histologia ogólna notatka

TKANKA NABŁONKOWA. GRUCZOŁY

Nabłonek (epithelium) – tkanka charakteryzująca się dużą ilością ściśle upakowanych komórek tworzących błony (stanowią
ok. 60% komórek organizmu) i niewielką ilością substancji międzykomórkowej. Spoczywa na błonie podstawnej, która
oddziela go od głębiej położonej tkanki łącznej. Nie jest unaczyniony (wyjątek – nabłonek prążka naczyniowego narządu
ślimaka) Komórki w nabłonkach jednowarstwowych przyjmują zwykle kształt graniastosłupów o 3-10-kątnych podstawach, w
wielowarstwowych są zwykle czternastościanami (tetrakaidekahedronami). Ze względu na funkcję wyróżnia się nabłonek
pokrywający = wyścielający (zwykle nie przepuszcza dla wody i jonów, wyjątek – nabłonek przepuszczający w kanaliku I rzędu
nerki czy w jelicie) i gruczołowy.

Pochodzenie nabłonków:

−

ektoderma: naskórek, nabłonek jamy ustnej i nosowej oraz odbytu, rogówka, gruczoły skóry, gruczoły mleczne,
ependyma (nabłonek jam CNS)

−

endoderma: nabłonek wyścielający światło układu pokarmowego i oddechowego, wątroba, trzustka

−

mezoderma: śródbłonek naczyń krwionośnych, nabłonek surowiczy jam ciała, nabłonek wyścielający światło układu
moczowo-płciowego

Funkcje nabłonków:

−

ochrona mechaniczna głębiej położonych tkanek

−

izolacja środowisk od siebie + selektywna przepuszczalność – zachowanie chemicznych różnic między tymi środowiskami

−

wydzielanie śluzu, hormonów, enzymów itp.

−

absorpcja substancji (np. ze światła układu pokarmowego)

−

odbieranie bodźców

Błona podstawna (membrana basalis) – ok. 0,2 μm grubości, w pełni wykształcona składa się z trzech warstw:

−

blaszka jasna – w jej skład wchodzą:

•

wypustki powierzchni podstawnej komórek nabłonkowych

•

makrocząsteczki glikoprotein produkowanych przez te komórki – laminin

•

białka: nidogen (wiąże lamininę z kolagenem typu IV), BM40, fibuliny

•

proteoglikany: perlekan, agryna

•

tubuliny

−

blaszka gęsta – kolagen typu IV i włókienka kotwiczące (kolagen typu VII); do 0,1 μm grubości

−

warstwa włókienek i makrocząsteczek kolagenowych = blaszka siateczkowata

Błona podstawna może mieć różną grubość i budowę – w pełni wykształcona jest w nabłonkach szczelnych (naskórek,
śródbłonek naczyń włosowatych grasicy), w nabłonkach przepuszczających składa się z blaszki jasnej i bardzo cienkiej blaszki
gęstej, czasem może być nieciągła. Pełni następujące funkcje:

−

łączy nabłonek mechanicznie z podłożem

−

transportuje substancje odżywcze i metabolity między nabłonkiem i naczyniami tkanki łącznej

−

zachowuje kształt komórek nabłonka

Specjalistyczne struktury powierzchni komórek nabłonka:
1.

Mikrokosmki (microvilli):

−

wypustki cytoplazmy na wolnej powierzchni komórek nabłonków pełniących funkcję wchłaniania, jak np. w jelicie
cienkim czy kanaliku I rzędu nerki, zwiększają powierzchnię chłonną komórki; odmiana – stereocylia (w uchu
wewnętrznym i przewodzie najądrza)

−

długość: 0,5-1 μm, średnica: 0,1 μm; do 3000 na wolnej powierzchni komórki

−

zbudowane z pęczka ok. 30 filamentów aktynowych, kotwiczących w siateczce granicznej, powiązanych między sobą
białkami: wiliną i fimbryną, a z błoną komórkową kompleksami kalmoduliny i miozyny I

−

mogą wykonywać ograniczone ruchy zgodnie z mechanizmem ślizgowym (podobnie jak w miocytach)

Rzęski (cilia):

−

ruchome wypustki komórek nabłonkowych np. w jajowodzie, tchawicy

−

długość: 5-10 μm, średnica: 0,2 μm; do 300 na wolnej powierzchni komórki; ruch – ok. 20/min, prędkość zakończeń w
czasie ruchu – do 500 μm/s

−

ogólna powierzchnia urzęsionych nabłonków u człowieka – ok. 0,6 m

−

budowa: aksonema 9+2 (9 par mikrotubul na obwodzie [podjednostki A i B, odpowiednio 13 i 10 protofilamentów] + 2
pojedyncze w centrum [13 protofilamentów]); białka łączące podjednostki A i B sąsiednich par – neksyna, dyneina (ATP-
aza, ramiona rozmieszczone co 20 nm, ślizgają się wzdłuż sąsiednich par mikrotubul powodując zginanie rzęski)

−

na końcu cytoplazmatycznym ciałko podstawowe (kinetosom, budowa: 9 trypletów mikrotubul na obwodzie) –
przyspiesza polimeryzację tubuliny, wytwarza mikrotubule, synchronizuje ruchy rzęsek

−

odmiana – kinetocylia, występują na komórkach zmysłowych przedsionka ucha wewnętrznego

−

pojedyncze rzęski o budowie 9+0 występują na pituicytach, komórkach zwojowych mózgu, nerki, trzustki, wątroby, serca,
naskórka, tkanki łącznej właściwej i chrząstki; są wyrazem zakończenia aktywności podziałowej przez komórki.

Połączenie zamykające (zonula occludens, tight junction):

−

nieprzepuszczalne dla jonów i cząsteczek, powoduje częściową fuzję błon

−

białka – okludyny, klaudyny (niezależne od Ca

), wzmocnione przez kadheryny i cytoplazmatyczne białka ZO 1-3

−

występuje w wierzchołkowych częściach komórek, biegnie wzdłuż ich bocznego obwodu

−

występuje w nabłonkach wchłaniających (uruchamia transport przez błony) lub szczelnych (pęcherz moczowy)

−

zapobiega przemieszczaniu się białek błonowych części szczytowej komórki do powierzchni podstawno-bocznej

−

paracelina – białko, które otwiera kanały dla Mg

między komórkami nabłonka kanalików I rzędu i pętli nefronu

4-6 – połączenia zwierające, bardzo odporne na rozrywanie. Występują w nabłonkach poddawanych dużym siłom
mechanicznym (naskórek, nabłonek pochwy i szyjki macicy) lub między komórkami innych tkanek, np. mięśnia sercowego.
4.

