ALERGIA NA LEKI

KURS ALERGOLOGICZNY

26 - 30 września 2005

ALERGIA NA LEKI

• niepożądanym działaniem leku - chorobą

polekową - jest szkodliwy wpływ substancji
leczniczej zastosowanej w dawce
terapeutycznej zgodnie z przyjętymi
wskazaniami

• alergia na leki jest jedną z form

negatywnych reakcji polekowych (obok
reakcji toksycznych,nietolerancji
farmakologicznej, idiosynkrazji i odczynów
paraalergicznych (pseudoalergicznych)

ALERGIA NA LEKI

• rzeczywista alergia na leki ma podłoże

immunologiczne i stanowi ok. 10-20 %
wszystkich reakcji niepożądanych
polekowych; w pozostałych sytuacjach
reakcje paraalergiczne lub idiosynkrazja

• u ok. 4-7% hospitalizowanych powikłania

polekowe, u ok. 3% ostre powikłania
alergiczne

• ponad połowa reakcji po penicylinie

POLEKOWE REAKCJE

ANAFILAKTOIDALNE

mechanizmy

• zależne bezpośrednio od uwalniania histaminy
• zbliżone do odczynów cytolitycznych; wrodzony

defekt enzymatyczny typu prymachinowego

• przypominające reakcje typu kompleksów

immunologicznych

• zmiany typu kontaktowego zapalenia skóry
• związane z metabolizmem kwasu arachidonowego

POLEKOWE REAKCJE

ANAFILAKTOIDALNE

mechanizmy - 1

• zależne bezpośrednio od uwalniania histaminy

– morfina, petydyna, tubokuraryna,

suksametonium, dekstran, mannintol, jodowe
środki kontrastowe, dożylne preparaty żelaza,
anestetyki lokalne -rzadko

POLEKOWE REAKCJE

ANAFILAKTOIDALNE

mechanizmy - 2

• zbliżone do odczynów cytolitycznych; wrodzony

defekt enzymatyczny typu prymachinowego

– nitrofurantoin, acetanilid, związki utleniające

POLEKOWE REAKCJE

ANAFILAKTOIDALNE

mechanizmy - 3

• przypominające reakcje typu kompleksów

immunologicznych

– albuminy, immunoglobuliny, wysokie dawki

antybiotyków - odczyn Jarsha - Herxheimera

POLEKOWE REAKCJE

ANAFILAKTOIDALNE

mechanizmy - 4

• zmiany typu kontaktowego zapalenia skóry

– ampicylina, amoksycylina

POLEKOWE REAKCJE

ANAFILAKTOIDALNE

mechanizmy - 5

• związane z metabolizmem kwasu arachidonowego

– aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne,

tetrazyna, benzoesan sodu

REAKCJE ALERGICZNE

PATOGENEZA

• Alergia na leki występuje wówczas, gdy

chory jest uczulony na określony związek, a
ponowny kontakt z nim - nawet w
minimalnych dawkach - wyzwala
niepożądane objawy chorobowe powiązane
z mechanizmami immunologicznymi

• czynniki warunkujące: cechy osobnicze,

właściwości leku

REAKCJE ALERGICZNE

PATOMECHANIZM

• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej
• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej
• typ III reakcji kompleksów

immunologicznych

• typ IV reakcji komórkowej

REAKCJE ALERGICZNE

PATOMECHANIZM

• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej

– alergia na antybiotyki beta-laktamowe,

penicyliny półsyntetyczne, cefalosporyny

• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej
• typ III reakcji kompleksów

immunologicznych

• typ IV reakcji komórkowej

REAKCJE ALERGICZNE

PATOMECHANIZM

• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej
• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej

– manifestacja jako granulocytopenie

(aminofenazon, tyreostatyki), trombocytopenie
(hydrochlorotiazid, chinina), niedokrwistości
hemolityczne penicyliny, cefalosporyny),
niedokrwistości aplastyczne (sole złota,
chloramfenikol)

