylowy

trwały kwas acetylosalicylowy



Wynalazek zarejestrowano w 1899 roku pod nazwą

Wynalazek zarejestrowano w 1899 roku pod nazwą

ASPIRYNA

- jako lek przeciwbólowy i łagodzący objawy

- jako lek przeciwbólowy i łagodzący objawy

przeziębienia

przeziębienia



Początkowo sprzedawana była jako proszek w słoiczkach

Początkowo sprzedawana była jako proszek w słoiczkach

lub torebkach, od 1904 roku w postaci tabletek

lub torebkach, od 1904 roku w postaci tabletek



Farmakokinetyka 



Absorbcja

Absorbcja



Salicylany dobrze wchłaniają się w żołądku, głównie

Salicylany dobrze wchłaniają się w żołądku, głównie

jednak proces ten zachodzi w górnym odcinku jelita

jednak proces ten zachodzi w górnym odcinku jelita

cienkiego 

cienkiego 



Dystrybucja

Dystrybucja



Salicylany przenikają do większości tkanek i płynów

Salicylany przenikają do większości tkanek i płynów

ustrojowych, w tym do mleka, płynu mózgowo-

ustrojowych, w tym do mleka, płynu mózgowo-

rdzeniowego, płynu stawowego, łożyska, głównie

rdzeniowego, płynu stawowego, łożyska, głównie

dzięki biernej dyfuzji zależnej od pH środowiska.

dzięki biernej dyfuzji zależnej od pH środowiska.

Stopień wiązania się z białkami oraz objętość

Stopień wiązania się z białkami oraz objętość

dystrybucji zależą od stężenia salicylanów w surowicy

dystrybucji zależą od stężenia salicylanów w surowicy



Metabolizm i wydalanie

Metabolizm i wydalanie



Salicylany są hydrolizowane w ścianie jelit,

Salicylany są hydrolizowane w ścianie jelit,

mikrosomach komórek wątrobowych i krwinkach

mikrosomach komórek wątrobowych i krwinkach

czerwonych do kwasu salicylowego i innych

czerwonych do kwasu salicylowego i innych

pochodnych przy udziale swoistych esteraz. W

pochodnych przy udziale swoistych esteraz. W

wątrobie, nerkach, a także aktywowanych

wątrobie, nerkach, a także aktywowanych

granulocytach obojętnochłonnych, kwas salicylowy

granulocytach obojętnochłonnych, kwas salicylowy

ulega dalszej hydroksylacji, lub sprzęganiu z glicyną i

ulega dalszej hydroksylacji, lub sprzęganiu z glicyną i

kwasem glukuronowym. Metabolity nie wykazują

kwasem glukuronowym. Metabolity nie wykazują

aktywności farmakologicznej

aktywności farmakologicznej

Salicylany

Salicylany



Farmakokinetyka 



Metabolizm i wydalanie

Metabolizm i wydalanie

(cd)

(cd)



Salicylany są w całości wydalane z moczem, a

Salicylany są w całości wydalane z moczem, a

proces ten zależny jest od pH moczu

proces ten zależny jest od pH moczu



Zakwaszenie moczu zmniejsza wydalanie

Zakwaszenie moczu zmniejsza wydalanie

salicylanów i podwyższa ich stężenie w surowicy

salicylanów i podwyższa ich stężenie w surowicy



Natomiast alkalizacja zwiększa wydalanie

Natomiast alkalizacja zwiększa wydalanie

salicylanów i obniża ich stężenie w surowicy prawie

salicylanów i obniża ich stężenie w surowicy prawie

o połowę

o połowę



Węgiel aktywowany zmniejsza absorbcję

Węgiel aktywowany zmniejsza absorbcję

salicylanów z jelit i wydłuża T

salicylanów z jelit i wydłuża T

1/2

1/2

kwasu salicylowego

kwasu salicylowego

do 30 godzin

do 30 godzin

Salicylany



Mechanizm działania toksycznego



Salicylany

Salicylany

nasilają

nasilają

procesy utleniania w ustroju

procesy utleniania w ustroju





zwiększon

zwiększon

a

a

produkcj

produkcj

a

a

CO

CO

2

2





pobudzenie ośrodka

pobudzenie ośrodka

oddechowego i zwiększenie wentylacji pęcherzyków

oddechowego i zwiększenie wentylacji pęcherzyków

płucnych

płucnych

– hiperwentylacja

– hiperwentylacja



W większych dawkach, kiedy stężenie we krwi osiąga

W większych dawkach, kiedy stężenie we krwi osiąga

350 mg/L, salicylany bezpośrednio pobudzają ośrodek

350 mg/L, salicylany bezpośrednio pobudzają ośrodek

oddechowy

oddechowy





zwiększ

zwiększ

enie

enie

częstości oddechów

częstości oddechów





alkaloz

alkaloz

a

a

oddechow

oddechow

a

a



Organizm broni się przed alkalozą przez zwiększenie

Organizm broni się przed alkalozą przez zwiększenie

wydalania nerkowego wodorowęglanów

wydalania nerkowego wodorowęglanów





kwasic

kwasic

a

a

metaboliczn

metaboliczn

a;

a;

razem z wodorowęglanami

razem z wodorowęglanami

-

-

utrata sodu i

utrata sodu i

potasu

potasu





obniżeni

obniżeni

e

e

pH krwi i

pH krwi i

stężenia

stężenia

wodorowęglanów

wodorowęglanów

oraz

oraz

hipokaliemi

hipokaliemi

a

a

Salicylany



Mechanizm działania toksycznego (cd)



Pobudzenia metabolizmu ustroju





gromadzenie we

krwi produktów przemiany materii: kwasu
acetooctowego, pirogronowego, mlekowego





kwasica

metaboliczna. Występuje ona gdy poziom salicylanów we
krwi wynosi ok. 500 mg/L, co odpowiada lekkiemu
zatruciu.



