p r a k t y k a m e d y c z n a

przewodnik
l e k a r z a

36

Heterogenność lipoprotein
osocza jest czynnikiem od-
zwierciedlającym różnice w ich
biosyntezie, budowie i meta-
bolizmie. Mogą być one uwa-
runkowane genetycznie, lecz
częściej są pochodną diety,
stylu życia oraz wpływów me-
tabolicznych. Przedmiotem
licznych badań jest ustalenie,
czy analiza heterogenności
w obrębie frakcji lipoprotein
osocza ma wyższą wartość
predykcyjną w ocenie zagro-
żenia incydentami sercowo-
-naczyniowymi w stosunku do
tradycyjnych lipidowych czyn-
ników ryzyka, oraz czy jest
przydatna do monitorowania
terapii hipolipemizującej. Spo-
śród lipoprotein osocza naj-
większe zainteresowanie ba-
daczy wzbudza jedna z frakcji

lipoprotein o małej gęstości
(LDL) – tzw. małe gęste LDL.

S

Sttrru

uk

kttu

urra

a ii ffu

un

nk

kc

cjja

a

lliip

po

op

prro

otte

eiin

n o

os

so

oc

cz

za

a

Lipoproteiny osocza s¹ sfe-

rycznymi cz¹stkami zbudowany-
mi z hydrofobowego rdzenia, bo-
gatego w cholesterol i triglicery-
dy oraz z p³aszcza utworzonego
z apolipoprotein (bia³ka), fosfoli-
pidów i wolnego (niezestryfiko-
wanego) cholesterolu. Gêstoœæ
wzglêdna oraz œrednica cz¹stki
zale¿¹ od sk³adu chemicznego.
Im wiêksza zawartoœæ apolipo-
protein, tym mniejsza œrednica
cz¹stki (bia³ko wykazuje du¿y
stopieñ upakowania) oraz wy¿sza
gêstoœæ wzglêdna (bia³ko posiada
du¿¹ masê cz¹steczkow¹ w sto-
sunku do lipidów). Najwy¿sz¹ za-
wartoœci¹ apolipoprotein cechuj¹
siê lipoproteiny o du¿ej gêstoœci
(HDL), a najni¿sz¹ chylomikrony
(ryc. 1.).

Apolipoproteiny warunkuj¹ bio-

syntezê cz¹stek lipoprotein, umo¿-
liwiaj¹ transport lipidów w wod-
nym œrodowisku osocza, s¹ akty-
watorami i inhibitorami enzymów
zaanga¿owanych w metabolizm li-
poprotein osocza, a czêœæ z nich
pe³ni funkcje ligandów receptoro-
wych, dziêki czemu mo¿liwe jest
przedostawanie siê cholesterolu do
wnêtrza komórek. Spoœród apoli-
poprotein osocza kluczowe znacze-
nie odgrywa apoB-100 oraz apoA-
I. Podwy¿szone stê¿enie lipoprote-
in zawieraj¹cych apoB-100 oraz
obni¿one posiadaj¹cych apoA-I,
sprzyja progresji mia¿d¿ycy têtnic
oraz rozwojowi choroby niedo-
krwiennej serca.

Lipoproteiny

zawieraj¹ce

apoB-100 obejmuj¹ lipoproteiny
o bardzo ma³ej gêstoœci (VLDL)
i ich remnanty, lipoproteiny o po-
œredniej gêstoœci (IDL), LDL oraz
lipoproteinê (a). VLDL – syntety-
zowane w w¹trobie s¹ g³ównym
transporterem triglicerydów endo-
gennych w uk³adzie kr¹¿enia. Pod
wp³ywem ektoenzymu œródb³on-
kowego – lipazy lipoproteinowej
(LPL) dochodzi do hydrolizy tri-
glicerydów zawartych w VLDL
z uwolnieniem kwasów t³uszczo-
wych, które s¹ najistotniejszym
paliwem energetycznym w warun-
kach tlenowych, a ponadto s³u¿¹
do budowy t³uszczu zapasowego.
Prowadzi to do powstania rem-
nantów VLDL – cz¹stek o wy¿-
szej gêstoœci, znacznie ubo¿szych
w triglicerydy, a nastêpnie IDL,
bêd¹cych bezpoœrednim prekurso-
rem LDL. Wiêkszoœæ IDL jest wy-
chwytywana przez receptor dla
apoB/E obecny na powierzchni
hepatocytu, a ok. 30 proc. podle-
ga dzia³aniu lipazy w¹trobowej

M

Ma

ałłe

e g

gę

ęs

stte

e L

LD

DL

L

–

– w

wyyzzw

wa

an

niie

e tte

erra

ap

pe

eu

uttyyc

czzn

ne

e d

dlla

a s

stta

attyyn

n

Jan Gmiñski, Joanna Kopeæ

RRyycc.. 11..