Obwódka zwierająca (zonula adherens):

−

biegnie poniżej połączeń zamykających, wzdłuż całego obwodu komórki (jeśli nie obejmuje całego obwodu nosi nazwę
powierzchnia zwierająca)

−

w przestrzeni pomiędzy błonami (15-20 nm) cząsteczki kadheryny (zależne od Ca

) „zszywające” komórki

−

wzdłuż połączenia zagęszczona cytoplazma z pęczkami włókien aktynowych na obrzeżach – te ostatnie modulują kształt
błony nabłonka, powodując powstanie rynienek, cewek, pęcherzyków itp. (przymocowane do błony za pomocą białek:
kateniny, winkuliny i α-aktyniny)

Desmosom = plamka zwierająca:

−

podobne do obwódek, ale ograniczone do plamkowych powierzchni (400 × 250 × 10 nm)

−

w przestrzeni pomiędzy błonami (30 nm) glikoproteiny: desmogleina i desmokolina (rodzaje kadheryn – substancje
chelatujące Ca

powodują rozrywanie desmosomów)

−

od strony cytoplazmy krążek z białek desmoplakiny i pakoglobiny, do którego przylegają tonofilamenty (filamenty
pośrednie cytokeratynowe typu I i II) – biegną one do desmosomów na przeciwległych ścianach komórki i wzmacniają
mechanicznie nabłonek jako całość

Hemidesmosom:

−

na podstawnych powierzchniach komórek, łącza je z błoną podstawną

−

krążek zagęszczonej cytoplazmy, odchodzą od niego tonofilamenty do wnętrza komórki i filamenty integrynowe do
blaszki jasnej błony podstawnej (lamininy i kolagenu typu IV)

Neksus = synapsa elektryczna = połączenie komunikujące jonowo-metaboliczne (gap junction):

−

mogą przez nie przenikać jony nieorganiczne i substancje drobnocząsteczkowe (M < 1500 Da) rozpuszczalne w wodzie

−

zwykle ma kształt pasm biegnących wzdłuż bocznych ścian komórek; odległość między błonami: ok. 3 μm.

−

kompleks łączący – konekson – 6 podjednostek białka koneksyny tworzy kanał o długości 20 nm, średnicy 1,5 μm;

−

między komórkami nabłonka, mięśni (gładkich i sercowego), neuronami – ważne w pobudzaniu komórek i embriogenezie

−

prawdopodobnie istnieją różne odmiany koneksyn, tworzące kanały o różnej specyficzności

−

są regulowane – otwiera je wzrost pH cytoplazmy lub niskie stężenie Ca

Powierzchnia podstawna komórek – wytwarza wypustki zagłębiające się w blaszce jasnej błony podstawnej, a w komórkach
czynnie transportujących jony (kanaliki I i II rzędu nerki, komórki okładzinowe, komórki przewodów prążkowanych ślinianek)
– dodatkowo wgłobienia i wybrzuszenia, w których leżą mitochondria (zwiększa to powierzchnię transportu i umieszcza
źródła energii na jego szlaku).

Klasyfikacja nabłonków ze względu na:

−

kształt komórek

−

kształt jąder

−

liczbę warstw komórek

Odnowa komórek nabłonkowych następuje przez podziały komórek macierzystych, znajdujących się w warstwie podstawnej
w nabłonkach wielowarstwowych lub rozrzuconych wśród komórek nabłonkowych w nabłonkach jednowarstwowych.

Przykładowy czas życia komórek nabłonkowych: 3 dni (jelito), 15-30 dni (naskórek), >50 dni (trzustka)

Naprawa komórek nabłonkowych – powierzchnia szczytowa komórek nabłonkowych wydziela białko heregulinę (rodzaj EGF),
dla którego receptory (erbB2) znajdują się na powierzchni podstawno-bocznej tych komórek. Przy uszkodzeniu ciągłości
nabłonka receptor wiąże się z ligandem i poprzez szlak sygnalizacyjny (kinazy tyrozynowe) uruchamia mechanizmy naprawy.

Zmiana budowy i funkcji nabłonka:

−

modulacja – przejściowa (np. zmiana grubości naskórka po przeszczepie skóry w zależności od docelowej okolicy ciała)

−

metaplazja = transdyferencjacja – trwała (np. nabłonek wielorzędowy urzęsiony przewodów oddechowych pod wpływem
dymu tytoniowego przekształca się w nabłonek wielowarstwowy płaski.

Podział nabłonków

TYP NABŁONKA

KSZTAŁT KOMÓREK I JĄDER

WYSTĘPOWANIE

FUNKCJE

Jednowarstwowy

Płaski

Komórki płaskie, nie wykazują
biegunowości; jądra owalne,
wydłużone, leżące równolegle
do powierzchni, grubsze od
cytoplazmy

Pęcherzyki płucne, pętla
Henlego, kłębuszki nerkowe
(warstwa ścienna torebki
Bowmana), ucho środkowe i
wewnętrzne, naczynia
krwionośne i limfatyczne,
jamy ciała

Filtracja, dializa, bierny
transport gazów,
transcytoza, nawilżanie,
redukcja tarcia, tworzy
błony graniczne lub
wyścielające

Sześcienny

Komórki sześcienne o
biegunowym ułożeniu
cytoplazmy (mitochondria pod
jądrem, GA, ER i pęcherzyki
wydzielnicze nad); jądra
okrągłe

Części wydzielnicze wielu
gruczołów, kanaliki nerkowe,
nabłonek płciowy jajnika,
kanaliki proste i kanaliki sieci
jądra

Wydzielanie, wchłanianie,
ochrona, czynny transport
jonów (na wolnej
powierzchni komórki
mikrokosmki, na
podstawnej wgłobienia)

Walcowaty

Komórki wysokie, walcowate,
spolaryzowane; jądra owalne,
wydłużone, leżące prostopadle
do powierzchni, bliżej
podstawy komórek

Przewód pokarmowy od
żołądka do odbytu,
przewodziki wyprowadzające
jądra, błona śluzowa macicy,
pęcherzyk i przewody
żółciowe, przewody
wyprowadzające niektórych
gruczołów

Wydzielanie, wchłanianie,
ochrona, transport
substancji

Wielorzędowy =
rzekomowielowarstwowy

Komórki o różnych
wysokościach, wszystkie
spoczywają na błonie
podstawnej; jądra owalne, na
różnych poziomach; na wolnej
powierzchni rzęski lub
stereocylia

Tchawica i oskrzela, jajowód,
przewód najądrza,
nasieniowód, pęcherzyki
nasienne, trąbka słuchowa,
część jamy bębenkowej i
nosowej, woreczek łzowy,
część błoniasta i gąbczasta
męskiej cewki moczowej

Wydzielanie, wchłanianie,
ochrona, transport
substancji, nawilżanie
powietrza (drogi
oddechowe), transport
komórki jajowej (jajowód)

Wielowarstwowy

Płaski nierogowaciejący

6-20 warstw komórek, płaskie
w warstwie powierzchniowej,
głębiej sześcienne, walcowate
w warstwie podstawnej

Jama ustna, przełyk,
nagłośnia, fałdy głosowe,
szyjka macicy, pochwa, żeńska
cewka moczowa

Ochrona, wydzielanie

Płaski rogowaciejący

J. w., komórki w wierzchnich
warstwach pozbawione jąder i
wypełnione cytokeratyną

Naskórek, część jamy ustnej
(podniebienie twarde,
częściowo dziąsła, brodawki
nitkowate)

Ochrona

Sześcienny

Komórki sześcienne w
warstwie powierzchownej

Przewody wyprowadzające
gruczołów potowych

Wydzielanie, wchłanianie

Walcowaty

Komórki walcowate w
warstwie powierzchownej

Błona śluzowa spojówki,
przewody wyprowadzające
ślinianek

Wydzielanie, wchłanianie,
ochrona

Przejściowy

3-6 warstw komórek
sześciennych + komórki
baldaszkowate na powierzchni
(duże, błona złożona z
cerebrozydów z licznymi
wgłobieniami – nie
przepuszcza wody)

Przewody wyprowadzające
mocz od kielichów nerkowych
do początku cewki moczowej

Ochrona, ten typ nabłonka
jest rozciągliwy (komórki
rozpłaszczają się)

Gruczoły (glandulae) – struktury wydzielnicze składające się z nabłonkowych komórek receptorowo-wydzielniczych, które
syntezują i uwalniają różne związki pod kontrolą bodźców nerwowych lub hormonalnych. Powstają przez wrastanie komórek
nabłonka w głąb tkanki łącznej i tworzenie w niej wysepek – części wydzielniczych. Odnoga nabłonkowa może zaniknąć
(gruczoły endokrynowe) lub przekształcić się w przewód wyprowadzający (g. egzokrynowe). Występują jako:

−

gruczoły zwarte – zgrupowania komórek wydzielniczych zajmujących wspólne terytorium, np. tarczyca

−

gruczoły rozproszone – pojedyncze komórki receptorowo-wydzielnicze rozrzucone wśród innych typów komórek, np.
komórki endokrynowe przewodu pokarmowego (układu APUD i inne)

Sposoby wydzielania:
1.

