FARMAKOLOGIA KLINICZNA, 27.02.2012r.

Statyny

- zahamowanie syntezy cholesterolu de novo, ilości receptorów dla LDL, stężenia LDL

Po zawale:

A- aspiryna

B- B-bloker

S- statyna

Terapia hipolipemizująca:

- kw. nikotynowy

- fibraty

- żywice jonowymienne

- probukol

- statyny

- ezetimib

Leki	TC	LDL-C	HDL-C	TG	TOLERANCJA
Żywice jonowymienne	20%	15-30%	3-5%
Kwas nikotynowy	25%	25%	15-30%	20-50%
Fibraty	15%	5-15 %	20%	20-50 %	DOBRA
Probukol	25%	10 -15%
Statyny	19-37%	25- 50%			DOBRA
Ezetimib	12%	18%			DOBRA

Ceriwastatyna

- od 2001r. wycofany

- rabdomioliza!

Statyny:

- spadek stężenia cholesterolu

- plejotropowe działanie:

• 
  Płytek krwi

• 
  Właściwości prozakrzepowych (PAI- 1)

• 
  Zapalenia hsCRP

• 
  Komórki mięśniówki gładkiej

• 
  Lepkości osocza

• 
  Funkcji śródbłonka (produkcji NO)

• 
  Kolagen

• 
  Makrofagi

• 
  Metaloproteinazy

• 
  LDL-C

• 
  HDL-C

• 
  TG

Jeśli ktoś jest wrażliwy na statyny, można podawać LAPAKWISTAT- inhibitor syntezy skwalenu.

Ubichinon występuje w mięśniach szkieletowych, statyny mogą doprowadzić do miopatii.

Statyny hydro/ lipofilne

Lipofilne - łatwo przenikają do miocytów, większe ryzyko miopatii

Hydrofilne: rosuwastatyna, prawastatyna

Lipofilne: atorwastatyna, simwasatyna

Pośrednie: fluwastatyna

Oznacza się CPK przed terapią i w trakcie.

Korzyści kliniczne statyn

- spadek śmiertelności całkowitej

- spadek śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych

- spadek ryzyka nowych zdarzeń sercowych

- spadek konieczności wykonywania zabiegów rewaskularyzacji

- spadek ryzyka udarów mózgu

Ezetimib - selektywny inhibitor białka transportowego dla cholesterolu w rąbku szczoteczkowym jelit.

Żywice jonowymienne - działają jak gąbka

Wg ADA u cukrzyków najlepiej stosować statynę (hamuje endogenną produkcję cholesterolu) + ezetimib ( hamuje wchłanianie egzogennego cholesterolu)

Mipomersen

- oligonukleotyd antysensowny, którego celem jest mRNA dla apoB

- zasada działania: hamowanie syntezy wszystkich lipoprotein miażdżycowych

- działanie przeciwmiażdżycowe

* spadek LDL o 47%

* redukuje syntezę apoB

- działania niepożądane:

* uporczywe objawy grypopochodne

* wzrost aktywności enzymów wątrobowych

* stłuszczenie wątroby

- wskazania: przy nietolerancji statyn u osób z bardzo wysokim ryzykiem

Ryzyko rezydualne schorzeń naczyniowych

Istotne ryzyko resztkowe incydentów makronaczyniowych i powikłań mikronaczyniowych, które utrzymuje się u większości pacjentów pomimo stosowania obecnych standardów leczenia.

Charakterystyka aterogennej dyslipidemii

- TG

- HDL

- prawidłowe lub LDL

- małe, gęste LDL

- nasilona lipemia popokarmowa (na czczo wynik ok, po pokarmie nieprawidłowy)

Receptory PPAR - FIBRATY

- derepresja genów dla apoA I i apoA II

- represja genów enzymów włączonych w B-oksydację, spadek stężenia kwasów tłuszczowych

- represja genów dla apoC III, spadek LDL-C, zmiana struktury LDL (mniej małych, gęstych)

- derepresja genu LPL, spadek TG

- zwiększają litogenność żółci

- wzrost stężenia kreatyniny, GFR musi być >50 ml/min

Trapiby

- transport zwrotny cholesterolu HDL

Torcetrapib

- inhibitor CEPT

- aktywuje fibroblasty serca ( zwłóknienia w sercu, arytmie wg badania ILLUMINATE)

