Niesteroidowe leki

przeciwzapalne w

leczeniu RZS

Ogólne właściwości NLPZ

NLPZ - Wiadomości ogólne

• Niesteroidowe Leki Przeciw(Z)apalne

(NLPZ) - należą do grupy
Nieopioidowych Leków
Przeciwzapalnych (NLP)

• są pochodnymi kwasów i związkami

kwasów : octowego, propionowego,
fenamowego; salicylinany, oksykamy

NLPZ - Mechanizm działania

(1)

• hamowanie cyklooksygenazy (COX) /syntaza

prostaglandyn H/ - kontrola przemiany kwasu
arachidonowego w cykliczne endogene
nadtlenki jako prekursory prostaglandyn,
tromboksanu A2 oraz prostacyklin

• prostaglandyny są głównymi mediatorami

powstawania bólu i gorączki oraz w reakcjach
zapalnych

• blokowanie przemian = działanie

przeciwbólowe, przeciwgorączkowe,
przeciwzapalne

NLPZ - Mechanizm działania

(2)

• COX 1 - konstytutywny, występują w żołądku,płytkach krwi,

nerkach

• COX 2 - indukowany, indukcja poprzez cytokiny, ujawnia się

w przebiegu zapalenia,reakcji bólowej lub uszkodzenia
tkanek

• COX 2 - może występować jako konstytutywny w niektórych

narządach: rdzeń kręgowy, macica, nerki; wytwarzany w
licznych procesach adaptacyjnych np. miejsca gojenia się
ran, śródbłonek naczyń, zagnieżdżanie się jaja płodowego;
w przebiegu proliferacji komórek nowotworowych

np. rak jelita grubego
• COX 1 ma znaczenie w bólach ostrych, w tym czasie brak

jeszcze COX 2

NPLZ - Farmakokinetyka

• dla pochodnych salicylanów: szybkie i dobre

wchłanianie, hydroliza estrów w wątrobie,
powstają glukuroniany, glicyniany i w niewielkim
stopniu gentyzyniany, okres półtrwania w osoczu
wynosi 15 min. dla ASA; kwas salicylowy 2-3h,
wydalanie metabolitów ASA następuje przez nerki

• dla pochodnych octanów: wchłanianie zależne od

formy leku, po podaniu doustnym efekt
pierwszego przejścia na poziomie 30-80%
(śr.50%), szybko metabolizowane, okres
półtrwania w osoczu wynosi 1,5h, wydalane
głównie przez nerki

NPLZ - Wskazania

• Stany bólowe np. ból głowy, zęba
• migrena
• gorączka
• patofizjologiczne bóle nocyceptywne np.

choroba reumatyczna

• terapia bólu związana z przerzutami

nowotworowymi

• zamknięcie przetrwałego przewodu Botalla -

wykazane, iż utrzymanie drożności
uczestniczą prostaglandyny ( PGE2, PGI2)

NPLZ - Działania

niepożądane

• Zaburzenia żółądkowo-jelitowe,nadżerki układu

pokarmowego prowadzące do owrzodzeń, krwawień,
perforacji

• reakcje skórne
• zaburzenia czynności nerek, retencja sodu i wody =>

wzrost ciśnienia krwi

• zahamowanie agregacji płytek
• zawroty głowy, ból głowy
• zmniejszenie aktywności motorycznej
• wyzwolenie napadu astmy

Działania niepożądane wynikają z zahamowania COX 1

NPLZ - Przeciwwskazania

• w chorobie wrzodowej żołądka i

dwunastnicy

• astmie oskrzelowej
• skaza krwotoczna
• nie stosować w ostatnich tygodniach ciąży

- możliwość przedwczesnego zamknięcia
przewodu Botalla

• ciężkie uszkodzenia wątroby i nerek
• nie podawać z pochodnymi kumaryrny

NPLZ - Interakcje

• glikokrtykoidy - zwiękoszone niebezpieczeństwo powikłań

żołądkowo-jelitowcyh

• probenecid - zmniejszone jego działania, wydłużone

wydalanie inhibitorów cyklooksygenazy typu kwasowego

• saluretyki /moczopędne/ - zmniejszenie działania
• doustne leki przeciwcukrzycowe - nasilenie działania
• metotreksat - spowolnienie eliminajci => wzrost jego

toksyczności

• jony litu - zmniejszone wydalanie
• pochodne kumaryny /przeciwzakrzepowe/ - zmniejszone

działania

• inhibitory ACE /l.nadciśnieniowe/ - osłabienie ich działania

NLPZ - podział

• Podział NLPZ opiera się na stosunku średnich

stężeń hamujących COX-2 do średnich stężeń

hamujących COX-1. Im wartość ta jest większa,

tym mniejsza selektywność wobec COX-2.