Ze względu na drogi rozchodzenia się wydzieliny:

−

zewnętrzne = egzokrynowe – wydzielina wydostaje się przewodem wyprowadzającym na zewnątrz organizmu (gruczoły
potowe) lub do światła narządu (gruczoły żołądka)

−

wewnętrzne = endokrynowe – wydzielina przenika do płynu tkankowego

•

hemokrynowe – wydzielina jest rozprowadzana z krwią po organizmie

•

parakrynowe – wydzielina oddziałuje na pobliskie komórki

•

autokrynowe – wydzielina oddziałuje na tą samą lub taką samą komórkę

Ze względu na mechanizm komórkowy:

−

merokrynowe = ekrynowe – wydzielanie następuje przez fuzję pęcherzyków wydzielniczych z błoną komórkową, nie
zmienia budowy komórki; występuje m.in. w gruczołach endokrynowych, ślinowych i większości potowych*

−

apokrynowe – wydzielanie następuje przez fuzję dużych pęcherzyków wydzielniczych z błoną komórkową, powoduje
ubytek szczytowej części komórki i jej „skracanie się”; występuje m.in. w gruczołach: mlekowym, potowym wonnym*

−

holokrynowe – cała komórka przekształca się w wydzielinę, nowe komórki przesuwają się od obwodu do światła
gruczołu; sposób typowy dla gruczołów łojowych

* tym sposobom towarzyszy zwykle przesącz płynu z naczyń krwionośnych do światła gruczołu i jego mieszanie z wydzieliną

Gruczoły egzokrynowe mogą być jednokomórkowe (komórki kubkowe) lub wielokomórkowe (gruczoły cewkowe,
pęcherzykowe lub cewkowo-pęcherzykowe, proste lub rozgałęzione). Ze względu na charakter wydzieliny możemy je
podzielić na: surowicze, śluzowe lub mieszane. Komórki wydzielnicze mają spolaryzowaną cytoplazmę, do ich powierzchni
podstawno-bocznych dochodzą neurony regulujące wydzielanie. Na ich powierzchni występują często komórki
mioepitelialne, podobne do nabłonkowych, ale zawierające w cytoplazmie liczne filamenty aktynowe i miozynowe i
posiadające w związku z tym zdolność do kurczenia się. Przewody wyprowadzające mogą początkowo nie mieć własnej
ściany, ale później są wysłane nabłonkiem i warstwą tkanki łącznej (czasem mają błonę mięśniową).

Gruczoły wewnątrzwydzielnicze (endokrynowe):

−

komórki o spolaryzowanej budowie cytoplazmy otaczające jamkę, tworzące pęcherzyk (tarczyca)

−

komórki o spolaryzowanej budowie cytoplazmy układające się w sznury lub grupy (przytarczyce)

−

komórki o jednorodnej cytoplazmie układające się w grupy (przysadka)

Receptory:

−

na wolnej powierzchni komórki (komórki endokrynowe przewodu pokarmowego)

−

na powierzchni podstawnej komórki (komórki nabłonkowe pęcherzyków tarczycy)

−

na całej powierzchni komórki (komórki części gruczołowej przysadki)

−

w jądrze komórkowym

−

na powierzchni bocznej lub podstawnej komórki albo w synapsie – dla neurotransmiterów

Pobudzenie nerwowe lub hormonalne może powodować wydzielanie jako reakcję komórki na wiele sposobów:

−

hormony drobnocząsteczkowe (np. steroidy) przenikają do jądra komórkowego, gdzie wiążą się z aporeceptorem
(receptor + białka chaperonowe) uczynniając go. Białka opiekuńcze się odłączają, a receptor wiąże się z DNA i włącza
transkrypcję odpowiednich genów

−

hormony wielkocząsteczkowe mają receptory na powierzchni komórek, działające zwykle przez białko G

−

niektóre hormony, np. endoteliny pobudzają metabolizm fosfatydyloinozytolu

−

STH, prolaktyna, leptyna i niektóre cytokiny działają przez kinazę JAK i białka STAT (bez informatorów II rzędu)

−

większość cytokin działa przez receptorowe kinazy tyrozynowe i serynowo-treoninowe

aktywacja białek RAS/SMAD

−

niektóre czynniki wzrostu i różnicowania, np. TNF włącza apoptozę za pośrednictwem ceramidu (tworzony ze
sfingomieliny przez enzym sfingomielinazę)

Komórki nabłonkowe wydzielają ponadto:

−

defensyny - peptydowe antybiotyki wydzielane przez nabłonki przewodu pokarmowego, układu oddechowego,
moczowo-płciowego, skóry i inne; w ich produkcji i aktywacji odgrywają rolę enzymy hydrolityczne; ich wydzielanie
zwiększa się w zakażeniach – przyciągają granulocyty i nieaktywne komórki dendrytyczne

−

cytokiny = czynniki wzrostu i różnicowania, np. interleukiny (IL), TNF-α (nazywany również kacheksyną – wydzielany m.in.
przez komórki rakowe czy w stanach zapalnych powoduje wyniszczenie organizmu), TGF; działają para- lub autokrynowo

Cytokeratyny – rodzina białek (dotychczas oznaczono ok. 20) należących do filamentów pośrednich cytoszkieletu, mających
duże znaczenie w rozwoju i różnicowaniu komórek nabłonkowych. Uszeregowane wg masy cząsteczkowej i punktów
izoelektrycznych są zamieszczone w tzw. katalogu Molla. Cytokeratyny o niskiej masie cząsteczkowej (40-54 kDa) występują
głównie w komórkach tworzących nabłonki niepłaskie, w nabłonkach płaskich znajdujemy te o masie rzędu 48-67 kDa.
Cytokeratyny 8, 18, 19 (wg katalogu Molla) wykrywa się w nabłonkach jednowarstwowych, a 1, 4, 6, 10, 11, 13, 14 w
nabłonkach wielowarstwowych rogowaciejących. Filamenty cytokeratynowe różnią się między sobą pod względem składu,
właściwości biochemicznych, miejsca ekspresji.

Tkanka \ Nr cytokeratyny

10 11

12 13 14 15 16 17 18 19

naskórek

mieszek włosowy (otoczka zew.)

rogówka

gruczoły pachowe apokrynowe

gruczoły ekrynowe

rak wątroby

rak żołądka

rak podstawnokomórkowy

rak kolczystokomórkowy skóry

rak kolczystokom. nagłośni

rak kolczystokom. przełyku

linia komórkowa HeLa

Aspekty kliniczne:
1.

Zespół Kartagenera = pierwotna dyskineza rzęsek – genetycznie uwarunkowana choroba dziedziczona w sposób
autosomalny recesywny, w której objawy chorobowe wywołane są przez nieprawidłową budowę rzęsek pokrywających
nabłonki urzęsione organizmu człowieka – jest to spowodowane defektem w budowie dyneiny. Najpoważniejsze objawy
wynikają z upośledzenia funkcji nabłonka oddechowego górnych i dolnych dróg oddechowych. Choroba ta jest również
przyczyną bezpłodności u mężczyzn, ponieważ defekt budowy dotyczy również witek plemników.

