Miejscowa sterydoterapia w chorobach skóry

(Topical steroid treatment in skin diseases)

w: Nowa Medycyna - zeszyt 107 (11/2000)

Maria Juszkiewicz-Borowiec

z Katedry i Kliniki Dermatologii, Wenerologii i Dermatologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Barbara Lecewicz-Toruń

Summary
Glucocorticosteroid preparations are highly important in the treatment of inflammatory, proliferative and autoimmune skin diseases. In the paper the mechanism is described of the action of glucocorticosteroids on receptors and direct action of the receptor/steroid complex on transcription factors. The principles of safe steroid treatment are discussed with reference to adverse effects.

Kora nadnerczy wydziela hormony, których substancją macierzystą jest cyklopentanoperhydrofenantren, zwany układem sterydowym (ryc. 1). Mają one tradycyjną nazwę glikokortykosteroidy, ponieważ początkowo dostrzegano jedynie ich wpływ na przemianę glukozy. W 1855 roku Tomasz Addison opisał objawy kliniczne spowodowane niewydolnością kory nadnerczy. Jednak dopiero w latach 1940-1948 ustalono ich budowę chemiczną i dokonano syntezy. W 1949 roku Hench i współpracownicy zastosowali po raz pierwszy syntetycznie otrzymany kortyzon u pacjenta z reumatoidalnym zapaleniem stawów (7). Autorzy opisali korzystny, przeciwzapalny efekt leczenia. W 3 lata później Sulzberger i Witten zastosowali miejscowo hydrocortison w terapii chorób skóry (15). Prof. Howard Maibach żartobliwie proponuje podzielenie historii dermatofarmakologii, podobnie jak dzielony bywa kalendarz, na dwa okresy: BC (ang. before corticoids) - przed kortykoidami i AC (ang. after corticoids) - po kortykoidach (9).

Stosowane współcześnie w terapii glikokortykosteroidy są syntetycznymi pochodnymi hormonów kory nadnerczy (kortyzonu, kortyzolu, kortykosteronu). W porównaniu do związków naturalnych wykazują one znacznie silniejsze działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne oraz mniej zaznaczone objawy uboczne.

Ryc. 1. Rdzeń strukturalny glikokortykosteroidów.

W leczeniu chorób skóry glikokortykosteroidy podawane są zarówno ogólnie jak i miejscowo. Wykorzystywany jest ich efekt przeciwzapalny, a także immunosupresyjny. Ważnym komponentem aktywności glikokortykosteroidów jest działanie antyproliferacyjne. Po zastosowaniu na powierzchnię skóry zwężają one naczynia krwionośne, co zostało wykorzystane w teście zwężania naczyń (wazokonstrikcji), według McKenzie i Stoughtona (10) dla oceny siły działania tej grupy leków.

Glikokortykosteroidy są lekami z wyboru w szeregu dermatozach zapalnych, hiperproliferacyjnych i autoimmunologicznych (tab. 1).

Tabela 1. Choroby skóry leczone glikokortykosteroidami stosowanymi miejscowo (wg A. Ahluwalia (1)).

Dermatozy
Glikokortykosteroidy są lekami z wyboru	Wyprysk    wyprysk kontaktowy    atopowe zapalenie skóry Liszaj płaski Liszaj przewlekły Ukąszenia owadów i stawonogów Oparzenia Keloidy
Glikokortykosteroidy są alternatywnymi lub dodatkowymi lekami	Łuszczyca Łojotokowe zapalenie skóry Toczeń rumieniowaty Łysienie plackowate Trądzik
Glikokortykosteroidy mogą być zastosowane z korzystnym efektem terapeutycznym	Pemfigoid pęcherzowy Mastocytoza skórna Bielactwo

Podane na skórę są aktywne dopiero po połączeniu się z odpowiednimi receptorami. Receptor dla glikokortykosteroidów jest białkiem, zbudowanym z łańcucha polipeptydowego, składającego się z 777 aminokwasów (ryc. 2). W obrębie receptora wyróżnia się 3 główne obszary (domeny) (5). Domena A, pomiędzy aminokwasami 528 a 762, odpowiada za wiązanie receptora z cząsteczką hormonu sterydowego. Środkowa część pomiędzy aminokwasami 421 a 486, domena B, odpowiedzialna jest za wiązanie DNA. Dla tej części charakterystyczne są także tzw. palce cynkowe, będące kompleksami reszt cysteinowych z cynkiem, ułatwiają one dodatkowo połączenie z DNA. Natomiast domena C (aminokwasy 1-421), to nośnik immunogenności. Nieaktywny receptor dla glikokortykosteroidów jest połączony w komórce z dwoma monomerami białek szoku termicznego Hsp70 i 90 (heat shock protein). Pokrywają one miejsce wiążące DNA w domenie B. Odpowiadają za prawidłową konformację receptora, która warunkuje powinowactwo receptora do leku oraz zapobiega jego wiązaniu z DNA (13).