• typ III reakcji kompleksów

immunologicznych

• typ IV reakcji komórkowej

REAKCJE ALERGICZNE

PATOMECHANIZM

• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej
• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej
• typ III reakcji kompleksów

immunologicznych - antybiotyki beta -
laktamowe, sulfonamidy, hydralazynę,
surowice obcogatunkowe, dekstrany,
hormony

• typ IV reakcji komórkowej

REAKCJE ALERGICZNE

PATOMECHANIZM

• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej
• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej
• typ III reakcji kompleksów

immunologicznych

• typ IV reakcji komórkowej - antybiotyki

beta laktamowe, sulfonamidy,salicylany
(aspiryna) i NLPZ, pirazolony, barbiturany,
preparaty hormonalne, jod i jodowe środki
kontrastowe, fentanyl, halotan

TYPY REAKCJI NADWRAZLIWOŚCI

NA LEKI I

MANIFESTACJE KLINICZNE

• natychmiastowa (10 - 30 minut)

– wstrząs anafilaktyczny

• przyspieszona (do 3 dni)

– pokrzywka i / lub obrzęk naczynioruchowy

• późna (po 3 dniach lu później)

– choroba posurowicza, gorączka lekowa, zmiany

skórne, uszkodzenie nerek i wątroby,
uszkodzenie układu krwiotwórczego

TYPY REAKCJI NADWRAZLIWOŚCI

NA LEKI,

MANIFESTACJE KLINICZNE I

MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE

• natychmiastowa (10 - 30 minut)

– wstrząs anafilaktyczny

• przeciwciała IgE (rzadko Ig G1, G3, G4)

• przyspieszona (do 3 dni)

– pokrzywka i / lub obrzęk naczynioruchowy

• przeciwciała IgE, często IgG

• późna (po 3 dniach lu później)

– choroba posurowicza, gorączka lekowa, zmiany skórne,

uszkodzenie nerek i wątroby, uszkodzenie układu krwiotwórczego

• przeciwiciała IgG, IgM, kompleksy immunologiczne,

dopełniacz, cytokiny

WAŻNIEJSZE REAKCJE ALERGICZNE PO

PENICYLINIE I INNYCH ANTYBIOTYKACH

BETA - LAKTAMOWYCH - I

• wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, obrzęk

Quinckego, dychawica oskrzelowa

– typ reakcji I (do 30 minut)

• rumień popenicylinowy, anemia

hemolityczna

– typ reakcji II (później niż po 50 min., z reguły

po 3 dniach

• gorączka polekowa

– typ reakcji III, IV (3-5 dni)

WAŻNIEJSZE REAKCJE ALERGICZNE PO

PENICYLINIE I INNYCH ANTYBIOTYKACH

BETA - LAKTAMOWYCH - II

• choroba posurowicza, niektóre pokrzywki

– typ reakcji III (3-10 dni)

• zapalenie nerek, zespół toczniowy,

kontaktowe zapalenie skóry, uszkodzenie
układu krwiotwórczego

– typ reakcji IV (później niż po 7 dniach)

WAŻNIEJSZE REAKCJE ALERGICZNE PO

PENICYLINIE I INNYCH ANTYBIOTYKACH

BETA - LAKTAMOWYCH - I

• wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, obrzęk Quinckego, dychawica

oskrzelowa

– typ reakcji I (do 30 minut)

• przeciwciała IgE, rzadko IgG

• rumień popenicylinowy, anemia hemolityczna

– typ reakcji II (później niż po 50 min., z reguły po 3 dniach

• IgG, IgM

• gorączka polekowa

– typ reakcji III, IV (3-5 dni)

• kompleksy immunologiczne

WAŻNIEJSZE REAKCJE ALERGICZNE PO

PENICYLINIE I INNYCH ANTYBIOTYKACH

BETA - LAKTAMOWYCH - II

• choroba posurowicza, niektóre pokrzywki

– typ reakcji III (3-10 dni)

• IgG, Ig M, kompleksy immunologiczne

• zapalenie nerek, zespół toczniowy,

kontaktowe zapalenie skóry, uszkodzenie
układu krwiotwórczego

– typ reakcji IV (później niż po 7 dniach)

