W erze medycyny opartej na faktach nadal bardzo niewiele jest danych klinicznych dotyczących zasad stosowania leków u ludzi starych, gdyż reprezantacja rzeczywistej starszej populacji w badaniach jest niedostateczna. Stąd większość zasad dotyczących leczenia chorób w starości jest ekstrapolowana z wyników badań nad młodszymi pacjentami.

Dodatkową komplikację stanowią zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki leków zależne od procesu starzenia się organizmu oraz heterogenność starszej populacji.

Nieprawidłowości

Istnieją trzy główne aspekty nieprawidłowości w leczeniu w starszym wieku:

Nadużywanie leków (polipragmazja):

• jednoczesne stosowanie od 3 do 5 i więcej preparatów

• zalecanie większej liczby środków leczniczych niż jest to klinicznie wskazane.

Nadużywanie leków zwiększa:

• zagrożenie występowania objawów ubocznych,

• zagrożenie występowania zespołów geriatrycznych,

• zagrożenie obniżenia sprawności ruchowej,

• podnosi koszty leczenia,

• ryzyko hospitalizacji,

• ryzyko chorobowości i śmiertelności,

• ryzyko przyjęcia do domu opieki.

Nieodpowiednie stosowanie leków:

• przepisywanie leków, których stosowanie niesie większe ryzyko niż potencjalne korzyści

• leczenie niezgodne z obowiązującymi standardami medycznymi.

Niedostateczne stosowanie leków:

• niewłączanie terapii, która jest zalecana do leczenia lub prewencji określonej choroby czy zespołu chorobowego.

Tabela 1. Częstość nieprawidłowości w leczeniu w ambulatoryjnej populacji chorych w wieku podeszłym.

Rodzaj nieprawidłowości	Procent chorych
Polipragmazja	59%
Leczenie nieodpowiednie	14-27
Leczenie niedostateczne	55%

Odmienność przebiegu diagnostyki i chorób

Diagnostyka i leczenie pacjenta w starszym wieku musi uwzględniać odmienność chorowania w tej grupie wiekowej.
Wśród schorzeń spotykanych w starszym wieku wyróżnia się:

• stany chorobowe uznawane za swoiste dla wieku podeszłego: upadki, osteoporoza, nietrzymanie zwieraczy

• schorzenia charakteryzujące się u osób starszych odrębnym przebiegiem takie jak: nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, cukrzyca, nadczynność tarczycy

Patologia w starszym wieku zazwyczaj:

• współistnieje z wielochorobowością

• nakłada się na zmiany starcze

• towarzyszą jej trudności diagnostyczne

• szybko prowadzi do zachwiania homeostazy

• okres zdrowienia wydłuża się

• obraz kliniczny wielu schorzeń ulega zmianie pod wpływem procesu starzenia

Tabela 2. Wpływ procesu starzenia na obraz kliniczny schorzeń

Objaw	Zmiana w procesie starzenia
Ból	Zaburzenia funkcji układu autonomicznego podwyższające próg odczuwania bólu
Stan zapalny	Zmniejszone objawy ogólnoustrojowe i miejscowe
Objawy niewydolności narządowej (serca, mózgu, nerek	Predyspozycje do rozwoju
Niespecyficzne objawy choroby	Zaburzenia poznawcze, majaczenie, upadki

Cele farmakoterapii w wieku podeszłym

Kompleksowa ocena geriatryczna nakłada na lekarza obowiązek uwzględnienia pewnych odmienności celów terapeutycznych w starszym wieku, w których obok przywrócenia zdrowia i wydłużenia życia, duże znacznie przykłada się do poprawy i utrzymania sprawności czynnościowej.

Geriatryczne cele terapeutyczne

Ze względu na bardzo duże znaczenie utrzymania jak najdłużej sprawności i niezależności chorego od otoczenia, każde postępowanie terapeutyczne powinno być zdecydowanie wolniejsze i ostrożniejsze, gdyż zbyt agresywne leczenie uniemożliwia organizmowi starszego pacjenta dostosowanie się do zmienionych terapią warunków homeostazy.