Pęcherzyca – choroba autoimmunologiczna związana z wytwarzaniem przeciwciał przeciwko białkom desmosomów.
Powoduje utratę przylegania komórek nabłonka (akantolizę) i powstawanie łatwo pękających, trudnych do wygojenia i
powodujących dużą utratę wody przez powłoki pęcherzy śródnaskórkowych. Występuje w trzech odmianach: zwykłej
(przeciwciała przeciw desmogleinie 3), liściastej (desmogleina 1) i parneoplastycznej (desmokoliny I i II). Nieleczona
prowadzi do śmierci. W kuracji stosuje się steroidy i immunosupresanty.

Mutacje w genach koneksyn zostały powiązane z występowaniem:

−

jednego z rodzajów głuchoty o podłożu genetycznym

−

choroby skóry: erythrokeratodermia variabilis (nadmierne rogowacenie, rumień)

−

zaburzeń w migracji komórek grzebienia nerwowego i związanych z tym wad naczyń płucnych

Nowotwory wywodzące się z komórek nabłonkowych (nabłoniak – epithelioma – z wyłączeniem nowotworów
śródbłonka i ependymy) mogą być łagodne lub złośliwe. Nowotwory złośliwe wywodzące się z nabłonków to raki
(carcinoma); z komórek gruczołowych – gruczolakoraki (adenocarcinoma). Warto zauważyć, że u dorosłych występują
głównie gruczolakoraki (u ludzi w wieku powyżej 45 lat stanowią około 90% nowotworów nabłonka), natomiast u dzieci
poniżej 10 roku życia raki stanowią najrzadszy z występujących typów nowotworów.

Zastosowanie metod immunohistochemicznych z przeciwciałami przeciw specyficznym cytokeratynom pozwala ustalić
pochodzenie tkanki, np. nowotworowej. Ponadto, samo stężenie cytokeratyn w surowicy może być markerem
nowotworów nabłonkowych. Niestety, jest to metoda niepewna, np. stężenie cytokeratyny 18 jest wysokie zarówno w
nowotworze wątroby, jak i u osób nadużywających alkoholu.

Zaburzenie ubikwitynacji nieprawidłowych cytokeratyn prowadzi do ich akumulacji w komórkach, zaburzeń struktury
cytoszkieletu, zwiększenia inwazyjności, a czasem też unieśmiertelnienia takich komórek (przez rozregulowanie
mechanizmów mitozy i apoptozy).

Jedna z mutacji w genie kodującym cytokeratyny powoduje występowanie rzadkiej choroby genetycznej, nazywanej
zwykłym pęcherzowym oddzielaniem się naskórka (epidermolysis bullosa simplex). Charakteryzuje się ona znacznym
osłabieniem wytrzymałości naskórka i pojawianiem się na powierzchni skóry licznych pęcherzy nawet po delikatnych
obrażeniach.

TKANKA ŁĄCZNA

Tkanka łączna właściwa (textus coniunctivus) – tkanka zawierająca komórki oraz bardzo obfitą istotę międzykomórkową =
ECM (extracellular matrix), składającą się z istoty podstawowej i włókien, w której znajdują się naczynia krwionośne i krąży
płyn tkankowy. Pochodzi z mezenchymy, która wywodzi się z mezodermy (w pewnych okolicach głowy i szyi również z
grzebieni nerwowych). Pełni następujące funkcje:

−

stanowi zrąb (stroma) i ochronę mechaniczną tkanek i narządów

−

transportuje substancje odżywcze i produkty metabolizmu

−

broni organizm przed obcymi związkami chemicznym i drobnoustrojami

−

nadaje kształt narządom (jako t.ł. ich torebek)

−

ECM działa jak filtr zatrzymujący szkodliwe cząsteczki

Tkanka łączna

komórki

istota międzykomórkowa (ECM)

substancja nieorganiczna

substancja organiczna

istota podstawowa

GAG

proteoglikany

glikoproteiny

włókna

sprężyste

kolagenowe

siateczkowe

oksytalanowe i elauninowe

Tkanka łączna galaretowata – zarodkowa i płodowa postać t.ł.; komórki gwiaździste z owalnym jądrem o luźnym utkaniu
chromatyny, widoczne jąderko; częste figury mitotyczne; ECM jest bezpostaciowym żelem z dużą ilością kwasu
hialuronowego i rzadkimi włóknami kolagenu typu I i III. Występuje w sznurze pępowinowym, tkance podskórnej płodu, po
urodzeniu w miazdze zęba.

Tkanka łączna właściwa:
Tkanka łączna właściwa luźna = wiotka – komórki i włókna ECM ułożone w pewnych odstępach od siebie, co daje luźną
konsystencję, jej fibroblasty (komórki siateczkowe) pełnią rolę odnowy innych rodzajów komórek t.ł, zawiera sporo
leukocytów.; wypełnia wolne przestrzenie między komórkami miąższowymi różnych narządów, ustala położenie narządów
rurowatych, dając im pewną ruchomość; występuje w: warstwie brodawkowatej skóry właściwej, tkance podskórnej,
blaszkach właściwych błon śluzowych i błonach surowiczych, wokół naczyń krwionośnych, przełyku, gruczołów itp. Jeśli
zawiera dużo włókien siateczkowych i fibroblastów, jest nazywana t.ł. siateczkową, tworzy zrąb dla narządów
limfopoetycznych, szpiku kostnego, mięśni gładkich, wysepek Langerhansa.

Tkanka łączna właściwa zbita (jeśli zawiera dużo włókien kolagenowych – t.ł. włóknista) – liczne, ściśle upakowane włókna,
niewiele istoty podstawowej i komórek:

−

o utkaniu regularnym:

•

ścięgno (tendo) – równoległe pęczki włókien kolagenu typu I, między nimi niewiele istoty podstawowej i fibrocyty
ułożone w tzw. szeregi Ranviera; poszczególne pęczki włókien otacza t.ł.wł. luźna, a całe ścięgno – pęczki włókien o
przebiegu okrężnym i czasem dodatkowo pochewka ścięgna (vagina tendinis – złożona z 2 przesuwalnych względem
siebie warstw: zewnętrznej i wewnętrznej, oddzielonych przestrzenią wypełnioną płynem maziowym)

•

więzadło (ligamentum) – podobnie do ścięgna

•

rozcięgno (aponeurosis) i powięź (fascia) – cienkie i szerokie, tworzą rodzaj błony, której kolejne warstwy są
zbudowane z ułożonych równolegle pęczków włókien kolagenowych, pod kątem w stosunku do warstw sąsiednich

•

jeśli zawiera dużo włókien elastynowych jest nazywana również t.ł.wł. elastyczną, występuje w błonach sprężystych
dużych naczyń krwionośnych, więzadłach żółtych kręgosłupa i więzadle wieszadłowym prącia

−

o utkaniu nieregularnym – włókna kolagenowe w postaci pęczków biegnących w różnych kierunkach, często o przebiegu
falistym, towarzyszą im włókna sprężyste; występuje w: warstwie siateczkowatej skóry właściwej, torebkach narządów
wewnętrznych, otoczkach nerwów, twardówce oka

Płyn tkankowy – przesącz osocza krwi z przedwłosowatych naczyń krwionośnych, przenika z powrotem do naczyń
włosowatych żylnych. Przesączanie odbywa się pod wpływem ciśnienia hydrostatycznego krwi wyższego od jej ciśnienia
onkotycznego i od ciśnienia płynu tkankowego. Przenikanie odbywa się pod wpływem niskiego ciśnienia hydrostatycznego i
wysokiego onkotycznego krwi.