HHeetteerrooggeennnnooœœææ

lliippoopprrootteeiinn

oossoocczzaa

p r a k t y k a m e d y c z n a

przewodnik
l e k a r z a

38

triglicerydowej (HL) zlokalizowa-
nej na œródb³onku zatok w¹trobo-
wych, przekszta³caj¹c siê do
LDL. G³ównym sk³adnikiem lipi-
dowym LDL jest cholesterol
w formie zestryfikowanej i wol-
nej, który za ich poœrednictwem
przedostaje siê do tkanek obwo-
dowych, s³u¿¹c tam m.in. do syn-
tezy b³on, prowitaminy D oraz
hormonów steroidowych. Apoli-
poproteina B-100 pokonuje drogê
od w¹troby, gdzie zostaje wbudo-
wana do VLDL, poprzez IDL
i LDL do tkanek obwodowych,
w których jej interakcja z recep-
torem dla apoB/E (receptor wyso-
kiego powinowactwa) warunkuje
prawid³owy klirens LDL. Ka¿da
cz¹stka lipoprotein wymienio-
nych frakcji zawiera jedn¹ cz¹-
steczkê apo-B100.

Podwy¿szone stê¿enie frakcji

LDL sprzyja infiltracji œciany na-
czyniowej przez te cz¹stki. Lipo-
proteiny LDL ulegaj¹ licznym mo-
dyfikacjom, m.in. oksydacji, glika-
cji, tiolacji oraz angiotensynizacji,
staj¹c siê tym samym ligandem dla
receptorów typu scavenger, zloka-
lizowanych na makrofagach. Gro-
madzenie cholesterolu w tych ko-
mórkach prowadzi do powstania
komórek piankowatych, sta³ego
elementu blaszki mia¿d¿ycowej.

H

He

ette

erro

og

ge

en

nn

no

oś

ść

ć ffrra

ak

kc

cjjii L

LD

DL

L

Rutynowe metody analitycz-

ne, obejmuj¹ce oznaczenia cho-

lesterolu ca³kowitego oraz we
frakcjach LDL i HDL, oznacze-
nia triglicerydów, czy nawet po-
szczególnych apolipoprotein nie
pozwalaj¹ na wgl¹d w hetero-
gennoœæ lipoprotein w obrêbie
poszczególnych frakcji. Wyma-
ga to zastosowania technik bar-
dzo wyrafinowanych, a przez to
kosztownych i niedostêpnych
nawet w wielu specjalistycz-
nych oœrodkach. Obejmuj¹ one,
m.in. ultrawirowanie analitycz-
ne, gradientow¹ elektroforezê
¿elow¹, immunopowinowactwo
oraz spektroskopiê j¹drowego re-
zonansu magnetycznego (NMR).
Metody te pozwalaj¹ na rozró¿-
nienie w obrêbie g³ównych klas
lipoprotein osocza podfrakcji,
ró¿ni¹cych siê w zale¿noœci od
zastosowanej techniki badawczej
– wielkoœci¹ lub gêstoœci¹ cz¹-
stek. Mimo niejednorodnej no-
menklatury zazwyczaj stosuje siê
podzia³ na podfrakcje o du¿ej,
poœredniej i ma³ej gêstoœci.

Kluczowe znaczenie dla pozna-

nia przyczyn heterogennoœci frak-
cji LDL ma zrozumienie wymia-
ny sk³adników lipidowych pomiê-
dzy

lipoproteinami

osocza.

Enzymem odpowiedzialnym za
wspomniany proces jest bia³ko
przenosz¹ce estry cholesterolu
(CETP). CETP przenosi estry cho-
lesterolu z cz¹stek HDL na
VLDL, z których poprzez IDL do-
staj¹ siê one do w¹troby, a cz¹stki

HDL zostaj¹ wzbogacone w trigli-
cerydy pochodz¹ce z VLDL.
Wzbogacone w triglicerydy HDL
staj¹ siê substratem dla lipazy w¹-
trobowej, która degraduj¹c je pro-
wadzi do obni¿enia stê¿enia HDL
w osoczu. Podobna wymiana ma
miejsce pomiêdzy LDL a VLDL.
Wzbogacone w estry cholesterolu
cz¹stki VLDL staj¹ siê bardziej
aterogenne, a wzrost zawartoœci
triglicerydów w LDL sprzyja ich
hydrolizie przez HL lub LPL
z wytworzeniem podfrakcji ma-
³ych gêstych LDL (ryc. 2.).