Cele farmakoterapii obejmują:

• poprawę jakości życia,

• przywrócenie i utrzymanie zdrowia ,

• wydłużenie życia,

• eliminację bólu i cierpienia,

• utrzymanie sprawności czynnościowej,

• opóźnienie powstania i pogorszenia inwalidztwa,

• zapobiegania wtórnym powikłaniom.

Optymalna farmakoterapia pacjenta w wieku podeszłym powinna być ukierunkowana na:

• leczenie rozpoznanej choroby,

• eliminację lub redukcję objawów,

• ograniczenie efektów niepożądanych terapii, które pogarszają jakość
  życia i mogą też wpłynąć na stan sprawności chorego.

Zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki leków

Efekty działania leku na organizm zależą od jego farmakokinetyki i farmakodynamiki w ustroju.

Tabela 1.Podstawowe zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki leków w wieku podeszłym.

Farmakokinetyka	Zmiana z wiekiem
biodostępność	↔
objętość dystrybucji	↓ (woda/tłuszcz)
klirens nerkowy	↓
Farmakodynamika	Zmiana z wiekiem
wrażliwość receptorów	↓/↔
wrażliwość narządów	↓/↔
rezerwy hemostazy	↓/↔

Absorbcja

Absorpcja (wchłanianie) - znacząco nie zmienia się z wiekiem.

Czynniki pogorszające wchłanianie:

• zwolnienie szybkości absorpcji (większości leków podawanych doustnie),

• wyższe pH soku żołądkowego (atroficzne zapalenie błony śluzowej żołądka, stosowanie leków hamujących wydzielanie kwasu solnego),

• zmniejszenie liczby komórek śluzówki,

• mniejsza powierzchnia absorpcji,

• zmniejszenie przepływu trzewnego,

są równoważone przez:

• dłuższy czas pasażu żołądkowo-jelitowego (wolniejsze opróżnianie żołądka, wolniejsza perystaltyka jelit).

Wchłanianie większości leków to proces biernej dyfuzji i nie ulega zmianie z wiekiem. Zmniejszenie liczby komórek absorpcyjnych i zmniejszenie mechanizmów czynnego transportu ma znaczenie dla niewielu leków np. preparatów wapnia.

Wpływ wieku na wchłanianie leków przy podawaniu per rectum, drogą domięśniową lub podskórnie nie jest dokładnie określony.

Efekt pierwszego przejścia - znacząco nie ulega zmianie z wiekiem. Jest on bardzo zmienny i trudny do oceny, gdyż w dużym stopniu zależy od przepływów wątrobowych. Znaczniejszy wpływ efektu pierwszego przejścia przez ścianę jelita i lub ekstrakcję wątrobową, ze zmniejszeniem tego efektu i zwiększeniem biodostępności zaobserwowano dla: propranololu, morfiny, petydyny.

Dystrybucja

Na działanie leku w ustroju mają wpływ zmiany w budowie organizmu ze zwiększeniem zawartości tłuszczu a zmniejszeniem ilości wody i beztłuszczowej masy ciała oraz zmiany stężenia białek. Z wiekiem obserwujemy zmiany w budowie organizmu:

• wzrasta proporcja tłuszczu,

• u mężczyzn z 18 do 36% i

• u kobiet z 33 do 45%,

• beztłuszczowa masa ciała zmniejsza się

• o 19% u mężczyzn i

• 12% u kobiet,

• spadek zawartości wody w ustroju o 17% między 20 a 80 rż,

• spadek objętości płynów zewnątrzkomórkowych o 40% między 20 a 65 rż,

• spadek objętości osocza o 8% między 20 a 80 rż.

Dodatkowo należy uwzględniać oddziaływanie stosowanych leków, głównie diuretyków, na zmiany objętości dystrybucji dla innych preparatów.

Pogorszeniu ulegają przepływy narządowe:

• zmniejszenie rzutu serca o 1% rocznie po 30 rż.

• spadek przepływów mózgowych o 0,35-0,5% rocznie po 25rż

• spadek przepływów wieńcowych o 0,5% rocznie po 25rż.

Ponadto zniedołężnienie i współistniejące schorzenia mogą wpływać na stężenie dwóch najważniejszych białek wiążących leki:

• spadek albumin - wiążą leki o charakterze kwaśnym

• wzrost alfa-1 kwaśnej glikoproteiny (stan zapalny, oparzenia, nowotwory) - wiąże leki o charakterze zasadowym.