Obrzęk – (oedema), zwiększenie ilości płynu tkankowego w istocie podstawowej t.ł. Możliwe przyczyny to:

−

utrudnienie odpływu krwi żylnej (zaczopowanie żył, niewydolność mięśnia sercowego)

−

obniżenie stężenia białek krwi

spadek jej ciśnienia onkotycznego (np. w niedożywieniu, białkomoczu)

−

zwiększenie stężenia niektórych substancji np. histaminy lub toksyn

wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych

Komórki tkanki łącznej:
1.

Fibroblasty:

−

najliczniejsze komórki t.ł., wytwarzają włókna (głównie kolagen) i proteoglikany ECM

−

komórki młode i sprawne metabolicznie, osiadłe, chociaż mają zdolność ruchu; kształt wrzecionowaty z wypustkami,
jedno okrągłe lub owalne jądro z wyraźnym jąderkiem, zasadochłonna cytoplazma z obfitym RER

−

najmniej zróżnicowane komórki t.ł., mogą przekształcać się w adipocyty, chondrocyty (podczas formowania się chrząstki
włóknistej), a nawet osteoblasty (w warunkach patologicznych)

−

wydzielają enzymy: kolagenazę (rozkłada kolagen) i stromelizynę (metaloproteinaza trawiąca białka do peptydów)

−

starsze postacie – fibrocyty – mają podłużne jądra o zbitej chromatynie, kwasochłonną cytoplazmę, są mniej sprawne
metabolicznie chociaż zachowują zdolność ruchu

−

dzielą się mitotycznie (komórki siateczkowate), zwłaszcza pod wpływem FGF (jego stężenie rośnie podczas gojenia ran)
lub cytokin – IL

−

miofibroblasty – zawierają kompleksy aktyna-miozyna, plamki gęste i mają zdolność kurczenia się; liczne w kosmkach
jelitowych gdzie leżą między naczyniami włosowatymi a wiązkami kolagenu (ich skurcz powoduje rozszerzenie tych
naczyń), w okolicach gojącej się rany oraz w więzadłach ozębnej

−

melanofory – w cytoplazmie zawierają zendocytowane ziarenka melaniny wytworzonej przez melanocyty; liczne w
tęczówce, ciele rzęskowym, naczyniówce oka, skórze narządów płciowych zewnętrznych i brodawki sutka

−

możliwe do hodowania in vitro – badawcze metody alternatywne

Histiocyty = makrofagi tkanki łącznej, występują we wszystkich narządach organizmu:

−

monoblasty (szpik) → monocyty (krew, przebywają tam kilka dni) → histiocyty (t.ł., żyją kilka miesięcy)

−

nieregularnie owalne komórki o długości 10-30 μm, owalne lub nerkowate jądra, kwasochłonna cytoplazma (dużo
fagosomów i lizosomów), dobrze rozwinięte RER i GA

−

główna funkcja – fagocytoza (nieswoista – bez udziału przeciwciał i immunofagocytoza – fagocytoza cząstek i komórek
pokrytych przeciwciałami) i trawienie wewnątrzkomórkowe

−

na powierzchni mają receptory TLR wiążące białka wielu drobnoustrojów

−

wydzielają: enzymy – hydrolazy, cytokiny – IL (reakcja immunologiczna)i defensyny – peptydowe antybiotyki

−

ciała obce powodują ich gromadzenie się i fuzję do wielojądrowych, olbrzymich komórek ciał obcych

Komórki tuczne = mastocyty = labrocyty:

−

owalne komórki o średnicy 20-30 μm z licznymi (do 1000) zasadochłonnymi ziarenkami (0,3-0,8 μm śr.) w cytoplazmie

−

k. t. tkankowe – występują w t.ł.wł. różnych narządów, zwłaszcza wzdłuż naczyń krwionośnych i w płynie jam ciała

−

k. t. błon śluzowych – w t.ł. błony śluzowej przewodu pokarmowego; są mniejsze, zawierają mniej ziarenek (zamiast
heparyny mają w nich siarczan chondroityny)

−

ziarenka są otoczone błoną i zawierają: heparynę, siarczan chondroityny, histaminę, ECF-A (czynnik hemotaktyczny
eozynofili – anafilaksja), NCF, VIP (wazoaktywny peptyd jelitowy – rozszerza naczynia), arylosulfatazę, enzymy
proteolityczne i inne (m.in. γ-glukuronidazę, kininogenazę, peroksydazę i dysmutazę nadtlenkową)

−

z błon uwalniają leukotrieny (LTC

, D

i E

), tromboksany (TXA

and TXB

) i prostaglandynę PGD

−

wydzielają IL-4, 5 i 6, PAF (czynnik aktywujący płytki krwi), TNF-α, bradykininy – nie magazynują ich

Heparyna – GAG, zawiera dużo grup –SO

, przez co powoduje metachromazję mastocytów (wybarwiają się na czerwono

niebieskim barwnikiem np. błękitem toluidyny). Jest aktywatorem antytrombiny III (zapobiega krzepnięciu krwi) i lipazy
lipoproteinowej (przeciwdziała miażdżycy); wiąże i inaktywuje histaminę (podobnie siarczan chondroityny).
Histamina – powstaje przez dekarboksylację tlenową histydyny – stąd komórki tuczne zalicza się do układu APUD (amine
precursor uptake and decarboxylation). Powoduje rozszerzenie małych żył, wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych,
skurcz mięśni gładkich oskrzeli, produkcję śluzu, powstawanie pęcherzy skórnych, obrzęków i innych objawów alergii.
Arylosulfataza – inaktywuje leukotrien LTC

, ograniczając reakcję zapalną.

ECF-A, NCF – przyciągają odpowiednio: eozynofile lub neutrofile.
Leukotrieny – powodują rozszerzenie i wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz skurcze mięśni gładkich oskrzeli.
PGD

– powoduje skurcze mięśni gładkich oskrzeli, wzrost wydzielania śluzu, skurcz naczyń krwionośnych.

TXA

– powoduje agregację trombocytów, skurcz naczyń krwionośnych.

TNF-α – broni organizm przez zakażeniem bakteryjnym; preaktywuje neutrofile, które stają się wrażliwe na antygeny; przy
udziale IgE bierze udział w wytwarzaniu nabytej odporności na pasożyty.
PAF – przyciąga eozynofile i neutrofile, powoduje wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych i skurcze mięśni gładkich
oskrzeli.
Obojętne proteazy – m.in. tryptaza, chymaza, karboksypeptydazy; odcinają od białek surowicy krótkie peptydy – kininy, które
wywołują ból, rozszerzenie naczyń krwionośnych i wzrost ich przepuszczalności (np. bradykinina, 9a).