Anacetrapib

- nowy, „bezpieczny” inhibitor CEPT

- badanie DEFINE: spadek LDL 40%, wzrost HDL 138%

Kwas nikotynowy

- spadek LDL-C o 15-37%

- spadek TG o 20-50%

- wzrost HDL-C o 15-40%

- spadek Lp(a)

Działania niepożądane :

-rumień skóry

- uczucie gorąca

- zaostrzenie choroby wrzodowej

- wzrost kwasu moczowego

- wzrost FA

- wzrost aktywności transaminaz

- hiperpigmentacja skóry

- świąd

- zaburzenia metabolizmu glukozy

- zaburzenia widzenia

Sposoby obniżenia działań niepożądanych:

- Laropirant - selektywny antagonista rec. PDG2

- formy wolno uwalniające się

Pladiby

DARAPLADIB i VARESPLADIB - inhibitory fosfolipazy A2

• działają na enzym krążący jak i zaadsorbowany na lipoproteinach

• spadek hydrolizy i utleniania fosfolipidów w lipoproteinach

• spadek powinowactwa lipoprotein do ściany naczyń

• osłabiają niereceptorowe pochłanianie lipotrotein przez makrofagi i monocyty

• stabilizacja ???

Efekt inkretynowy

U osób zdrowych: większe stężenie insuliny po podaniu glukozy doustnie niż po podaniu dożylnie.

U cukrzyków podobny efekt po p.o. i i.v.

Gliptyny- inhibitory DPP-4

GLP-1:

- opróżnianie żołądka

- wydzielanie kwasu

- sytości

- spożycia kalorii

Liraglutyd to analog ludzkiego GLP-1 oporny na DPP-4, powolne wchłanianie z tkanki podskórnej.

Agoniści receptora dla GLP:

- Liraglutyd

- Exenatyd

- Exenatyd LAR

- Taspoglutyd

- Albiglutyd

Inhibitory DPP-4:

- Sitagliptyna

- Vildagliptyna

- Saxagliptyna

- Alogliptyna

Gliptyny- to wg wytycznych tylko dodatek do metforminy!

Działanie:

- zwiększenie insulinowrażliwości

- kardioprotekcja

- wątroba: spadek syntezy glukozy

- tkanka mięśniowa i tłuszczow: wzrost poboru glukozy

- tętnica : działanie relaksacyjne

- trzustka: zrost wydzielania insuliny, spadek wydzielania glukagonu, wzrost syntezy insuliny, wzrost proliferacji komórek B, spadek apoptozy komórek B

- żołądek : opóźnienie opróżnianiania

Gliflozyny

- inhibitory SGLT-2

- hamują reabsorpcję zwrotną glukozy z cewek do krwi

- nasilenie wydzielania glukozy przez nerki

- spadek stężenia glukozy we krwi

- mechanizm działania nie zależy od insuliny!

- spadek masy ciała

- poprawa tolerancji glukozy

- spadek wątrobowej produkcji glukozy

- zmniejszenie toksyczności glukozy

- efekt natriuretyczny

Dz. Niepożądane:

- bakteryjne i grzybicze zapalenia dróg moczowych

- hipoglikemia (małe ryzyko)

- zaburzenia żołądkowo- jelitowe

Iwabradyna

- alternatywa dla b-adrenolityków w chorobie wieńcowej, gdy u chorego występują przeciwwskazania dla b-blokady

- w skojarzeniu z b-blokerem u chorego z objawową chorobą wieńcową, jeżeli mimo stosowania b-blokady HR>60/min

- w celu zmniejszenia śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca u chorych z rytmem zatokowym HR>70/min

- blokada prądu potasowego w komórkach węzła zatokowego

- działanie przeciwmiażdżycowe:

• regulacja cytokin oddziałujących na limfocyty CD4+

• hamuje aktywność GTP-azy ?

• hamowanie fosforylacji łańcuchów lekkich miozyny

- spadek śmiertelności 0 18% - bad. Shift???

---