W rezultacie z wiekiem:

• spada objętość dystrybucji dla leków rozpuszczalnych w wodzie (hydrofilnych ) - wzrost stężenia leku

• wzrasta objętość dystrybucji dla leków rozpuszczalnych w tłuszczach ( lipofilnych) - spadek stężenia leku

• wzrost stężenia wolnej frakcji leków wiązanych przez albuminy

• wzrost stężenia wolnej frakcji leków wiązanych przez alfa-1 kwaśną glikoproteinę.

Spadek stężenia albumin z wiekiem zwiększa stężenie:

• naproksenu,

• fenytoiny,

• tolbutamidu,

• amiodaronu,

• warfaryny czy

• digoxiny.

Wzrost stężenia alfa-1 kwaśnej glikoproteiny zmniejsza stężenie:

• lidokainy,

• beta-blokerów,

• chinidyny,

• trójcyklicznych antydepresantów.

Leki o wysokim powinowactwie do wiązania z białkami wypierają z połączeń inne wcześniej związane preparaty, co powoduje wzrost ich stężenia w organizmie.

Tabela 2. Leki silnie wiążące się z białkami, często stosowane w leczeniu geriatrycznym.

Grupa	Leki
Neurologiczne	Trójcykliczne antydepresyjne Psychotropowe Benzodwuazepiny Fenytoina
Kardiologiczne	Chinidyna Warfaryna Hydralazyna Propranolol Prazosyna
Przeciwbólowe	Aspiryna NSAID
Antybiotyki	Sulfonamidy Penicyliny półsyntetyczne

Metabolizm

Do biotransformacji leków dochodzi głównie w wątrobie, a w mniejszym stopniu także w nerkach czy ścianie jelita. Leki metabolizowane są przez dwa typy reakcji:

• faza I (reakcje utleniania) - najczęściej ulega zmniejszeniu z wiekiem

• faza II (reakcje koniugacji lub syntezy do form rozpuszczalnych w wodzie wydalanych następnie przez nerki) - brak wpływu procesu starzenia

Procesy utleniania dokonywane są przez system enzymów cytochromu P450 (CYP). Wiek obniża oksydację leków, nie przez wpływ na aktywność enzymów, ale przez:

• spadek przepływów wątrobowych (1% rocznie po 30 r.ż.),

• zmniejszenie wielkości hepatocytów i objętości narządu.

Zmiana z wiekiem fazy I metabolizmu leków wydłuża czas półtrwania wielu leków działających na CSN , na układ sercowo-naczyniowy, niesterydowych przeciwzapalnych, antyastmatycznych, niektórych antybiotyków.

Tabela 3. Najczęściej stosowane leki, których metabolizm ulega upośledzeniu z wiekiem.

Grupa	Leki
Neurologiczne	chlordiazepoksyd diazepam imipramina lewodopa nortryptylina triazolam
Kardiologiczne	amlodypina enalapryl fosinorpyl lidokaina nifedypina fenytoina propranolol chinidyna werapamil
Przecióbólowe	morfina piroksykam
Antyastmatyczne	teofilina
Antybiotyki	erytromycyna

Eliminacja

Wydalanie leków następuje:

• z żółcią - brak jest danych o wpływie starzenia na wydalanie z żółcią,

• przez nerki z moczem - funkcja nerek spada po 40 roku życia o 1% rocznie.

Obserwuje się:

• spadek przepływów nerkowych 1% rocznie po 20rż,

• zmniejszenie rozmiarów nerek,

• obniżenie liczby i wymiarów nefronów,

• obniżenie filtracji kłębuszkowej 0,5% rocznie po 20rż,

• zmniejszenie klirensu kreatyniny,

• zmniejszenie cewkowego wydzielania i reabsorpcji 0,5% rocznie po 20rż.