Reakcja nadwrażliwości (anafilaksja) :

pierwsze zetknięcie z antygenem (np. alergenem)

komórki plazmatyczne wytwarzają przeciwko niemu IgE

IgE wiążą się z receptorami FceRI na powierzchni komórek tucznych

ponowny kontakt z antygenem

jego cząsteczka wiąże się z kompleksami receptor-IgE co powoduje ich sprzęganie

i gromadzenie, a następnie aktywację białek błonowych RCF (receptor coupling factors)

aktywacja cyklazy adenylanowej

wzrost stężenia cAMP otwarcie kanałów dla Ca

w błonie komórkowej i SER

komórek tucznych

degranulacja (fuzja ziarenek między sobą oraz błoną komórkową): histamina – natychmiast

przechodzi do ECM, heparyna i ECF-A – powoli (są związane z białkami)

aktywacja fosfolipazy A

– synteza i uwalnianie eikosanoidów: LTC

, D

i E

, TXA

i PGD

; aktywacja PAF

synteza i wydzielanie cytokin

Komórki plazmatyczne = plazmocyty:

−

owalne komórki o średnicy 10-20 μm; ekscentrycznie położone okrągłe jądro ze szprychowatym układem chromatyny,
zasadochłonna cytoplazma z obfitym RER, w pobliżu jądra rozbudowany GA, widoczne centriole, niewiele mitochondriów

−

liczne w miejscach narażonych na kontakt z antygenami (zwłaszcza bakteriami), np. w przewodzie pokarmowym lub w
miejscu reakcji zapalnej

−

powstają z różnicujących się limfocytów B, żyją 2-3 tygodnie

−

syntezują Ig – swoiste dla danego antygenu (synteza w RER, glikozylacja i segregacja w GA), ale nie magazynują ich w
cytoplazmie tylko od razu wydzielają na drodze egzocytozy

Komórki napływowe – leukocyty:

−

limfocyty B i T – żyją od kilku miesięcy do kilku lat, mogą wielokrotnie przemieszczać się między krwią i t.ł.wł.

−

neutrofile – szczególnie liczne w stanach zapalnych; intensywnie fagocytują bakterie i wytwarzają substancje
bakteriobójcze – leukotrieny i lipoksyny; formują ropę (pus)

−

eozynofile – w alergii i chorobach pasożytniczych; fagocytują zwłaszcza kompleksy antygen-przeciwciało, wydzielają
histaminazę (rozkłada histaminę) i arylosulfatazę (degraduje siarczanowe GAG)

−

bazofile – wydzielają substancje inicjujące, podtrzymujące i kontrolujące przebieg reakcji zapalnej

Odnowa komórek t.ł.:

−

szpik kostny

komórki macierzyste mezenchymalne komórki t.ł.

−

histiocyty, mastocyty, plazmocyty i leukocyty napływowe powstają i odnawiają się w szpiku kostnym

−

mastocyty i histiocyty czasem dzielą się w t.ł.

−

fibroblasty odnawiają się in situ – komórki siateczkowate, szybciej pod wpływem FGF lub cytokin – IL

Reparacja uszkodzeń t.ł.wł. – łatwa, zwłaszcza jeśli nie współistnieje zakażenie:

makrofagi i granulocyty fagocytują, oczyszczając miejsce uszkodzenia

okoliczne fibroblasty mnożą się wytwarzając kolagen, powstają miofibroblasty i naczynia krwionośne

ziarnina (granuloma) – nagromadzenie fibroblastów i miofibroblastów w miejscu gojenia

blizna (cicatrix) – zbita struktura włókien kolagenowych, prawie nie zawiera komórek

Regulacja czynności t.ł.wł.:

−

ACTH i glikokortykoidy – hamują wytwarzanie GAG, osłabiają odpowiedź komórek t.ł. na czynniki zapalne

−

zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy

nadmierne gromadzenie GAG w istocie podstawowej t.ł. = obrzęk śluzowaty

(myxoedema)

−

estrogeny

pobudzenie syntezy GAG obrzęk w czasie cyklu menstruacyjnego

Zapalenie (inflammatio) – forma odporności nieswoistej; szybka reakcja obronna t.ł. na czynniki szkodliwe pochodzenia
zewnętrznego (drobnoustroje, urazy, substancje chemiczne itp.) lub wewnętrznego (odpowiedź immunologiczna prowadząca
do uszkodzeń). Substancje zwane mediatorami zapalenia (głównie eikosanoidy) wywołują jego 4 klasyczne objawy:

−

zaczerwienienie (color)

−

obrzmienie (tumor)

−

podwyższenie temperatury (calor)

−

ból (dolor)

W odniesieniu do całego organizmu zapalenie jest procesem pożądanym, ponieważ:

−

prowadzi do izolacji miejsca zapalenia

−

mobilizuje liczne cząsteczki i komórki do gromadzenia się w miejscu zapalenia i w ten sposób

−

prowadzi do gojenia uszkodzeń

Gdy proces zapalny jest nieproporcjonalnie duży w stosunku do przyczyny, powstają alergie i choroby autoimmunologiczne
(np. dychawica oskrzelowa, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane).

PRR (pattern recognition receptors) – receptory będące białkami transbłonowymi (TLR – Toll-like receptors) lub
rozpuszczanymi w cytoplazmie (NLR – NOD-like receptors i RLH – RIG-like helicase), które rozpoznają i wiążą się z cząstkami
patogenów: wirusów, bakterii, grzybów i innych drobnoustrojów (PAMP – pathogen-associated molecular pattern).
Uruchamia to szereg reakcji komórki, m.in. transkrypcję i translację genów prowadzącą do apoptozy lub produkcji białek i
innych substancji aktywnych w reakcji zapalnej. W warunkach chorobowych PRR mogą wiązać się również białka gospodarza
uwalniane przez obumierające komórki, co prowadzi do chorób autoimmunologicznych. Występują w komórkach: tucznych,
dendrytycznych, nabłonkowych, makrofagach i neutrofilach.

Główną rolę w zapoczątkowaniu procesu zapalnego odgrywają komórki tuczne posiadające na powierzchni receptory TLR
oraz receptory fragmentów dopełniacza wiążące: lipopolisacharydy (LPS) bakterii Gram(-), peptyglikan bakterii Gram(+),
PAMP bakterii pokrytych cząsteczkami dopełniacza. W pierwszej, ostrej fazie zapalenia biorą udział: fibroblasty, mastocyty,
granulocyty, makrofagi; w fazie przewlekłej: limfocyty, granulocyty, komórki prezentujące antygeny.

Defensyny – ludzkie antybiotyki peptydowe, zabijają bakterie i grzyby wbudowując się do ich błon komórkowych i sprawiając,
że stają się one przepuszczalne.

Cytokiny zapalne (np. TNF-α, IL-1, IL-6) – wyzwalają w komórkach wiele mechanizmów pro- i przeciwzapalnych. Np.
interleukina IL-6 pobudza hepatocyty do wydzielania białka C-reaktywnego, uznawanego za molekularny znacznik procesu
zapalnego. W procesie zapalnym cytokiny działają kaskadami w dużym nadmiarze, wykazują plejotropizm (działanie na różne
rodzaje komórek) i synergizm, co prowadzi czasem do rozwinięcia szczególnie intensywnej reakcji zapalnej. Tzw. burza
cytokinowa (wywoływana przez ponad 150 różnych mediatorów zapalenia) pojawia się w niektórych chorobach, np. ptasiej
grypie, posocznicy, chorobie „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (graft vs. host disease) i stanowi zagrożenie dla życia.

Komórki tkanek objętych procesem zapalnym uwalniają chemokiny (ok. 40 rodzajów cytokin) oraz eikosanoidy (m.in.
leukotrieny i prostaglandyny) rozprowadzane parakrynowo. Chemokiny i leukotrieny działają chemotaktycznie na komórki
uczestniczące w procesach naprawczych, np. granulocyty i komórki macierzyste.

Prostaglandyny mogą działać pro- lub przeciwzapalnie – zależy to od rozmieszczenia w komórkach efektorowych receptorów
EP dla eikosanoidów o przeciwstawnych szlakach przewodzenia sygnałów.

Komórki syntezują enzymy: cyklooksygenazę COX2 i lipooksygenazy katalizujące powstawanie eikosanoidów. Te, działając
synergistycznie z bradykininą i histaminą rozszerzają naczynia i zwiększają ich przepuszczalność

zaczerwienienie i obrzęk.

