1

Przemiany białek i aminokwasów

Spożyte białka w przewodzie pokarmowym ulegają degradacji
do aminokwasów i peptydów. Zostają one wchłonięte przez komórki
jelita z udziałem swoistych przenośników. Wolne aminokwasy
są uwalniane do krwi i moga być wykorzystane przez inne tkanki.

Wszystkie aminokwasy, zbędne jako elementy budulcowe,
są degradowane. Pierwszym etapem degradacji aminokwasów
jest usunięcie azotu. Grupa aminowa zostaje usunięta, ponieważ
związki zawierające azot nie biorą udziału w przekazywaniu energii.

aminotransferazy

Aminotransferazy

katalizują przeniesienie grupy aminowej

z aminokwasu na

α

αα

α

-ketoglutaran.

aminokwas

-ketoglutaran

-ketokwas glutaminian

(R=CH

2

CH

2

COO

-

)

Degradacją aminokwasów zajmuje się wątroba

U większości kręgowców lądowych, NH

4

+

jest przekształcany

w mocznik, który jest następnie wydalany.

mocznik

Azot może być wydzielany w postaci jonu amoniowgo,
mocznika lub kwasu moczowego

2

Wszystkie aminotransferazy, czyli enzymy przenoszące grupę aminową,
zawierają grupę prostetyczną w postaci fosforanu pirodoksalu
(PLP), który jest pochodną pirodoksyny (witamina B

6

).

Tworzy ona produkt pośredni (zasadę Schiffa) w czasie deaminacji
aminokwasów.

Cykl alaninowy: glutaminian w mięśniach ulega transaminacji
do alaniny, która jest następnie uwalniana do krwiobiegu.
Alaninę pobiera wątroba i przekształca w pirogronian,
ktory włącza się dalej do metabolizmu komórkowego.

mięśnie wątroba

Cykl mocznikowy pozwala na przekształcenie jonów NH

4

+

w mocznik, a następnie ich wydalanie.

argninina

argininobursztynian

asparaginian

cytrulina

MATRIKS

MITOCHONDRIALNA

karbamoilofosforan

mocznik

ornityna

1. Cykl mocznikowy rozpoczyna się od powstania karbamoilofosforanu

wodorowęglan karboksylofosforan kwas karbaminowy

karbamoilofosforan

2. Karbamoilosforan wiąże się z cytruliną tworząc ornitynę
(te reakcje zachodzą w mitochondrium)

cytrulina

karbamoilofosforan

ornityna

karbamoilotransferaza

ornitynowa

3. Cytrulina jest transportowana do cytoplazmy, gdzie ulega kondensacji

z aspraginianem, tworząc argininobursztynian

cytrulina aspraginian

argininobursztynian

syntetaza

argininobursztynianu

arginobursztynian arginina

fumaran

liaza

argninobursztynianowa

4. Liaza argininobursztynianowa rozszczepia argininobursztynian

do argininy i fumaranu

3

arginina ornityna

mocznik

arginaza

5. Arginina ulega hydrolizie z wytworzeniem mocznika i ornityny.

Ornityna wraca do mitochondrium, gdzie rozpoczyna kolejny cykl.
Mocznik jest wydalany (człowiek w ciągu roku wydala 10 kg mocznika).

Aminokwasy mogą ulegać przekształceniu metabolity, które mogą być
przekształcone w

glukozę

lub utlenione w

cyklu kwasu cytrynowego

.

Są to aminokwasy

glukogenne

lub

ketogenne

.

Te aminokwasy, które wchodzą do cyklu kwasu cytrynowego w postaci
acetylo-CoA, nie mogą przekształcić się w glukozę.