• limfocyty CD4

TEST SKÓRNY Z TESTARPENEM

• obowiązuje przed rozpoczęciem leczenia

penicyliną

• podawany śródskórnie w ilości 0.1ml
• na podstawie penicylinowych testów

skórnych nie można przewidzieć
wiarygodnie ryzyka reakcji na
cefalosporyny

ALERGIA NA LEKI

PIRAZOLONIOWE

• Aminofenazon (piramidon),

noramidopirydyna (pyralgin),
fenylobutazon (butazolidyna)

• granulocytopenie o podłożu

immunologicznym stosunkowo rzadkie

• częściej reakcje natychmiastowe IgE-

zależne -uogólnione zmiany skórne, astma
oskrzelowa, wstrząs anafilaktyczny

MANIFESTACJE KLINICZNE

ALERGII NA LEKI

• reakcje ogólne
• zmiany narządowe

– zmiany skórne
– zmiany płucne
– zmiany hematologiczne

MANIFESTACJE KLINICZNE

ALERGII NA LEKI - I

• reakcje ogólne - wstrząs anafilaktyczny

(śmiertelność do ok. 10%), choroba
posurowicza, gorączka lekowa

• zmiany narządowe

– zmiany skórne
– zmiany płucne
– zmiany hematologiczne

MANIFESTACJE KLINICZNE

ALERGII NA LEKI - II

• reakcje ogólne
• zmiany narządowe

– zmiany skórne - polimorficzne wykwity:

pokrzywka, obrzęk Quinckego, wyprysk,
kontaktowe zapalenie skóry, reakcje alergiczne,
rumienie (zespół Stewens-Johnsona)

– zmiany płucne
– zmiany hematologiczne

MANIFESTACJE KLINICZNE

ALERGII NA LEKI- III

• reakcje ogólne
• zmiany narządowe

– zmiany skórne
– zmiany płucne- astma oskrzelowa (skurcz

oskrzeli indukowany aspiryną, antybiotykami i
sulfonamidami); polekowe śródmiąższowe
zapalenie płuc (nitrofurantoina); nacieki
eozynofilowe (penicyliny, prokainamid,
hydralazyna)

– zmiany hematologiczne

MANIFESTACJE KLINICZNE

ALERGII NA LEKI -

• reakcje ogólne
• zmiany narządowe

– zmiany skórne
– zmiany płucne
– zmiany hematologiczne - polekowe zespoły

niedokrwistości immunohemolitycznej,
granulocytopenii (piramidon, tiouracyl,
fenylobutazon, chloramfenikol),
trombocytopenii (sole złota, piramidon,
aldomet, hydrochlorotiazyd)

DIAGNOSTYKA ALERGII LEKOWEJ

• brak niezawodnych metod wykrywania

nadwrażliwości na leki

• elementy: analiza wywiadu, próba

eliminacji, ostrożna prowokacja

• testy in vivo i in vitro - wykrywanie

swoistych przeciwciał antylekowych lub
odczynów komórkowych

DIAGNOSTYKA ALERGII LEKOWEJ

TESTY SKÓRNE (EKSPOZYCYJNE)

IN VIVO

• testy naskórne (płatkowe) - stosowane w ocenie

leków wywołujących wyprysk kontaktowy i
reakcje fotoalergiczne (metale, preparaty
stomatologiczne, żywice)

• testy skórne
• testy skaryfikacyjne
• testy punktowe (prick testy) - wykonywane przed

testami śródskórnymi

• testy śródskórne - bardzo czułe, nie zawsze

bezpieczne, najbardziej miarodajne w ocenie
nadwrażliwości na leki

DIAGNOSTYKA ALERGII LEKOWEJ

TESTY ŚRÓDSKÓRNE

• testy śródskórne - bardzo czułe, nie zawsze

bezpieczne, najbardziej miarodajne w ocenie
nadwrażliwości na leki

• śródskórne podanie leku w ilości 0.1ml w

rozcieńczeniu od 1:10 000 do 1:10

• odczytywane po 20 min. (odczyn wczesny) i po 24

godz. (odczyn późny)