Receptory zlokalizowane są wewnątrzkomórkowo. Większość badaczy przyjmuje, że są to receptory cytoplazmatyczne, czego implikacją jest koncepcja dwustopniowego działania glikokortykoidów („two steps model”). Pierwszy etap to utworzenie aktywnego kompleksu hormon/receptor, a następnie przeniesienie powstałego kompleksu do jądra i połączenie z chromatyną jądrową (4). W modelu alternatywnym receptory opisywane są zarówno w cytoplazmie jak i jądrze komórkowym. Są także badania sugerujące istnienie receptora analogicznego do receptora estrogenowego lub androgenowego, czyli występowanie receptora wewnątrz jądra komórkowego (3).

Ryc. 2. Model receptora glikokortykosteroidowego (wg A. Grzanki i wsp. (5)).
A - domena wiążąca glikokortykosteroid, B - domena odpowiedzialna za wiązanie kompleksu hormon-receptor z DNA, C - domena, będąca nonikiem immunogennoci i innych cech biologicznych receptora.

Glikokortykosteroidy, po przeniknięciu przez błony komórkowe, wewnątrz komórki łączą się z receptorem. Prowadzi to do odłączenia protein Hsp i zmiany konformacji przestrzennej receptora. Następstwem jest związanie się białka receptorowego z DNA. Wykazano, że wiązanie to ma miejsce do określonych, swoistych sekwencji DNA, nazwanych GREs (glucocorticoid response elements). Wynikiem interakcji aktywnego receptora z GRE jest zmiana w transkrypcji genetycznej. Może być ona pozytywna, gdy synteza mRNA dla białek uczestniczących w odpowiedzi na bodziec glikokortykosteroidowy jest pobudzana lub negatywna, jeśli efektem jest hamowanie transkrypcji genów.

Związanie aktywnego kompleksu steryd/receptor z DNA indukuje przede wszystkim syntezę lipokortyny-1. Jest to białko przeciwzapalne z rodziny anneksyn. Lipokortyny wiążą się z fosfolipidami błon komórkowych, uniemożliwiając fosfolipazie A uwolnienie z nich kwasu arachidonowego. W konsekwencji ulega przerwaniu szlak wytwarzania lipidowych mediatorów zapalenia (prostaglandyn, leukotrienów).

Glikokortykosteroidy hamują indukcję syntazy tlenku azotu (izoforma indukowana syntazy tlenku azotu, iNOS), zmniejszając w ten sposób syntezę ważnego mediatora zapalenia, jakim jest tlenek azotu (2).

Powodują one także zmniejszenie liczby i aktywności komórek tucznych w skórze (8).

Najnowsze badania potwierdzają znaczenie innego, wcześniej nie opisywanego mechanizmu działania. Polega on na bezpośrednim hamującym oddziaływaniu aktywnego kompleksu steryd/receptor na czynniki transkrypcyjne. Czynniki transkrypcyjne, a wśród nich białko aktywatorowe AP-1 (activator protein-1) i jądrowy czynnik kappaB (NFB) są modulatorami aktywności wielu genów odpowiedzialnych za rozwój zapalenia. Regulują one ekspresję cytokin zapalnych i cząsteczek adhezyjnych. Aktywny receptor wiąże się z AP-1, blokując ekspresję genów AP-1-zależną. Oddziaływanie kompleksu steryd/receptor z innymi czynnikami transkrypcyjnymi nie jest do końca wyjaśnione, ale prawdopodobnie przebiega w podobny sposób. Konsekwencją jest zmniejszona ekspresja cząsteczek adhezyjnych, co blokuje migrację leukocytów do ognisk zapalnych. Zmniejsza się aktywność cytokin prozapalnych (Il-1, Il-2, Il-6, TNF) i liczba ich receptorów.