• Wyróżniamy 3 grupy NLPZ:

• I-sza generacja(klasyczne) – powinowactwo do

COX-1 kilka do kilkudziesięciu razy > od

powinowactwa do COX-2

• II generacja – większe powinowactwo do COX-1

niż do COX-2

• III generacja – ponad 200-krotnie większe

powinowactwo do COX-2 niż do COX-1

NLPZ I generacji

• Salicylany – przedstawiciel np.

aspiryna

• Pochodne kwasu fenylooctowego
• Pochodne kwasu indolooctowego
• Pochodne kwasu fenylopropionowego
• Pochodne kwasu fenamowego

(oksykamy)

NLPZ I generacji - Salicylany

• kwas salicylowy

wchłania się przez nieuszkodzoną

skórę; może wywierać działanie ogólne, a nawet

powodować zatrucia

• kwas salicylowy

ma bardzo

silne działanie drażniące;

jest stosowany wyłącznie miejscowo na skórę (w

stężeniach 2—20%), wywiera działanie keratolityczne

• W preparatach złożonych jest stosowany w łuszczycy

• do stosowanych miejscowo salicylanów należą:

dietyloacetylosalicylan metylu, salicylan fenylu –

stosowane na skórę, salicylan choliny – stosowany na

bł.śluzowe j. ustnej w chorobach przyzębia i

pleśniawkach

• lekiem rzadko stosowanym jest salicylamid;

wchłanianie wykazuje dużą zmienność osobniczą,

stąd praktycznie nie może on być wykorzystywany

jako lek przeciwzapalny. W Polsce występuje w

preparacie złożonym.

NLPZ I generacji - Salicylany

• Kwas salicylowy oraz jego sól sodowa

nie są już stosowane wewnętrznie.

Ich miejsce zajęły:

• Kwas acetylosalicylowy

• Amid kwasu salicylowego

(salicylamid, entezamid,

salacetamid)

• Salsalat

• Diflunisal

NLPZ I generacji – Kwas

acetylosalicylowy

• Nieodwracalny inhibitor COX działający

niemal wyłącznie na COX-1

• Zastosowanie:

 Przeciwbólowo (1,5 – 3 g)

 Przeciwgorączkowo

 Przeciwzapalnie

 Choroby reumatyczne (4 – 6 g)

 Antyagregacyjnie (profilaktyka zawałów serca,

choroby wieńcowej, udarów niedokrwiennych

mózgu) – 100 – 300 mg

 Profilaktyka raka okrężnicy

 Leczenia paliatywne w nowotworach

NLPZ I generacji – Kwas

acetylosalicylowy

• Działania niepożądane:

- Częste (zgaga, zaburzenia żołądkowe,

mikrokrwawienia z bł. Śluzowej żołądka,

biegunki)

- Ciężkie (szum w uszach, upośledzenie słuchu,

zawroty głowy, wymioty, nudności, silne

krwawienia z ukł. Pokarmowego, owrzodzenia,

nefrotoksyczność, hepatotoksyczność)

- Zespół Reye’a – uszkodzenia wątroby z

encefalopatią, śmiertelność >50%

- reakcje alergiczne (zanieczyszczenia

substancji czynnej)

NLPZ I generacji – kwas

acetylosalicylowy

• Zatrucia:
-początkowo: alkaloza oddechowa,

hiperwentylacja, zlewne poty, pobudzenia;

-później: porażenie czynności oddechowej,

gorączka i odwodnienie, kwasica

metaboliczna

• Leczenie:
-wlew wodorowęglanu sodu – zwiększenie

rezerwy alkalicznej i nasilenie nerkowego

wydalania salicylanów przez podwyższenie

pH moczu

- Hemodializa

NLPZ I generacji – inne

salicylany

• DIFLUNISAL – difluorofenylowa pochodna kw.