Stanem, w którym przedsta-

wiona kaskada zdarzeñ przyjmu-
je szczególnie niebezpieczne na-
silenie jest zespó³ metaboliczny,
a zw³aszcza jeden z jego sta³ych
elementów – insulinoopornoœæ.
Wskutek braku skutecznego ha-
mowania lipolizy wewn¹trz adi-
pocytów przez insulinê, dochodzi
do nasilonego uwalniania wol-
nych kwasów t³uszczowych
(FFA) do krwiobiegu. W przypad-
ku, gdy dotyczy to tkanki t³usz-
czowej zlokalizowanej w dorze-
czu ¿y³y wrotnej powódŸ wol-
nych kwasów t³uszczowych
zalewa hepatocyty, nasilaj¹c syn-
tezê triglicerydów endogennych,
wbudowywanych nastêpnie do
VLDL. Sprzyja temu anaboliczne
dzia³anie insuliny, która wzmaga
syntezê apo-B100. Nadprodukcja
cz¹stek VLDL, wykrywana w ru-
tynowym badaniu laboratoryjnym
jako hipertriglicerydemia, prowa-
dzi do wzrostu aktywnoœci CETP
z nastêpow¹ degradacj¹ HDL (ob-
ni¿enie stê¿enia cholesterolu
HDL) i wzrostem aterogennoœci
remnantów VLDL. Wzmo¿ona
wymiana sk³adników lipidowych
miêdzy VLDL i LDL, po³¹czona
z typowym dla zespo³u metabo-
licznego i cukrzycy typu 2 wzro-
stem aktywnoœci HL, warunkuje
wzrost tworzenia cz¹stek ma³ych
gêstych LDL.

Przedstawione w ogólnym za-

rysie mechanizmy odpowiedzial-
ne s¹ za wystêpowanie triady li-
pidowej – wzrostu stê¿enia trigli-

RRyycc.. 22

PPoow

wssttaaw

waanniiee

m

maa³³yycchh

ggêêssttyycchh LLDDLL

p r a k t y k a m e d y c z n a

przewodnik
l e k a r z a

39

cerydów, obni¿enia stê¿enia cho-
lesterolu frakcji HDL, wzrostu
zawartoœci ma³ych gêstych LDL
– charakteryzuj¹cej dyslipidemiê
cukrzycow¹ [1].

M

Ma

ałłe

e g

gę

ęs

stte

e L

LD

DL

L a

a c

ch

ho

orro

ob

ba

a

n

niie

ed

do

ok

krrw

wiie

en

nn

na

a s

se

errc

ca

a

Proaterogenne w³aœciwoœci ma-

³ych gêstych LDL by³y przedmio-
tem szeregu badañ eksperymental-
nych i klinicznych (ryc. 3.).

W badaniu AMORIS (Apoli-

poprotein-Related Mortality Risk
Study), obejmuj¹cym ponad 170
tys. Szwedów przez 5,5 roku wy-
kazano wy¿szoœæ oznaczeñ apoB
nad stê¿eniem cholesterolu LDL,
w stosunku do ryzyka wyst¹pie-
nia zawa³u miêœnia sercowego,
u obu p³ci i we wszystkich kate-
goriach wiekowych [2].

Szereg du¿ych badañ prospek-

tywnych wskazuje na istotn¹ ko-
relacjê dodatni¹ miêdzy wystê-
powaniem ma³ych gêstych LDL
a zapadalnoœci¹ na chorobê nie-
dokrwienn¹ serca. Obecnoœæ ma-
³ych gêstych LDL zwiêksza ry-
zyko choroby niedokrwiennej
serca nawet 7-krotnie, chocia¿
w wielu z tych badañ zale¿noœæ
ta nie by³a niezale¿na od innych
tradycyjnych czynników ryzyka
[3]. W dwóch spoœród wykona-
nych badañ ma³e gêste LDL po-
zostawa³y czynnikiem predyk-
cyjnym w stosunku do wystêpo-
wania choroby wieñcowej po
korekcji w stosunku do stê¿enia
triglicerydów i cholesterolu frak-
cji HDL. W innych badaniach
wykazano znamienne korzyœci
angiograficzne, zwi¹zane z re-
dukcj¹ stê¿enia ma³ych gêstych
LDL w osoczu krwi.