• próba dodatnia: bąbel o średnicy równej lub

większej niż 5mm w odniesieniu do kontroli -
0.1ml soli fizjologicznej

TESTY IMMUNOLOGICZNE

IN VITRO

• żaden z tych testów nie przewyższa pod względem

czułości i swoistości wyników testów
śródskórnych, duże bezpieczeństwo

• test radioalergoabsorpcyjny RAST
• test wyzwalania histaminy z bazofiolów (w

diagnostyce alergii na penicylinę, piramidon i leki
nasenne)

• test transformacji blastycznej limfocytów (TTL)

LECZENIE POLEKOWYCH

ODCZYNÓW ALERGICZNYCH

• zależne od charakteru i stopnia zmian klinicznych
• większość objawów ustępuje po odstawieniu leków

podejrzanych o alergizację

• większość zmian skórnych, nacieki eozynofilowe w

płucach, gorączka polekowa często nie wymagają leczenia

• przy nasileniu objawów: leki przeciwhistaminowe,

preparaty uszczelniające naczynia, związki wapnia, leki
uspokajające

• przy większym nasileniu objawów: dodatkowo

kortykosteroidy

• leczenie wstrząsu anafilaktycznego

ZASADY DESENSYBILIZACJI

W ALERGII NA LEKI

• desensybilizacja oznacza zmniejszenie

wrażliwości na alergen lekowy za pomocą
stosowania wzrastających dawek leku

• cel: wytworzenie wysokiego miana

przeciwciał blokujących z grupy IG1, IgG3
i IgG4 hamujących reakcje IgE-zależne

ZASADY DESENSYBILIZACJI

W ALERGII NA LEKI

• zastosowanie:

– penicyliny w przypadku bakteryjnego zapalenia

wsierdzia lub kiły CUN

– insulina w cukrzycy
– aspiryna w astmie aspirynowej
– streptomycyna w gruźlicy
– sulfosalazyna we wrzodziejącym zapaleniu

jelita grubego

– streptokinaza

ZASADY DESENSYBILIZACJI

W ALERGII NA LEKI

– Brak ujednoliconej procedury postępowania

desensybilizacyjnego do leków

– odczulanie na penicylinę w warunkach sali

intensywnego nadzoru (metoda dożylna Van
Arsdela)

• oznaczenie dawki progowej penicyliny krystalicznej

wywołującej dodatni test skórny (zwykle 0.5-1.0j)

• podanie dożylne wzrastających stężeń penicyliny

krystalicznej w 50 ml 5% glukozy: I-0.5j; II-5j; III-
50j; IV-500j; V-5000j; VI-50000j; VII-500 000j
(każde stężenie co 20-30min.; przy dobrej tolerancji
dawki 500 000 j. można zastosować dawkę
terapeutyczną)

ZAPOBIEGANIE REAKCJOM

ANAFILAKTOIDALNYM

NA JODOWE ŚRODKI CIENIUJĄCE

• u osób z niepokojącą reakcją w przeszłości
• uprzednie zastosowanie 50mg prednisonu

doustnie (lub 200mg Hydrocortisonu
dożylnie) w 13, 7 i 1 godzinie przed
badaniem

ZAPOBIEGANIE ALERGII LEKOWEJ

• przeprowadzanie stosownego wywiadu w

kierunku atopii i wcześniejszych reakcji
uczuleniowych na leki

• rozważenie zastąpienie leku uczulającego lekiem

alternatywnym

• unikanie polipragmazji oraz stosowania leków

silnie alergizujących przez długi czas, zwłaszcza u
atopików

• wykonanie próby uczuleniowej w wybranych

przypadkach

• dysponowanie zestawem leków

przeciwwstrząsowych

ZASTOSOWANIE SUROWICY

OBCOGATUNKOWEJ

• schemat postępowania u osób z

wcześniejszym wywiadem alergicznym:

– wykonanie testu punktowego z surowicą

rozcieńczoną w stosunku 1:100 w roztw. Soli
fizjologicznej

– po ujemnej próbie podanie 0.02 ml nie

rozcieńczonej surowicy śródskórnie

– przy braku odczynu po 20 minutach podanie

0.2ml rozcieńczonej surowicy śródskórnie

– przy braku odczynu podanie pełnej dawki

domięśniowo