Pirogronian łączy degradację aminokwasów (alanina, seryna, cysteina,
treonina) aminokwasów z metabolizmem komórki

α

αα

α

-ketoglutaran łączy degradację aminokwasów (glutamina, prolina,

arginina, histydyna) aminokwasów z metabolizmem komórki

Bursztynylo-CoA łączy degradację aminokwasów (metionina, walina,
izoleucyna) aminokwasów z metabolizmem komórki

4

Do rozkładu aminokwasów aromatycznych
konieczne są oksygenazy.

Do przerwania pierścienia aromatycznego
wykorzystywany jest tlen cząsteczkowy.

W wyniku rozkładu fenyloalaniny i tyrozyny
powstaje acetooctan i fumaran.

Tryptofan przekształca się w alaninę i acetylooctan

Fenyloketonuria jest chorobą
metaboliczną, polegającą na
nagromadzeniu się fenyloalaniny
we wszystkich płynach ustrojowych.

Jej przyczyną jest brak lub niedobór
hydroksylazy fenyloalaninowej
(rzadziej tetrahydrobiopteryny).

U zdrowych ludzi 3/4 fenyloalaniny
przekształca się w tyrozynę,
a 1/4 włącza się do białek.
U chorych na fenyloketonurię
fenyloalanina przekształca się
w fenylopirogronian.

Fenyloketonuria występuje u 1 na 20 000 noworodków.
Choroba jest dziedziczona autosomalnie jako cecha recesywna.
Heterozygoty (nosiciele), które stanowią ok. 1.5% populacji,
są zdrowe.
Terapia polega na stosowaniu diety ubogiej w fenyloalaninę

W rozkładzie aminokwasów biorą kofaktory, które przenoszą
grupy węglowe.

Biotyna

(witamina B

7

, witamina H) przenosi

atom wegla w postaci CO

2

.

Kwas tetrahydrofoliowy

przenosi atom węgla w postaci grupy metylowej

lub grupy metylenowej. Jego postać pozbawiona atomów wodoru
(kwas foliowy) jest witaminą (witamina B

9

). Niedobór w okresie ciąży

może spowodować wady układu nerwowego u płodu.

5

Rola tetrahydrofolianu
w przenoszeniu
grupy metylowej

Rola pirodoksalu i kwasu foliowego w rozkładzie seryny i glicyny

Niektóre genetyczne choroby związane z metabolizmem aminokwasów

Biosynteza aminokwasów:
aby utworzyć aminokwasy, niezbędne jest związanie azotu z powietrza.

Przenoszenie azotu do aminokwasów:

N

2

+ 3 H

2

2 NH

3

Wyłącznie bakterie i sinice mają taką zdolność.

Niektóre bakterie, jak Rhizobium,
tworzą brodawki w roślinach motylkowych.

Ma w nich miejsce wiązanie azotu, wykorzystywanego
nastepnie zarówno przez bakterie, jak przez rośliny.

Ilość azotu wiązanego przez mikroorganizmy dieazotroficzne
wynosi rocznie 10

11

kg,

co stanowi 60% azotu wiązanego na kuli ziemskiej.
Wyładowania atmosferyczne i promieniowanie ultrafioletowe wiążą 15%,
25% pochodzi z procesów przemysłowych.

Nitrogenaza zużywa ATP, aby przekształcić N

2

w NH

3

Nitrogenaza: dwa enzymy w jednym: reduktaza (dostarcza elektrony
o dużym potencjale redukcyjnym) i nitrogenaza (wykorzystuje te
elektrony do redukcji N

2

do NH

3

).

Brodawki korzeniowe koniczyny

bakterie wiążące azot
(Frankia i Rhizobium)

6

Koenzym żelazowo-molibdenowy nitrogenazy wiąże i redukuje N

2

Oba składniki nitrogenazy:

reduktaza

i

nitrogenaza

są białkami żelazo-

siarkowymi, w którym żelazo jest związane z atomem siarki reszty
cysteiny i siarczku nieorganicznego.

Reduktaza: dimer identycznych podjednostek
o masie po 30 kDa, zawiera ugrupowanie
4 Fe – 4 S, tworzące struktruę sześcianu.