Niezale¿nie od zmian w profi-

lu lipidowym osocza podwy¿szo-
ne stê¿enie ma³ych gêstych LDL
zaburza funkcje œródb³onka na-
czyniowego, co zgodnie z teori¹
jednolitej odpowiedzi na uraz
mo¿e prowadziæ do inicjacji
i progresji aterogenezy [4].

Wg raportu National Choleste-

rol Education Program ATP III

obecnoœæ ma³ych gêstych LDL
w osoczu sprawia, ¿e ryzyko
wieñcowe wynikaj¹ce ze stê¿enia
cholesterolu frakcji LDL staje siê
niedoszacowane. Tak wiêc iloœæ
cz¹stek LDL mo¿e byæ lepszym
wskaŸnikiem potencja³u atero-
gennego w porównaniu ze stê¿e-
niem cholesterolu w tej frakcji.

Wobec braku dostêpnych i ta-

nich metod oceniaj¹cych stê¿enie
cz¹stek LDL (a nie cholesterolu
LDL) na uwagê zas³uguje przy-
datnoœæ oznaczania stê¿enia apo-
lipoproteiny B. Oznaczenie stê¿e-
nia apoB metod¹ immunoturbidy-
metryczn¹ jest relatywnie tanie,
dok³adne i powtarzalne. Jest to
lepszy wskaŸnik iloœci cz¹stek
LDL, ni¿ stê¿enie cholesterolu
frakcji LDL. Mo¿e byæ to rów-
nie¿ wartoœciowy wskaŸnik od-
powiedzi na terapiê statynami
u pacjentów z prawid³owym lub
granicznym stê¿eniem choleste-
rolu LDL, lecz du¿ym globalnym
ryzykiem wieñcowym.

NCEP ATP III rekomenduje

oznaczanie cholesterolu nie-
-HDL, którego stê¿enie jest œci-
œle skorelowane z zawartoœci¹
apoB. Cholesterol nie-HDL wy-
licza siê poprzez odjêcie stê¿enia
cholesterolu HDL od cholesterolu
ca³kowitego. Obejmuje on chole-
sterol zawarty we frakcjach
VLDL oraz LDL i jest istotnym
celem terapeutycznym u pacjen-
tów z hipertriglicerydemi¹ [5].

D

Dy

ys

slliip

piid

de

em

miia

a c

cu

uk

krrz

zy

yc

co

ow

wa

a

Przez dziesiêciolecia cukrzyca

uwa¿ana by³a za klasyczny czyn-

nik ryzyka choroby niedokrwien-
nej serca. Haffner i wsp. w wie-
loletnim badaniu prospektywnym
wykazali, ¿e ryzyko zgonu z po-
wodu choroby niedokrwiennej
serca w cukrzycy jest równowa¿-
ne temu, które wystêpuje po prze-
byciu zawa³u miêœnia sercowego
[6]. Raport National Cholesterol
Education Program ATP III kla-
syfikuje cukrzycê jako równo-
wa¿nik choroby niedokrwiennej
serca, a nie czynnik ryzyka. Cho-
cia¿ priorytetem terapii hipolipo-
mizuj¹cej jest uzyskanie stê¿enia
cholesterolu frakcji LDL <100
mg%, na wzrost ryzyka wieñco-
wego wp³ywaj¹ równie¿ inne
czynniki ryzyka okreœlonych po-
wy¿ej jako triada lipidowa. Obok
zmian w stylu ¿ycia – wzrost ak-
tywnoœci fizycznej, modyfikacje
dietetyczne, obni¿enie masy cia³a
– korekcja zaburzeñ lipidowych
wymaga leczenia farmakologicz-
nego. U osób z hipertrigliceryde-
mi¹ dodatkowym celem leczenia
hipolipemizuj¹cego jest, obok re-
dukcji cholesterolu LDL, obni¿e-
nie stê¿enia cholesterolu nie-
-HDL <130 mg%, które jak
wspomniano powy¿ej koreluje
z zawartoœci¹ apoB [5].