U większości starszych osób stężenie kreatyniny, mimo upośledzonej funkcji nerek nie wzrasta ze względu na obniżona masę mięśniową. Cockcroft i Gault zaproponowali wzór, który w sposób szacunkowy pozwala na obliczenie rzeczywistego klirensu kreatyniny u osób starszych:

klirens kreatyniny = 140 - wiek [lata] x masa ciała [kg]/ 2 x stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dl] (dla kobiet wynik pomnożyć przez 0,85)

Ze względu na heterogenność starszej populacji, tylko około 1/3 osób w wieku podeszłym nie wykazuje cech upośledzenia funkcji nerek ocenianej klirensem kreatyniny czy filtracją kłębuszkową.

Stężenie leków czy ich aktywnych metabolitów, eliminowanych przez nerki w sytuacji
upośledzenia ich funkcji, ulega zwiększeniu.

Tabela 4. Leki, których nerkowa eliminacja ulega upośledzeniu z wiekiem.

Grupa	Leki
Neurologiczne	lit amantadyna oksazepam
Kardiologiczne	ACE-I digoksyna furosemid prokainamid dizopyramid klonidyna metyldopa
Przeciwcukrzycowe	chlorpropamid

Leczenie a zachowanie homeostazy

Zasady farmakoterapii chorych w starszym wieku polegają na:

• stosowaniu tylko niezbędnych preparatów, rozpoczynaniu leczenia od mniejszych dawek (zazwyczaj o połowę) i powolnym ich zwiększaniu,

• ocenie funkcji nerek i wątroby przed i w czasie terapii,

• ocenie sprawności fizycznej, umysłowej i sytuacji socjalnej przed rozpoczęciem leczenia i jej monitorowanie w trakcie terapii.

Zbyt agresywne leczenie może bardzo łatwo prowadzić do zachwiania homeostazy organizmu.

Proces starzenia wiąże się z utratą rezerw homeostazy dotyczącą:

• stabilności postawy,

• reakcji na pionizację,

• termoregulacji,

• funkcji poznawczych,

• czynności jelit i pęcherza moczowego,

• stanu odżywienia.

Tabela. Leki stosowane w starszym wieku a ryzyko zaburzenia homeostazy w wieku podeszłym.

Elementy homeostazy	Leki zwiększające ryzyko zaburzenia homeostazy
Stabilność postawy	diuretyki, leki hipotensyjne, leki uspokajające, nasenne, psychotropowe, leki antyarytmiczne IA, naparstnica
Funkcje poznawcze	leki uspokajające, nasenne, psychotropowe, centralne sympatykolityki (metyldopa, klonidyna, rezerpina), naparstnica, diuretyki, leki antyarytmiczne klasy I
Kontrola ciśnienia przy pionizacji	diuretyki, leki hipotensyjne, nitraty, leki przeciwparkinsonowskie, antydepresyjne, antypsychotyczne
Kontrola zwieraczy	Mocz diuretyki, alfa-sympatykolityki, blokery kanałów wapniowych, leki antyhistaminowe, przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, uspokajające, nasenne, narkotyczne przeciwbólowe, Stolec leki przeczyszczające, preparaty żelaza, naparstnica
Stan odżywienia	naparstnica, diuretyki (hydrochlorothiazyd, triamteren), preparaty potasu, niesteroidowe leki przeciwzapalne, neuroleptyki, trójcykliczne antydepresyjne, antybiotyki, teofilina, preparaty żelaza i potasu, antyhistaminiki, leki przeciwnowotworowe

Upadki i inne problemy geriatryczne

Upadki w starszym wieku są główną przyczyną urazów prowadzących do zgonu. Nasilenie ryzyka upadków z wiekiem zależy od:

• pogorszenia z wiekiem czynności układu nerwowego i mięśniowego,

• wzroku i słuchu,

• stanów chorobowych najczęściej układu kostno-stawowego, nerwowego i sercowo-naczyniowego,

• czynników środowiskowych.

Spośród zaburzeń ze strony układu krążenia, jedno z najważniejszych zwiększających predyspozycję do upadków stanowi podciśnienie ortostatyczne.

Podciśnienie ortostatyczne rozpoznajemy gdy po zmianie pozycji z leżącej (lub siedzącej) na stojącą i spokojnym staniu w ciągu 1-3 minut wystąpi spadek ciśnienia skurczowego o co najmniej 20mmHg i/lub z towarzyszącym spadkiem ciśnienia rozkurczowego o 10mmHg lub większym.