Na powierzchni podjednostki znajduje
się także miejsce wiązania ATP.

Zadanie reduktazy: przeniesienie elektronów
z donora o dużym potencjale redukcyjnym
(np. zredukowana ferrodoksyna),
na nitrogenazę.

Sygnałem do przeniesienia elektronu na
nitrogenazę jest hydroliza
ATP, która prowadzi jednocześnie do
dysocjacji kompleksu.

Nitrogenazowy składnik kompleksu: tetramer

α

αα

α

2

ββββ

2;

miejsce wiązania N

2

Elektrony są przenoszone
z reduktazy
na ugrupowanie P ,
a następnie na koenzym Fe-Mo.

Ugrupowanie P: 2 połączone
ugrupowania [4Fe-4S].

Koenzym Fe-Mo: atom Mo jest
połączony wiązaniami
koordynacyjnymi
z homocytrynianem i łańcuchem
bocznymhistydyny.

podjednostki

α

αα

α

podjednostki

ββββ

Fe

Wbudowanie NH

4

+

do aminokwasów rozpoczyna się

od glutaminianu i glutaminy

dehydrogenaza glutaminianowa

glutaminian

α

αα

α

-ketoglutaran

Amidacja glutaminianu

glutamina

syntetaza glutaminowa

glutamina

Dehydrogenaza glutaminianowa i syntetaza glutaminowa

występują wewszystkich organizmach.

glutaminian

Biosynteza aminokwasów

Bakterie syntezują cały zestaw 20 aminokwasów,
człowiek nie syntezuje 9 z nich.

Brak nawet jednego aminokwasu egzogennego powoduje ujemny
bilans azotu: więcej białka rozkłada się, niż jest syntezowane.

7

Drogi biosyntezy aminokwasów u bakterii i roślin

Prekursory metaboliczne

Aminokwasy

egzogenne/endogenne

Aminokwasy, które dają
początek innym aminokwasom

Szkielety węglowe aminokwasów pochodzą
ze związków pośrednich glikolizy,
szlaku pentazofosforowego,
lub cyklu kwasu cytrynowego.

Biosynteza aminokwasów

prekursory z glikolizy

prekursory z cyklu
kwasu cytrynowego

prekursory ze szlaku
pentozofosforanowego

Porfiryny powstają
z glicyny i bursztynianu

Porfiryny

: 4 pierścienie

pirolowe.
Występują w hemoglobinie
i cytochromach.

Zaburzenia metabolizmu prowadzące do akumulacji porfiryn

Porfirie

: zaburzenia dziedziczne lub nabyte spowodowane

brakiem enzymu biorącego udział w syntezie hemu.

Przejściowa porfiria

: niedobór

deaminazy porfobilinogenu:

Na ogół bezobjaowoa, ale czynniki związane z odżywianiem mogą
spowodować nagromadznie

δδδδ

-aminolewulinianu i porfobilinogenu,

co może prowadzić do ostrych bóli brzucha i objawów neurologicznych.
Król Wielkiej Brytanii Jerzy III miał prawdopodobnie taką porfirię.

Wrodzona porfiria erytropetyczna

: niedobór

kosyntazy

:

Syntezie potrzebnej ilości uroporfirynogenu III towarzyszy
powstawanie bardzo duzych ilości uroporfirynogenu I,
symetrycznego izomeru, który nie odgrywa żadnej roli fizjologicznej.
Gromadzi się wówczas uroporfiryna I, koproporfiryna I
i inne symetryczne pochodne.

W tej chorobie, dziedziczonej recesywnie przez gen autosomalny,
erytrocyty ulegają przedwczesnemu rozpadowi.
Mocz jest czerwony z powodu wydalania duzych ilości uroporfiryny I,
zęby w świetle ultrafilotowycm dają silną czerwoną fluorescencję
w wyniku osadzania porfiryn.
Skóra jest bardzo wrażliwa na światło, ponieważ porfiryny,
pobudzone przez światło, staja się silnie reaktywne.