Wczeœniejsze rekomendacje

ogniskowa³y siê na redukcji stê-
¿enia triglicerydów oraz wzro-
œcie stê¿enia cholesterolu frakcji
HDL jako celach terapii hipoli-
pemizuj¹cej. Odzwierciedleniem
tego by³y zalecenia dotycz¹ce
stosowania fibratów i kwasu ni-
kotynowego w dyslipidemii cu-
krzycowej, które jednak nie by³y

RRyycc.. 33..
PPrrooaatteerrooggeennnnee
w

w³³aaœœcciiw

wooœœccii

m

maa³³yycchh
ggêêssttyycchh LLDDLL

â

â ma³e powinowactwo do receptora

â

â d³ugi okres pó³trwania

â

â intensywne naciekanie œciany naczyniowej

â

â silne wi¹zanie z proteoglikanami

â

â przyspieszona oksydacja

â

â intensywny wychwyt przez makrofagi

p r a k t y k a m e d y c z n a

przewodnik
l e k a r z a

40

poparte dowodami p³yn¹cymi
z badañ randomizowanych [7].

Zalecenia American Heart As-

sociation pozycjonuj¹ fibraty do
stosowania w ciê¿kiej hipertrigli-
cerydemii (TG >500 mg%), ce-
lem prewencji ostrego zapalenia
trzustki oraz w dysbetalipoprote-
inemii [8].

Wg aktualnych wytycznych

NCEP ATP III (5) oraz American
Diabetes Association (ADA) [9]
terapi¹ I linii dla redukcji stê¿e-
nia cholesterolu LDL s¹ inhibito-
ry reduktazy HMG-CoA, czyli
statyny. W szeregu wieloletnich
badañ randomizowanych wyka-
zano obni¿enie umieralnoœci
ogólnej oraz z przyczyn sercowo-
-naczyniowych, zarówno w pre-
wencji pierwotnej, jak i wtórnej
choroby niedokrwiennej serca.
Chocia¿ jak dotychczas nie wy-
konano badania dedykowanego
wp³ywowi terapii hipolipemizu-
j¹cej na twarde punkty koñcowe
u pacjentów z cukrzyc¹ typu 2, to
w poszczególnych badaniach (4S
– simwastatyna, CARE – prawa-
statyna, HPS – simwastatyna,
LIPS – fluwastatyna) chorzy na
cukrzycê byli reprezentowani.
Wykazano podobn¹ lub wy¿sz¹
skutecznoœæ kliniczn¹ statyn
u diabetyków w porównaniu
z populacj¹ generaln¹ [10].

Statyny poprzez wzrost eks-

presji receptora dla apoB/E w ko-
mórce mi¹¿szowej w¹troby obni-
¿aj¹ nie tylko stê¿enie choleste-
rolu LDL, ale tak¿e triglicerydów
zawartych w aterogennych rem-
nantach VLDL i IDL. Powoduj¹
tak¿e wzrost stê¿enia cholestero-
lu frakcji HDL, zw³aszcza u osób
z niskim wyjœciowym stê¿eniem
tego parametru oraz z hipertrigli-
cerydemi¹.

Przeciwmia¿d¿ycowe dzia³a-

nie statyn wykracza znacznie po-
za wp³ywy lipidowe. Efekty te
okreœlane jako dzia³ania plejotro-
powe obejmuj¹, m.in. ochronny
wp³yw na œródb³onek naczynio-
wy, dzia³anie antyproliferacyjne
w stosunku do komórek miêœni

g³adkich, zmniejszenie nacieku
monocytów w œcianie naczynio-
wej, dzia³anie antyoksydacyjne,
dzia³anie przeciwzapalne, zmniej-
szenie ekspresji receptora AT1
dla angiotensyny II [11].

Jeœli pocz¹tkowe leczenie sta-

tyn¹ nie prowadzi do osi¹gniêcia
w ci¹gu 6 tyg. docelowego stê¿e-
nia cholesterolu frakcji LDL, ko-
nieczne jest zwiêkszenie jej daw-
ki. Innym podejœciem rekomen-
dowanym przez ADA

jest

zastosowanie terapii skojarzonej,
polegaj¹cej na do³¹czeniu fibratu
do statyny. Terapia ta oparta jest
na przes³ankach patofizjologicz-
nych. Jak dotychczas bowiem
brak jest badañ pokazuj¹cych
skutecznoœæ kliniczn¹ (twarde
punkty koñcowe) takiego postê-
powania. OdpowiedŸ dadz¹ byæ
mo¿e wyniki trwaj¹cego obecnie
badania ACCORD, poœwiêcone-
go wp³ywowi dodania fibratu do
wczeœniej zastosowanej statyny
u chorych na cukrzycê [10].