Leki zwłaszcza diuretyki, leki hipotensyjne oraz działające na centralny system nerwowy znacznie zwiększają ryzyko upadków. Ryzyko rośnie z liczbą stosowanych preparatów, od 4 lub więcej jest wyraźnie wyższe.

Nietrzymanie zwieraczy a zwłaszcza moczu należy do tzw. wielkich problemów geriatrycznych. Poza wieloma schorzeniami, które mogą do niego doprowadzić, zawsze należy uwzględniać możliwy negatywny wpływ wdrażanego leczenia na pogorszenie kontroli tej czynności fizjologicznej.

Ryzyko zaburzeń funkcji poznawczych pojawia się głównie po preparatach działających bezpośrednio na centralny system nerwowy, przede wszystkim benzodwuazepiny, opioidy, leki o działaniu antycholinergicznym, trójcykliczne antydepresyjne oraz centralne symapatykolityki starszego typu: rezerpina, klonidyna. Ryzyko jest tym większe im starszy jest pacjent i słabsza jego sprawność psychoruchowa.

Starość sprzyja procesowi niedożywienia ze względu na częste stany chorobowe zwiększające zapotrzebowanie na białko i energię oraz obserwowane z wiekiem zmiany patofizjologiczne prowadzące do gorszego wykorzystania składników odżywczych. Leki stanowią jeden z ważniejszych czynników o działaniu anorektycznym w starości poprzez hamowanie łaknienia, zmianę smaku, drażnienie śluzówki żołądka czy działanie antycholinergiczne.

Biodostępność

Biodostępność leków może ulec:

• zwiększeniu np. przez sok grejpfrutowy hamujący izoenzym 3A4 cytochromu P450 w ścianie jelita i wątrobie,

• zmniejszeniu przez pogorszenie wchłaniania przez

• pokarm (fenytoina)

• leki o charakterze kationowym (antacida, sukralfat, żelazo, wapń), które wiążą inne leki (tetracykliny, chinolony).

Częstsze i groźniejsze są interakcje związane z hamowaniem lub indukcją izoenzymów cytochromu P450 przez jedne preparaty, co powoduje zmianę stężenia i efektu działania innych leków stanowiących substrat dla tych enzymów wątrobowych.

Hamowanie nerkowego klirensu jednego leku przez drugi może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia jednego z nich i znaczących objawów ubocznych. Leki aktywnie wydzielane przez cewki nerkowe mogą kompetetywnie hamować sekrecję cewkową. W takim mechanizmie niesteroidowe leki przeciwzapalne hamują nerkowy klirens metotreksatu.

Interakcje farmakochemiczne

Tabela. Najczęstsze interakcje farmakodynamiczne między lekami stosowanymi w geriatrii.

Interakcje farmakodynamiczne	Leki
nasilenie efektu inotropowego ujemnego	β-blokery, ND-blokery kanałów wapniowych, leki antyarytmiczne Klasy I, III
ryzyko bradykardii, bloków przedsionkowo-komorowych	β-blokery, ND-blokery kanałów wapniowych, leki antyarytmiczne Klasy I, III, naparstnica
wzrost ryzyka hipotonii	ACEI, diuretyki, α-blokery, β-blokery
hiperkaliemia, pogorszenie funkcji nerek	ACE-I+NSAID, diuretyki oszczędzające potas statyny*
zmniejszenie efektu moczopędnego	diuretyki, NSAID

ND - niedyhydropirydynowe, ACE-I-inhibitory enzymu konwertującego, NSAID - niesteroidowe leki przeciwzapalne SSRI-inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, * bez fluwastatyny, prawastatyny.

Zmiana efektu klinicznego jednego leku przez drugi może mieć charakter korzystny, często wykorzystywany w leczeniu skojarzonym chorób, lub niekorzystny połączony z występowaniem objawów niepożądanych.

Do typowych tego typu powikłań należą:

• nasilenie efektu inotropowego ujemnego przy beta-blokerach i niedyhydropirydynowych blokerach kanałów wapniowych,

• zmniejszenie efektu moczopędnego przy stosowaniu diuretyków i niesterydowych lekach przeciwzapalnych (NSAID).