Degradacja hemu daje bilirubinę i biliwerdynę

oksygenaza hemowa
(nadrodzina cytochromu P450)

reduktaza biliwerdynowa

8

Rozpad białek w komorce jest ściśle regulowany.
Ubikwityna piętnuje białka przeznaczone do likwidacji.

DEGRADACJA BIAŁEK

Dodanie ubikwityny powoduje
degradację białka.
Cykl ubikwitynacji wymaga
3 białek:
E1: enzym aktywujący
ubikwitynację (wymaga ATP)
E2: enzym wiążący ubikwitynę
E3: ligaza ubikwitynowa,
przenosi ubikwitynę na
białko docelowe.

Poliubikwityna powstaje
w wyniku kilku cykli
dodających ubikwitynę
do białka.

Poliubikwityna składa się
z kilku ubikwityn, z których
każda następna jest przyłączona
do Lys-46 poprzedniej.

Poliubikwityna jest sygnałem
dla proteosomu do degradacji
białka.

Proteasom jest wielkim kompleksem białek, który degraduje

cytozolowe białka.

Degradowane białka muszą mieć przyłączoną poliubikwitynę.

Proteasom składa się z dimerycznych pierścieni białek

α

αα

α

i

ββββ

,

ułożonych w kierunkach przeciwnych do siebie

Biosynteza nukleotydów: puryny

Pochodzenie atomów pierścienia w purynach

9

Dwie ścieżki syntezy nukleotydów: ratunkowa i de novo

Biosynteza pirymidyn

Puryny

kwas moczowy

Pirymidyny

mocznik

Jony amoniowe zostają przekształcone
w mocznik w cyklu mocznikowym

Nadmierne wytwarzanie moczanu sodu jest przyczyną dny moczanowej

Hiperurikemia (nadmierne wytwarzanie moczanu) może indukować
dnę moczanową, chorobę atakującą stawy i nerki.

Stan zapalny stawów jest wywołany przez wytrącanie się kryształów moczanu sodu.

Dna (gout) jest wynikiem różnych zaburzeń metabolizmu.
Niektórzy pacjenci mają częściowy niedobór fosforybozylotransferazy
hipoksantynowej (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT),
enzymu który katalizuje syntezę IMP i GMP z ponownym wykorzystaniem puryn:

Niedobór HGPRT prowadzi do zmniejszenia syntezy GMP i IMP wzrostu stężenia
PRPP, co powoduje przyspieszenie syntezy puryn de novo.
Powstanie 5-fosforybozylo-1-aminy, pierwszego ważnego związku pośredniego,
jest ograniczone dostępnością PRPP.
Nadmiar PRPP utrudnia inhibicję na zasadzie sprzężenia zwrotnego
amidofosforybozylotransferazy, enzymu katalizującego powstanie
5-fosforybozylo-1-aminy.

Kryształy moczanu sodu

Średnie stężenie moczanu w surowicy człowieka bliskie jest granicy
jego rozpuszczalności.

Moczan jest silnym przeciutleniaczem: wiąże reaktywne formy tlenu
(np. rodniki hydroksylowe).

10

Leki przeciwnowotworowe: blokowanie enzymów

za szlaku syntezy nukleotydów

Inhibitory amidotransferazy glutaminy
(glutamina jest donorem azotu
w kilku reakcjach)

Synteza tymidyny i metabolizm dihydrofolanu jako cele chemoterapii

Fluorouracyl nie jest inhibitorem
żadnego enzymu,
ale w komórce ulega przemianie
FdUMP, który
wiąże i inaktywuje enzym.

Metotrexat jest inhibitorem reduktazy dihydrofolanowej.

Inhibitory syntazy tymidylanowej i reduktazy dihydrofolanowej