Terapia skojarzona statyn¹

z fibratem wzbudza czêsto pyta-
nia o ryzyko wyst¹pienia miopa-
tii. Szczególnie rekomendowa-
nym po³¹czeniem ze wzglêdu na
skutecznoœæ hipolipemizuj¹c¹
i bezpieczeñstwo jest do³¹czenie
fibratu do fluwastatyny. Kombi-
nacja taka nie powoduje wzrostu
aktywnoœci CPK, nawet u osób
w wieku podesz³ym, u których
czêstoœæ dyslipidemii, zw³aszcza
dyslipidemii cukrzycowej jest
wysoka.

S

Stta

atty

yn

ny

y a

a m

ma

ałłe

e g

gę

ęs

stte

e L

LD

DL

L

Spoœród leków hipolipemizu-

j¹cych dobrze znany jest wp³yw
fibratów i kwasu nikotynowego
na zmiany dystrybucji w obrêbie
podfrakcji LDL.

W

œwietle uznania przez

NCEP ATP III i ADA statyn, ja-
ko leków hipolipemizuj¹cych I li-
nii w dyslipidemii cukrzycowej,
zrozumia³e zainteresowanie mu-
si wzbudzaæ ich wp³yw na stê¿e-
nie ma³ych gêstych LDL, które
bêd¹c elementem triady lipidowej

wi¹¿¹ siê ze zwiêkszonym ryzy-
kiem incydentów sercowo-naczy-
niowych.

W przeprowadzonych bada-

niach u pacjentów leczonych sta-
tynami, podfrakcje LDL ocenia-
ne by³y technik¹ gradientowej
elektroforezy ¿elowej (GGE) lub
ultrawirowania. GGE daje jedy-
nie przybli¿ony wgl¹d w wiel-
koœæ cz¹stek LDL. W ¿adnym
z dotychczas wykonanych t¹
technik¹ badañ nie stwierdzono
zmian w stê¿eniu podfrakcji LDL
w przebiegu leczenia statynami.
W czêœci badañ, gdzie do oceny
dystrybucji podfrakcji LDL wy-
korzystywano technikê ultrawiro-
wania, wykazano korzystny
wp³yw statyn na obni¿enie stê¿e-
nia ma³ych gêstych LDL, pod-
czas gdy inni badacze takich
efektów nie uzyskali [12].

Podstawowymi mankamenta-

mi dotychczasowych badañ by³o
stosowanie techniki obarczonej
du¿ym b³êdem (GGE), brak po-
dzia³u grupy badanej wg wyjœcio-
wego stê¿enia ma³ych gêstych
LDL oraz brak grupy otrzymuj¹-
cej placebo w czêœci z nich. Pod-
sumowuj¹c, wp³yw statyn na stê-
¿enie ma³ych gêstych LDL pozo-
staje kwesti¹ otwart¹.

Pojawienie siê na rynku far-

maceutycznym pierwszej statyny
o przed³u¿onym dzia³aniu – flu-
wastatyny XL – ponownie zogni-
skowa³o uwagê badaczy na kwe-
stii wp³ywu statyn na stê¿enie
ma³ych gêstych LDL. Fluwasta-
tyna XL dziêki powolnemu
wch³anianiu z przewodu pokar-
mowego, z jednej strony zapew-
nia wielogodzinn¹ kontrolê nad
komórk¹ w¹trobow¹, a z drugiej
osi¹ga bardzo niskie stê¿enie sys-
temowe, redukuj¹c do absolutne-
go minimum ryzyko wyst¹pienia
miopatii.

Efektem d³ugofalowego wp³y-

wu na hepatocyt jest trójkierun-
kowe dzia³anie fluwastatyny XL,
prowadz¹ce do redukcji choleste-
rolu frakcji LDL o 38 proc., tri-
glicerydów o 31 proc. oraz wzro-

p r a k t y k a m e d y c z n a

przewodnik
l e k a r z a

41

stu stê¿enia cholesterolu frakcji
HDL o 21 proc. [13]. Istotnym
czynnikiem decyduj¹cym o po-
wstawaniu ma³ych gêstych LDL
jest wzmo¿ona synteza VLDL
w w¹trobie, znajduj¹ca odbicie
w rutynowym badaniu laborato-
ryjnym w postaci hipertriglicery-
demii. Fluwastatyna XL istotnie
obni¿aj¹c stê¿enie triglicerydów
mo¿e prowadziæ wiêc do reduk-
cji stê¿enia aterogennych ma³ych
gêstych LDL.