salicylowego

- Lek jest wchłaniany powoli, ale niemal

całkowicie, T

1/2

= około 11h

- Odwracalnie hamuje aktywność Cox – słaby

wpływ na czynność płytek

- Pojedyncza dawka 500-1000mg

• SALSALAD

• SALICYLAMID

• ENTENZAMID

• SALACETAMID

NLPZ I generacji – pochodne

kwasu indolooctowego

• INDOMETACYNA – silny inhibitor obu

cyklooksygenaz, gł. Cox – 1

- Zastosowanie w chorobach reumatycznych; ze

względu na częstsze niż innych NLPZ działania

niepożądane stosowanie jako leku

przeciwreumatycznego jest ograniczone do 5%

- Wchłania się szybko i właściwie w całości

- Wiązania z białkami osocza >95%, T1/2= 3-11h

- Wydalany z moczem i żółcią

- Dawka dobowa 50 – 200 mg

- Stosowany do zamykania przetrwałego

przewodu tętniczego u wcześniaków

- Stosowana miejscowo w stanach zapalnych

ścięgien i torebek stawowych

NLPZ I-szej generacji –

pochodne kwasu

fenylooctowego

• DIKLOFENAK - hamuje nieco silniej (4—6 razy) COX-

1 od COX-2, silne działanie przeciwzapalne i

przeciwbólowe; jest w grupie najsilniej przeciwbólowo

działających NLPZ (obok naproksenu i ketoprofenu)

- stosowany doraźnie (per os szybko uwalniające

preparaty i pozajelitowe, tj. czopki, roztwory do

podawania im lub iv, w

umiarkowanie silnych bólach (dna, bolesne

miesiączkowanie, bóle pooperacyjne itp.)

-stosowany długotrwale (per os, preparaty o

modyfikowanym przedłużonym uwalnianiu) w

chorobach reumatycznych (np. RZS, chorobie

zwyrodnieniowej stawów).

-działania niepożądane -pod względem częstości

uszkodzeń p. pokarmowego klasuje sie pośrodku NLPZ

I generacji, retencja sodu częstsza po postaciach o

modyfikowanym uwalnianiu często uszkadza wątrobę

-dawkowanie 50-150 mg/dobę

NLPZ I generacji – pochodne

kwasu fenylopropionowego

• IBUPROFEN – względnie słaby, nieselektywne inhibitor

cyklooksygenazy , ale ma najkorzystniejszy stosunek

stężeń hamujących aktywność Cox-2

- Preferowany w leczeniu chorób reumatycznych i

dopuszczony w leczeniu gorączki u dzieci

- Silny synergizm z opioidami stosowanymi doustnie
- wiąże się silnie z białkami, krótki T1/2 = 2h

- Wydalany z moczem w postaci nieaktywnych

metabolitów

- Dobrze rozpuszczalny w wodzie, dobre wchłanianie

- Małe prawdopodobieństwo wystąpienia działań

niepożądanych i uszkodzenia przewodu pokarmowego

- Dawkowanie 600-1200mg/dobę a w leczeniu chorób

reumatycznych 1200-2400mg/ dobę

- DEKSIBUPROFEN – prawoskrętny enancjomer silne

działanie p/bólowe i p/zapalne

NLPZ I generacji – pochodne

kwasu fenylopropionowego

• Naproksen – odwracalny inhibitor COX,

istotnie klinicznie hamuje agregacje PLT,

nasila działanie kumaryn

• Ketoprofen
• Flurbiprofen
• Indobufen
• Oksaprozyna – działanie ochronne na

chrząstkę

• Kwas tiaprofenowy – działanie ochronne

na chrząstkę

NLPZ I-szej generacji –

pochodne kwasu fenamowego

• Oksykamy:

 Piroksikam – 20 mg, nieselektywny inhibitor

cyklooksygenazy

 Tenoksikam – 20 mg, nieselektywny inhibitor

cyklooksygenazy

 Lornoksikam – 12 – 16 mg, nieselektywny inhibitor

cyklooksygenazy

 Meloksikam – 7,5 – 15 mg, działa silniej na COX-2
- Działania niepożądane: uszkodzenia przewodu

pokarmowego, retencja wody i sodu, upośledzenie

czynności nerek zwłaszcza u osób starszych, II

generacja, bezwzględnie przeciwwskazany u osób

uczulonych na sulfonamidy, stężenia w płynie

stawowym i błonie maziowej osiągają 50% stężeń

w surowicy krwi

NLPZ I generacji – inne leki

• Azapropazon – bardzo silne działanie

przeciwzapalnie pomimo nieznacznego

hamowania syntezy prostaglandyn, stabilizuje

błony lizosomalne, T1/2 12 – 16 h, 600 – 1200

mg w chorobach reumatycznych, stanach

pourazowych, zabiegach operacyjnych

• Aceklofenak – słaby inhibitor cyklooksygenazy,

hamuje syntezę interleukiny 1β, lepiej znoszony

niż inne NLPZ I generacji, 200 mg/dobę w RZS

• Oksaceprol – prawdopodobnie hamuje adhezję

granulocytów, nie powoduje ulcerogenności i

nefrotoksyczności, stosowany w chorobach

degeneracyjnych i zapalnych stawów, 600 –

1200 mg/dobę

NLPZ II generacji

Wykazują bardzo zbliżone

powinowactwo do obu izomerów

COX, z niewielka przewagą

hamowania aktywności COX-2

NLPZ II generacji

• Nabumeton - T1/2 > 24h, mniejsze działania

niepożądane, nieselektywny inhibitor

cyklooksygenazy, 1000 – 2000 mg/dobę

• Etodolak – w 95% wiąże się z białkami, długi okres

półtrwania ok. 7 h, działa urikozurycznie, typowe

działania niepożądane, stosowane w chorobach

reumatycznych i bypassach 2x 200 mg

• Meloksikam – omówiony przy okazji pochodnych

kwasu fenamowego

• Nimesulit – silny inhibitor metaloproteinaz

(enzymy te wraz z wolnymi rodnikami

odpowiadają za rozkład macierzy chrząstki

stawowej w procesie zwyrodnieniowym), 2x 100

mg, bezwzględnie przeciwwskazany u osób

uczulonych na sulfonamidy

NLPZ III generacji

Powinowactwo do COX-2 ponad 200-

krotnie większe niż do COX-1.

Mniejsza liczba działań niepożądanych w

porównaniu z poprzednimi generacjami,

jednakże nie są ich pozbawione.

Do DN zaliczamy: zakażenia górnych dróg

oddechowych, biegunki, niestrawność,

uczucie ciężaru w nadbrzuszu, bóle

głowy i obrzęki obwodowe

NLPZ III generacji

• Przedstawiciele:
- Celekoksyb
- Rofekoksyb
- Otorikoksyb
- Waldekoksib
- Parekoksib
- Lumirakoksib

NLPZ III generacji

• Celekoksyb – powinowactwo do COX-2 jest 375x>

COX-1

-dobrze choć wolno wchłania się z przewodu

pokarmowego, środki zobojętniające zmniejszają

wchłanianie

- Bardzo silnie wiąże się z białkami

- DN: uszkodzenia przewodu pokarmowego

(krwawienia, owrzodzenia, perforacje);

nefrotoksyczność, wzrost ryzyka przedwczesnego

zamknięcia przewodu tętniczego i nadciśnienia

płucnego u noworodków

- W: u osób, u których są p/wskazania do stosowania

I i II generacji, RZS (2x 100-200mg/dobę) i choroba

zwyrodnieniowa stawów

NLPZ III generacja

• ROFEKOKSYB – wycofany w 2004

roku z powodu występowania
licznych epizodów zatorowo –
zakrzepowych i zawałów serca

NLPZ III generacja

• PAREKOKSYB – stosowany do krótkotrwałego

leczenia ostrych bólów pooperacyjnych; dobrze

rozpuszczalny w wodzie „prolek”, z którego

przez enzymatyczna hydrolizę powstaje :

• WALDEKOKSYB – silnie wiąże się z białkami krwi

i erytrocytami, T1/2 = 8-11h;

-DN: wzrost/spadek ciśnienia krwi, obrzęki na

obwodzie, bóle pleców, zaburzenia czucia,

zapalenie kości, hipokaliemia, wzdęcia,

dyspepsja, pobudzenie, bezsenność, zapalenie

gardła, niedomoga oddechowa, świąd,

skąpomocz, ciężkie skórne reakcje alergiczne