Duże dawki salicylanów powodują obniżenie pH krwi i

stężenia wodorowęglanów oraz hamują wrażliwość
ośrodka oddechowego na CO

2





niewyrównana kwasica

oddechowa





porażeni

porażeni

e

e

ośrodka

ośrodka

oddechowego i

oddechowego i

naczynioruchowego

naczynioruchowego

Objawy zatrucia

Zatrucie lekkie

Zatrucie lekkie

:

:

najczęściej występuje u osób przewlekle

najczęściej występuje u osób przewlekle

zażywających aspirynę, zwłaszcza u osób starszych

zażywających aspirynę, zwłaszcza u osób starszych



Zaburzenia równowagi

Zaburzenia równowagi



Drżenia mięśniowe

Drżenia mięśniowe



Szum w uszach

Szum w uszach



Zaburzenia słuchu – niedosłyszenie

Zaburzenia słuchu – niedosłyszenie



Wzmożona potliwość

Wzmożona potliwość



Nudności, wymioty

Nudności, wymioty



Bóle głowy

Bóle głowy



Zaburzenia świadomości, splatanie

Zaburzenia świadomości, splatanie

Salicylany

Salicylany



Objawy zatrucia



Zatrucie ciężkie:



Hiperwentylacja

Hiperwentylacja



Wysoka

Wysoka

gorączka (wtórna do hipertermii

gorączka (wtórna do hipertermii

rhabdomyoliza

rhabdomyoliza

)

)



Pocenie się – prowadzi do

Pocenie się – prowadzi do

odwodnienia

odwodnienia

organizmu

organizmu



Hipoglikemia

Hipoglikemia



Drgawki

Drgawki



Halucynacje wzrokowe i słuchowe

Halucynacje wzrokowe i słuchowe



Pobudzenie a następnie depresja OUN

Pobudzenie a następnie depresja OUN



Porażenie ośrodka oddechowego

Porażenie ośrodka oddechowego



Wstrząs sercowo

Wstrząs sercowo

- naczyniowy

- naczyniowy

Salicylany

Śmierć spowodowana jest zwykle

Śmierć spowodowana jest zwykle

niewydolnością oddechową, towarzyszy

niewydolnością oddechową, towarzyszy

jej wstrząs sercowo-naczyniowy.

jej wstrząs sercowo-naczyniowy.

Niekiedy przyczyną śmierci mo

Niekiedy przyczyną śmierci mo

ż

ż

e być

e być

hipertermia. Najczęściej do zgonu

hipertermia. Najczęściej do zgonu

dochodzi przy przewlekłym zatruciu, u

dochodzi przy przewlekłym zatruciu, u

osób starszych (

osób starszych (

>

>

70 roku życia), u

70 roku życia), u

których średnie stężenie salicylanów w

których średnie stężenie salicylanów w

surowicy wynosi 700-900 mg

surowicy wynosi 700-900 mg

/

/

L.

L.

Leczenie



płukanie

płukanie

żołądk

żołądk

a

a



powtarzane

powtarzane

dawki węgla aktywowanego aby zapobiec

dawki węgla aktywowanego aby zapobiec

absorbcji salicylanów

absorbcji salicylanów

z przewodu pokarmowego

z przewodu pokarmowego



wyrównywanie zaburzeń

wyrównywanie zaburzeń

wodno

wodno

– elektrolitowych

– elektrolitowych

(hipokaliemia) i

(hipokaliemia) i

kwasowo – zasadowych (kwasica metaboliczna – l

kwasowo – zasadowych (kwasica metaboliczna – l

eczenie

eczenie

kwasicy powinno

kwasicy powinno

być agresywne, ponieważ obniżone pH zwiększa

być agresywne, ponieważ obniżone pH zwiększa

penetrację salicylanów do

penetrację salicylanów do

tkanek, zwłaszcza OUN

tkanek, zwłaszcza OUN

)

)



modyfikowana

modyfikowana

diureza alkaliczna

diureza alkaliczna

- wodorowęglan sodu

- wodorowęglan sodu

-

-

o

o

ptymalne jest

ptymalne jest

utrzymywanie pH moczu

utrzymywanie pH moczu

w granicach

w granicach

8

8

-

-

8.5

8.5



leczenie hipertermii, hipoglikemii, drgawek

leczenie hipertermii, hipoglikemii, drgawek



pozaustrojowe

pozaustrojowe

metody eliminacji

metody eliminacji

– hemodializa

– hemodializa

(wskazanie – stężenie

(wskazanie – stężenie

salicylanów w surowicy 1000 – 1200 mg/L)

salicylanów w surowicy 1000 – 1200 mg/L)

Salicylany