Wychodz¹c z

powy¿szych

przes³anek, Winkler i wsp. [14]
zbadali wp³yw 8-tygodniowego
leczenia fluwastatyn¹ XL metod¹
podwójnie œlepej próby kontrolo-
wanej placebo na stê¿enie pod-
frakcji LDL u pacjentów z dysli-
pidemi¹ cukrzycow¹. Badaniem
objêto 89 pacjentów obu p³ci
z cukrzyc¹ typu 2 i dyslipidemi¹.
Œrednie stê¿enie HbA1c wynosi-
³o 7,1 proc., cholesterolu LDL
3,37 mM, a triglicerydów 2,41
mM. Lipoproteiny osocza izolo-
wane by³y technik¹ sekwencyjne-
go preparatywnego ultrawirowa-
nia, a w obrêbie frakcji LDL me-
tod¹ ultrawirowania w gradiencie
gêstoœci wyodrêbniono 6 podfrak-
cji. Po 4-tygodniowym stosowa-
niu diety wg re¿imu NCEP, pa-
cjentów randomizowano do stoso-
wania fluwastatyny XL w dawce
80 mg przed snem lub placebo.

U 79 proc. pacjentów z cu-

krzyc¹ typu 2 stwierdzono pod-
wy¿szone wartoœci stê¿enia ma-
³ych gêstych LDL. W ci¹gu 8 tyg.
leczenia fluwastatyn¹ XL dosz³o
do 29-procentowej redukcji cho-
lesterolu LDL oraz 26-procento-
wego obni¿enia stê¿enia apoB.
Wœród pacjentów z wyjœciowym
stê¿eniem TG >300 mg% zaob-
serwowano ponadwudziestoczte-
roprocentow¹ redukcjê stê¿enia
triglicerydów.

Interesuj¹ce wyniki uzyskano

w grupie pacjentów z wyjœciowo
podwy¿szonym stê¿eniem ma-
³ych gêstych LDL w grupie otrzy-
muj¹cej fluwastatynê XL. Stwier-
dzono nie tylko 28-procentow¹

redukcjê stê¿enia ma³ych gêstych
LDL, lecz równie¿ statystycznie
znamienne obni¿enie frakcji
o poœredniej gêstoœci. Mo¿na
przypuszczaæ,

¿e

korzystny

wp³yw fluwastatyny XL w tej
grupie wi¹¿e siê ze zmniejsze-
niem stê¿enia triglicerydów, któ-
rych rola patogenetyczna w two-
rzeniu ma³ych gêstych LDL jest
dobrze poznana.

W grupie pacjentów z wyj-

œciowo niskim stê¿eniem ma³ych
gêstych LDL fluwastatyna XL
spowodowa³a znamienne obni¿e-
nie flotuj¹cych lipoprotein zawie-
raj¹cych apoB (VLDL, IDL oraz
du¿ych lekkich LDL), pozostaj¹c
bez wp³ywu na ma³e gêste LDL.
Wydaje siê, ¿e g³ówny mecha-
nizm dzia³ania fluwastatyny w tej
grupie pacjentów polega na wzro-
œcie wychwytu lipoprotein po-
przez receptor dla apoB/E na po-
wierzchni hepatocytu.

Reasumuj¹c, fluwastatyna XL

wywiera efekt na dystrybucjê
frakcji LDL w dwojaki sposób.
U pacjentów z dyslipidemi¹ cu-
krzycow¹ i podwy¿szonym stê¿e-
niem ma³ych gêstych LDL, re-
dukcja ich zawartoœci w osoczu
zachodzi poprzez obni¿enie stê-

¿enia triglicerydów, podczas gdy
w grupie z lekkimi i poœrednimi
LDL ich stê¿enie ulega redukcji
poprzez wzrost klirensu za po-
œrednictwem

receptora

dla

apoB/E. Przeciwmia¿d¿ycowe
w³aœciwoœci fluwastatyny u cho-
rych na cukrzycê typu 2 mog¹
wiêc znacznie wykraczaæ poza
wyliczone z redukcji stê¿enia
cholesterolu LDL i nie-HDL.