Interakcje z chorobą

Bardzo istotne jest również wchodzenie leków w niekorzystne interakcje z chorobą, z pogorszeniem jej przebiegu lub wywoływaniem zaostrzeń:

• po blokerach kanałów wapniowych może dojść do pogorszenia niewydolności skurczowej serca,

• diuretyki przez hipokaliemię mogą sprzyjać występowaniu zaburzeń rytmu w chorobie wieńcowej,

• beta-blokery pogarszają przepływy w miażdżycy zarostowej kończyn dolnych, mogą wyzwolić zaostrzenie astmy czy przewlekłej obturacyjnej choroby płuc oraz należą obok diuretyków do leków pogarszających wyrównanie zaburzeń metabolicznych pacjenta,

• leki antydepresyjne - mogą spowodować arytmię, bloki serca, nasilić hipotonię, zaparcia, pogorszyć oddawanie moczu, przebieg jaskry

• beta-agoniści, teofilina - nasilają zaburzenia snu.

Niekorzystne interakcje leku z chorobą albo efekty uboczne terapii mogą ponadto prowadzić do nasilenia polipragmazji:

• obrzęki po blokerach kanałów wapniowych leczone lekami moczopędnymi,

• wyzwalana diuretykami dna moczanowa wymagająca zastosowania NSAID,

• przewlekłe leczenie metoklopramidem nudności ponaparstnicowych prowadzące do parkinsonizmu i włączenia leków przeciwparkinsonowskich.

Niekorzystne interakcje między lekami lub leków z chorobą mogą również wynikać ze stosowania przez pacjenta leków kupowanych bez recepty:

• NSAID,

• leków przeciwhistaminowych,

• uspokajających,

• H₂-blokerów,

• preparatów zawierających Gingko biloba, które mogą dać powikłania krwotoczne zwiększając efekt przeciwzakrzepowy NSAID, warfaryny, tiklopidyny.

Podsumowanie

Zasady farmakoterapii geriatrycznej obejmują stosowanie tylko niezbędnych preparatów i leków o pewnym, udowodnionym działaniu w danej sytuacji klinicznej. Zmiany farmakokinetyki i famakodynamiki leków w starości wymuszają niższe dawkowanie i wolniejszą intensyfikację leczenia niż u chorych w wieku młodszym, z oceną funkcji nerek i wątroby przed i w czasie terapii.

Najkorzystniejsze jest wprowadzanie prostych schematów dawkowania, z eliminacją leków kupowanych bez recepty.

Przy polipragmazji należy uwzględniać interakcje nie tylko między stosowanymi lekami, ale także ze stanami chorobowymi. Proces leczenia powinien być kompleksowy i ukierunkowany nie tylko na leczenie stwierdzanych schorzeń, ale również na utrzymanie sprawności czynnościowej chorego, co wymaga oceny stanu fizycznego, umysłowego i sytuacji socjalnej chorego przed rozpoczęciem leczenia i jej monitorowanie w trakcie terapii.

Piśmiennictwo

1. Abrams W.B., Beers M.H., Berkow R.: MSD Podręcznik Geriatrii. Wydanie polskie. Urban & Partner, Wrocław 1999.

2. Andreson JR, Nawarskas JJ: Cardiovascular drug-drug interactions Cardiology Clinics 2001; 19:1-34.

3. Dergal JM, Gold JL, Laxer DA i wsp.: Potential interactions between herbal medicines and conventional drug therapies used by older adults attending a memory clinic. Drugs Aging 2002; 19: 879-886.

4. Gray SL, Lai KV, Larson EB: Drug-induced cognition disorders in the elderly. Drug Safety 1999; 21: 102-122.

5. Misiewicz A., Kurek A, Paprocki J: Problem interakcji lekowych w depresji u osób w wieku podeszłym Gerontol Pol 2002; 10: 120-127.

6. Seymour RM, Routledge PA: Important drug-drug interactions in the elderly. Drugs Aging 1998; 12: 485-494.

7. W. Pędich, Z.Szreniawki: Farmakoterapia geriatryczna. PZWL Warszawa 1991.

8. B. Żakowska-Wachelko, W.Pędich: Pacjenci w starszym wieku. The Merck Manual on Geriatrics, PZWL Warszawa 1995.

---