IL-1β

produkcja PGI

i PGE

w mózgu

receptory na neuronach uczucie bólu.

PGE

wiąże się z receptorami na neuronach narządu naczyniowego blaszki krańcowej w polu przedwzrokowym podwzgórza

podwyższenie temperatury.

W powstawaniu zapalenia biorą też udział: białka dopełniacza (ok. 20 rodzajów, głównie proteazy i perforyny), PAF i inne.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne = inhibitory COX – kwas acetylosalicylowy, indometacyna, ibuprofen itd.

Aspekty kliniczne:

Keloid = bliznowiec – przerośnięta, guzowata, stwardniała blizna, powstała w skórze pod wpływem urazu lub bez uchwytnej
przyczyny. Powstawanie keloidu zależy od miejsca urazu, jednak największe znaczenie przy jego tworzeniu ma skłonność
osobnicza. Ma ona charakter rodzinny, zależy od rasy (częściej keloidy powstają u przedstawicieli rasy czarnej), większą
częstość powstawania bliznowców stwierdza się też w zespole Turnera.

Katar sienny – jest efektem uwalniania histaminy przez komórki tuczne śluzówki nosa, co powoduje wzrost przepuszczalności
małych naczyń krwionośnych i obrzęk śluzówki.

Atak astmy – utrudnione oddychanie jest efektem skurczu mięśni gładkich oskrzeli, spowodowanego przez uwalnianie w
płucach leukotrieny.

Kolagenopatie – nieprawidłowa budowa cząsteczek kolagenu, choroby wrodzone lub z niedoboru kofaktorów.
Kolagenozy – choroby wywołane niszczeniem włókien kolagenowych, zwykle o podłożu autoimmunologicznym.

Zespół Marfana – nieprawidłowa budowa fibryliny, dziedziczenie AD15, występowanie – 1:10000; objawy – smukła budowa
ciała, długie kończyny, nadmierna ruchomość i wiotkość stawów, wady postawy, zwichnięcia soczewki oka, tętniaki i
rozwarstwienia aorty.

Osteogenesis imperfecta – zaburzenia syntezy kolagenu typu I, dziedziczenie AD:
Typ I – mutacja w obrębie genu COL1A1 (ch17), zmniejszenie syntezy prokolagentu typu I, występowanie – 1:30000; objawy –
nieprawidłowa architektura kości, skłonność do złamań ustępująca po okresie dojrzewania, błękitne zabarwienie twardówki
oka.
Typ II – mutacja w genie COL1A1 lub COL1A2 (ch7) polegająca na podstawieniu glicyny przez inny aminokwas

zmniejszenie

termostabilności kolagenu z 44°C do 38°C

denaturacja kolagenu w temperaturze ciała i jego proteoliza; objawy –

deformacje układu kostnego, zaburzenia mineralizacji kości czaszki, dezintegracja tkanek – typ śmiertelny, większość dzieci
umiera w 1. roku życia.
Typ III – mutacja w genie COL1A1 lub COL1A2 (ch7) polegająca na podstawieniu glicyny przez inny aminokwas; objawy –
deformacje szkieletu, nasilająca się z wiekiem skłonność do złamań – typ łagodniejszy.

Zespół Ehlersa-Danlosa (EDS) – grupa chorób genetycznych, spowodowana nieprawidłową strukturą tropokolagenu,
charakteryzująca się nadmierną elastycznością skóry oraz stawów, z często współistniejącym utrudnionym gojeniem ran.

Typ

Dz.

Gen

Białko

Obraz kliniczny

I i II

COL5A1,
COL5A2,
COL1A1

Kolagen typu V i I

Typ I cięższy; przepukliny pachwinowe, wypadanie płatka zastawki
mitralnej, nadmierna ruchomość stawów, łatwe siniaczenie się,
uszkodzenia skóry przy niewielkich urazach; u noworodków częste
podwichnięcie stawów biodrowych; u dorosłych – płaskostopie,
skolioza, nawykowe zwichnięcia stawów, wysięki i wylewy krwawe do
jam stawowych

III

COL3A1,
TNXB

Kolagen typu III,
tenascyna

Nadmierna ruchomość stawów, łatwe siniaczenie się, płaskostopie,
wysokie i wąskie podniebienie, cienka skóra, męczliwość mięśni
(zwłaszcza przy niskiej temperaturze), wczesne wyrodnienie stawów,
wady serca (wypadanie płatka zastawki mitralnej)

COL3A1

Kolagen typu III

Postać naczyniowa; cienka i przezroczysta skóra, tętniaki, odcinkowe
poszerzenia jelit, pęknięcia dużych naczyń, jelit, macicy, zanikowe
blizny w miejscach urazów, przebarwienia skóry i podbiegnięcia
krwawe, nadmierna ruchomość w stawach

Podobny do typu I ale łagodniejszy

PLOD1

Hydroksylaza lizylowa

Postać kifoskoliotyczna/oczna; nadmierna ruchomość stawów,
wrodzona skolioza i niskie napięcie mięśniowe, cienka skóra, duża
wrażliwość gałek ocznych na urazy mechaniczne

VIIA

COL1A1
(ekson 6.)

Kolagen typu I

VIIB

COL1A2
(ekson 6.)

Kolagen typu I

Nadmierna ruchomość stawów i elastyczność skóry, wrodzone
zwichnięcia stawu biodrowego, wczesne wyrodnienie stawów, łatwe
siniaczenie się, kruchość tkanek, blizny atroficzne, utrata napięcia
mięśniowego, kifoskolioza, osteopenia

VIIC

ADAMTS2

N-końcowa proteaza
BMP-1

Bardzo wrażliwa, miękka skóra, łatwe siniaczenie się, ale brak blizn,
luźne i niestabilne stawy, przepukliny, starczy wygląd (z powodu
obwisłej skóry)

VIII

Miernie nasilone objawy ze strony skóry i stawów, główne
dolegliwości dotyczą przyzębia

ATP7A

ATP-aza transportująca
Cu

Uchyłki pęcherza moczowego, przepukliny, kruchość skóry

TKANKA TŁUSZCZOWA

Tkanka tłuszczowa (textus adiposus) – odmiana tkanki łącznej, w której główną masę stanowią komórki – adipocyty.
Prowadzą one żywy metabolizm i podlegają regulacji nerwowej i hormonalnej. Mogą występować pojedynczo, zwykle jednak
tworzą grupy oddzielone od siebie pasmami t.ł.wł., w których znajdują się liczne naczynia i nerwy. Stanowi 20-25% masy ciała
u kobiet i 15-20% u mężczyzn. Pełni następujące funkcje:

−

magazynuje tłuszcze – jest stałą rezerwą energetyczną wystarczającą na ok. 40 dni

−

stanowi termoizolację i izolację mechaniczną (zwłaszcza narządów wewnętrznych)

−

funkcję metaboliczną – prowadzi intensywną lipogenezę (wytwarzanie tłuszczów) i lipolizę (rozkład tłuszczów)

−

funkcję wewnątrzwydzielniczą

−

funkcję immunomodulującą (wydziela liczne cząsteczki wpływające na funkcję układu odpornościowego, reakcję zapalną,
rozwój i postęp miażdżycy)

Tkanka tłuszczowa żółta/biała:

−

dobrze unaczyniona i unerwiona

−

wielokątne, gęsto upakowane adipocyty (1-10 mld w organizmie), mało ECM

−

żółta barwa od lipochromów – barwników karotenoidowych

−

adipocyty o średnicy 20-120 μm z pojedynczą kroplą tłuszczu obojętnego (ok. 0,6 μg), oddzieloną od cytoplazmy tylko jej
zagęszczona warstwą (brak błony oddzielającej); mało cytoplazmy, peryferyczne położone jądro, GA, niewiele RER,
nitkowate mitochondria i liczne wolne rybosomy

−

w błonie adipocytów receptory m.in. dla insuliny, STH, noradrenaliny, glikokortykoidów

−

powierzchnia adipocytów pokryta cienką warstwą glikoprotein, podobną do błony podstawnej nabłonka

−

pochodzenie komórek: mezenchyma

lipoblasty adipocyty

−

w organizmie głodzonym komórki obkurczają się i przybierają kształt wrzecion, ich powierzchnia staje się nieregularna, z
przypominającym pseudopodia wypustkami; w pierwszej kolejności tłuszcz jest zużywany z tkanki podskórnej i krezki

Cytofizjologia i regulacja czynności tkanki tłuszczowej żółtej:
1.