Piœmiennictwo

1. Taskinen M-R. Diabetic dyslipidaemia:

from basic research to clinical practi-
ce. Diabetologia 2003, 46, 733-49.

2. Walldius G, Jungner I, Holme I,

Aastveit AH, Kolar W, Steiner E.
High apolipoprotein B, low apolipo-
protein A-I, and improvement in the
prediction of fatal myocardial infarc-
tion (AMORIS study): a prospective
study. Lancet 2001, 358, 2026-33.

3. Gardner CD, Fortmann SP, Krauss

RM. Association of small low-density
lipoprotein particles with the incidence
of coronary artery disease in men and
women. JAMA 1996, 276, 875-81.

4. Vakkilainen J, Makimattila S, Seppa-

la-Lindroos A, Vehkavaara S, Lah-
denpera S, Froop PH, Taskinen MR,
Yki-Jarvinen H. Endothelial dysfunc-
tion in men with small LDL particles.
Circulation 2000, 102, 716-21.

5. Third Report of the National Chole-

sterol Education Program (NCEP)
Expert Panel on Detection, Evalu-
ation, and Treatment of High Blood

RRyycc.. 44..
CCeecchhyy
ffaarrm

maakkoollooggiicczznnee

ii kklliinniicczznnee
fflluuw

waassttaattyynnyy

â

â poœrednia rozpuszczalnoœæ

â

â w³aœciwoœci antyoksydacyjne

â

â odmienny metabolizm w¹trobowy

â

â skutecznie redukuje ma³e gêste LDL

â

â bezpieczna w chorobach nerek

â

â bezpieczna w skojarzeniu z fibratami

â

â spowalnia progresjê mia¿d¿ycy (LCAS)

â

â skuteczna u osób z niskim HDL (LCAS)

â

â skuteczna w zaawansowanej mia¿d¿ycy têtnic

(LiSA)

â

â skuteczna po PTCA (FLARE, LIPS)

p r a k t y k a m e d y c z n a

przewodnik
l e k a r z a

42

Cholesterol in Adults (Adult Treat-
ment Panel III) NIH Publication No.
02-5215.

6. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T.

Mortality from coronary heart diseases
in subjects with type 2 diabetes and in
nondiabetic subjects with and without
prior myocardial infarction. N Engl J
Med 1998, 339, 229-34.

7. American Diabetes Association: Detec-

tion and management of lipid disorders
in diabetes (Consensus Statement).
Diabetes Care 1993, 16, 828-34.

8. ATP III Final Report. Circulation

2002, 106, 3303.

9. American Diabetes Association. Ma-

nagement of Dyslipidemia in Adults
with Diabetes. Diabetes Care 2003,
26 Suppl. 1, S83-S86.

10. Haffner SM, Goldberg RB. New stra-

tegies for the treatment of diabetic
dyslipidemia. Diabetes Care 2002,
25, 1237-9.

11. Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic ef-

fects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl
coenzyme A reductase inhibitors. Ar-
teriosclerosis Thrombosis and Vascu-
lar Biology 2001, 21, 1712-8.

12. Marz W, Scharnagl H, Abletshauser

C, Hoffmann MM, Berg A, Keul J,
Wieland H, Baumstark MW. Fluva-
statin lowers atherogenic dense low-
-density lipoproteins in postmeno-
pausal women with the atherogenic
lipoprotein phenotype. Circulation
2001, 103, 1942-8.

13. Ballantyne CM, Pazzucconi F, Pinto

X, Reckless JP, Stein E, McKenny J,

Bortolini M, Chiang YT. Efficacy
and tolerability of fluvastatin exten-
ded-release delivery system: a pooled
analysis. Clin Ther 2001, 23, 177-92.

14. Winkler K, Abletshauser C, Hoff-

mann MM, Friedrich I, Baumstark
MW, Wieland H, Marz W. Effect of
fluvastatin slow-release on low den-
sity lipoprotein (LDL) subfractions in
patients with type 2 diabetes melli-
tus: baseline LDL profile determines
specific mode of action. J Clin Endo-
crinol Metab 2002, 87, 5485-90.

prof. dr hab. med. Jan Gmiñski

mgr Joanna Kopeæ

Katedra i Zak³ad Biochemii

Doœwiadczalnej i Klinicznej

Wydzia³u Lekarskiego w Katowicach

Œl¹skiej Akademii Medycznej