Stosując lek sterydowy na powierzchnię skóry należy uwzględnić jego siłę działania. Siła działania glikokortykosteroidu zależy od właściwości fizykochemicznych zastosowanego preparatu, a przede wszystkim od powinowactwa receptorowego (7). Istotną rolę odgrywają także pewne czynniki, które warunkują absorpcję leku z powierzchni skóry. Penetracja leku przez naskórek jest różna, zależnie od miejsca aplikacji, co w dużej mierze wiąże się z grubością warstwy rogowej i obecnością mieszków włosowych. Najlepiej glikokortykosteroidy wchłaniają się z błon śluzowych, okolic krocza, fałdów skórnych, powiek. Istotny dla ich wchłaniania jest także stan nawodnienia skóry, co wykorzystuje się praktycznie stosując opatrunki okluzyjne. Należy pamiętać o znacznie większym wchłanianiu się leków u dzieci i w skórze zmienionej zapalnie.

Przeprowadzono dokładne badania dotyczące wchłaniania hydrocortisonu. Znakowany izotopowo hydrocortison aplikowano na skórę przedramienia w dawce 4 mg/cm², co odpowiada stężeniu 0,25%. Wykazano, że z tej dawki absorbowane jest jedynie 1%, czyli z każdego grama aktywnej substancji podanej na skórę 99% tj. 990 mg nie podlega wchłanianiu (9).

Przedstawione powyżej wyniki badań dotyczące hydrocortisonu wyraźnie wskazują na jego niezbyt korzystne właściwości fizykochemiczne. Niezbędne stało się, więc wprowadzenie pewnych modyfikacji w cząsteczce leku sterydowego w celu zwiększenia efektywności jego działania. Na przestrzeni lat przeprowadzono szereg zmian podstawowego ugrupowania cyklopentanoperhydrofenantrenu, co pozwoliło uzyskać nowoczesne, silniejsze preparaty. Zazwyczaj jednak znaczna siła działania leku łączy się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych.

Podstawowym efektem ubocznym glikokortykosteroidów jest wywoływanie zmian zanikowych naskórka i skóry właściwej. U pacjentów mogą rozwinąć się: ścieńczenie i zaniki skóry, rozstępy skórne, teleangiektazje. Działanie to wynika z hamowania przez leki sterydowe proliferacji keratynocytów i fibroblastów. Glikokortykosteroidy hamują syntezę kolagenu, elastyny oraz substancji podstawowej, w tym głównie glikozaminoglikanów. Oddziaływanie ich na komórki naskórka jest odwracalne, podczas gdy wpływ na skórę właściwą jest zazwyczaj ostateczny. Destrukcja szeregu struktur, w tym ścian naczyń kapilarnych, zwykle osiąga stadium, w którym powrót do normy jest niemożliwy. Działania niepożądane sterydów to także odbarwienia lub przebarwienia skóry, nadmierne owłosienie, trądzik posterydowy, zapalenie okołoustne. W wyniku obniżonej odporności miejscowej dołączają się często wtórne nadkażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze. Czasami mogą wystąpić działania uboczne ogólnoustrojowe, z których najbardziej niebezpieczne jest zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Glikokortykosteroidy prowadzą do obniżenia produkcji ACTH przez podwzgórze, w rezultacie dochodzi do atrofii nadnerczy.

W wyniku najnowszych badań udało się zsyntetyzować glikokortykosteroidy do leczenia miejscowego o dużym powinowactwie do receptora, czyli silnym, wybiórczym i jednocześnie bezpiecznym działaniu (16). Przykładem leku o tego typu właściwościach może być między innymi aceponian metyloprednizolonu (12). Preparat posiada dwa wiązania estrowe przy węglu 17 i 21 (14), co powoduje, że ma on właściwości lipofilnego dwuestru, a lipofilność jest cechą sprzyjającą dyfuzji do skóry. Lek łatwo pokonuje barierę, którą stwarza warstwa rogowa. W skórze ulega on bioaktywacji, która polega na hydrolizie enzymatycznej wiązania estrowego w pozycji 21. W wyniku tego przekształcenia powstaje związek aktywny o wysokim powinowactwie receptorowym. Z kolei obecność grupy metylowej w pozycji 6 warunkuje jego zdolność do selektywnego łączenia się z receptorem steroidowym i jest kolejną cechą odpowiedzialną za znaczną siłę działania. Aceponian metyloprednizolonu jest aktywny jedynie w miejscu swojego działania, czyli w skórze. Po dostaniu się do krwioobiegu związek wykazuje właściwości leku, określanego jako „soft drug”, sprzęgany jest natychmiast z kwasem glukuronowym, co powoduje jego inaktywację. Postać nieaktywna nie wywiera działań niepożądanych. Lek, inaczej niż większość silnych steroidów, nie ma podstawionego halogenku (fluor, chlor) przy węglu 9. Pomimo tego charakteryzuje się znaczną aktywnością przeciwzapalną (17), zaliczany jest do drugiej klasy preparatów glikokortykosteroidowych o działaniu miejscowym, zgodnie z klasyfikacją Millera i Munro (11).

W ostatnich latach nastąpił olbrzymi postęp w zakresie sterydoterapii. Nowe preparaty są coraz skuteczniejsze i bezpieczniejsze. Stosując glikokortykosteroidy w sposób szczególny musimy przestrzegać obowiązujących zasad farmakoterapii. Obecnie w dużej mierze od naszych umiejętności zależy ostateczny efekt leczenia.

Piśmiennictwo

1. Ahluwalia A.: Topical glucocorticoids and the skin - mechanisms of action: an update. Mediators of inflammation 1998, 7:183-193. 2. Appleton I. et al.: Induction of cyclo-oxygenase and nitric oxide synthase in inflammation. Adv. Pharmacol. 1996, 35:27-79. 3. Brink M. et al.: The unliganded glucocorticoid receptor is localized in the nucleus, not in the cytoplasm. Endocrinology 1992, 130:3575-3581. 4. Gorski J. et al.: Just where are the steroid receptors anyway? Endocrine J. 1994, 2:99-100. 5. Grzanka A. i wsp.: Molekularny mechanizm działania glikokortykosteroidów. Pol. Arch. Med. Wewn. 1996, 95:375-382. 6. Hench P.S. et al.: The effect of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-de-hydrocortisone: compound E) and of the pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis; preliminary report. Proc. Staff. Meet Mayo Clin. 1949, 24:181-197. 7. Langner A., Stąpór W.: Hormony glikokortykosteroidowe w lecznictwie dermatologicznym, w: Współczesne leczenie wybranych chorób skóry, red. A. Langner, W. Stąpór, Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa”, Warszawa 1998, 22-34. 8. Lavker R.M., Schechter N.M.: Cutaneous mast cell depletion results from topical corticosteroid usage. J. Immunol. 1985, 135:2368-2373. 9. Maibach H.I.: In vivo percutaneous penetration of corticoids in man and unresolved problems in their efficacy. Dermatologica 1976, 152 (Suppl. 1):11-25. 10. McKenzie A.W., Stoughton R.B.: Method for comparing percutaneous absorption of steroids. Arch. Derm. 1962, 86:608-610. 11. Miller J.A., Munro D.D.: Topical corticosteroids: clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs 1980, 19:119-134. 12. Ortonne J.P.: Safety aspects of topical methylprednisolone aceponate (MPA) treatment. J. Dermatol. Treatment, 1992, 3 (Suppl. 2):21-25. 13. Piotrowska B., Droszcz W.: Glikokortykosteroidy, w: Farmakoterapia chorób alergicznych, red. S. Chyrek-Borowska, K. Wiśniewski, PZWL, Warszawa 1993, 72-83. 14. Podstawowa broszura naukowa (Advantan - steryd do leczenia zmian wypryskowych) wyd. Schering AG Oddział w Warszawie (1998). 15. Sulzberger M.B., Witten V.H.: The effect of topically applied compoud F in selected dermatoses. J. Invest. Dermatol. 1952, 19:101-102. 16. Töpert M. et al.: New developments in corticosteroid research. J. Dermatol. Treatment. 1990, 1 (Suppl. 3):S5-S9. 17. Zaumseil R.P. et al.: Methylprednisolone aceponate (Advantan) an effective topical corticoid therapy with few side effects. Jahrbuch der Dermatologie, Hrsg. E. Macher, G. Kolde, E.B. Bröcker, Biermmann Verlag, Zülpich 1992/93:247-263.

---