Transport kwasów tłuszczowych do tkanki tłuszczowej w chylomikronach i lipoproteinach (głównie IDL)

rozkład

chylomikronów i lipoprotein przez lipazę lipoproteinową do kwasów tłuszczowych i glicerolu (w naczyniach włosowatych
tkanki tłuszczowej)

transport kwasów tłuszczowych przez błony do adipocytów i ich estryfikacja α-glicerolem

(własnym produktem adipocytów).

Wytwarzanie kwasów tłuszczowych z glukozy.

Uwolnienie noradrenaliny z zakończeń współczulnych neuronów zazwojowych

aktywacja cyklazy adenylanowej

synteza cAMP

aktywacja lipazy triglicerydowej hydroliza tłuszczów i uwalnianie kwasów tłuszczowych na zewnątrz

komórki

związanie kwasów tłuszczowych z albuminą i ich transport we krwi do odpowiednich narządów.

Lipotropina (LTH, hormon przysadki) – wywołuje lipolizę.

Substancje regulujące czynność adipocytów: insulina, hormony tarczycy, prolaktyna, glikokortykoidy, STH, ACTH.

Tkanka tłuszczowa brunatna:

−

pojawia się w 2 ostatnich miesiącach życia płodowego, rozwinięta w okresie niemowlęcym, później zanika

−

występowanie: tkanka podskórna okolicy międzyłopatkowej i szyi, śródpiersie, okolice dużych tętnic brzusznych i nerek

−

główna funkcja – wytwarzanie ciepła (dlatego jest obfita u zwierząt zapadających w sen zimowy), wydziela też leptynę

−

wielokątne komórki tworzące płaciki rozdzielone t.ł.wł., w cytoplazmie liczne kropelki tłuszczu różnej wielkości,
centralnie położone kuliste jądro, liczne mitochondria o dobrze wykształconych podłużnych grzebieniach, niewiele RER i
wolnych rybosomów, obecne SER

−

bardzo dobrze unaczyniona i unerwiona – zakończenia włókien zazwojowych tworzą synapsy z adipocytami i naczyniami
krwionośnymi (które rozszerzają i powodują szybki, nawet 100-krotny wzrost przepływu krwi – rozprowadzenie ciepła)

Cytofizjologia tkanki tłuszczowej brunatnej:
1.

Wpływ noradrenaliny – analogicznie jak w tkance tłuszczowej żółtej, ale kwasy tłuszczowe wykorzystywane na miejscu
jako źródło energii.

W wewnętrznej błonie mitochondriów oprócz syntazy ATP znajduje się białko kanałowe termogenina (p32). Protony
przepompowane w reakcjach łańcucha oddechowego do przestrzeni międzybłonowej przepływają do matrix zgodnie z
gradientem stężeń głównie przez te kanały, co prowadzi do wytwarzania ciepła i zmniejszonej syntezy ATP.

Wewnątrzwydzielnicza rola tkanki tłuszczowej

Cytokiny peptydowe wydzielane przez adipocyty (adipokiny) – funkcje:

−

regulacja czułości komórek na insulinę (uczulanie / wywoływanie odporności)

−

regulacja metabolizmu tłuszczów w komórkach

−

regulacja masy tkanki tłuszczowej, wpływ układowy na apetyt

Leptyna = hormon sytości:

−

produkt genu obese (ch7), białko o masie 16 kDa, 146a; synteza konstytutywna, ale jej tempo jest regulowane
(stymulowane przez insulinę, glikokortykoidy nadnercza)

−

wydzielana w tkance tłuszczowej żółtej (zwłaszcza przez duże adipocyty tkanki podskórnej), mniejsze ilości w: tkance
tłuszczowej brunatnej, syncytiotrofoblaście łożyska, jajnikach, mięśniach szkieletowych, żołądku (dolnej części gruczołów
dna żołądka), szpiku kostnym, przysadce, wątrobie, nabłonku gruczołów mlecznych

−

wydzielanie proporcjonalne do masy tkanki tłuszczowej, pobudzane głodem, zmniejszane po posiłkach

−

wiąże się z receptorami na neuronach POMC/CART jądra łukowatego podwzgórza aktywując je

wydzielanie

proopiomelanokortyny (POMC)

wytworzenie melanotropiny (α-MSH) hamowanie apetytu

−

hamuje neurony NPY/AgRP jądra brzuszno-przyśrodkowego podwzgórza

hamowanie wytwarzania neuropeptydu Y

(NPY) i jego receptora NPY

hamowanie apetytu, aktywacja osteoblastów powstawanie mocniejszych kości

−

silnie pobudza angiogenezę (receptor na powierzchni komórek śródbłonka)

−

bierze udział w początkowaniu pokwitania i ujawnieniu drugorzędnych cech płciowych (rozpoczęcie życia
reprodukcyjnego wymaga odpowiedniej ilości tłuszczu = rezerw energii w organizmie)

−

hamuje syntezę kwasów tłuszczowych i triglicerydów (zwłaszcza w mięśniach szkieletowych, hepatocytach, komórkach B
wysp trzustki), pobudza rozkład tłuszczu w adipocytach

−

nasila glukoneogenezę, powoduje spadek poziomu insuliny i hamowanie transportu glukozy do adipocytów

−

aktywuje makrofagi i monocyty, reguluje fagocytozę i indukuje ekspresję cytokin

−

indukuje proliferację komórek T-naiwnych, hamuje proliferację komórek T-pamięci

Adiponektyna - polipeptydowy hormon o masie ok. 30 kDa (244a) podobny budową do kolagenu, wytwarzany i wydzielany
do krwi jako homotrimer przez dojrzałe adipocyty w wyniku aktywacji receptora jądrowego PPAR-γ. Zapobiega odporności na
insulinę, ma działanie przeciwzapalne, działa na peroksysomy pobudzając β-oksydację. Wysokie stężenie u osób szczupłych,
niskie – czynnik ryzyka wystąpienia cukrzycy typu II, u kobiet stężenie wyższe niż u mężczyzn.

Rezystyna – polipeptyd bogaty w cysteinę; stymuluje śródbłonki do gromadzenia lipidów, hamuje inhibitor CD40L
wyzwalając insulinooporność komórek; wzmożona transkrypcja u ludzi otyłych.

TNF-α – glikoproteina (182a) wytwarzana przez adipocyty i komórki zrębu tkanki tłuszczowej zwłaszcza u ludzi otyłych (poza
tym przez monocyty i makrofagi, w znacznie mniejszych ilościach przez inne tkanki – keratynocyty, fibroblasty, neutrofile,
mastocyty oraz niektóre limfocyty). Upośledza receptory dla insuliny, obniża transkrypcję genów dla białek – pomp GLUT.

IL-6 – 30% wytwarzane w adipocytach; hamuje syntezę pomp GLUT i glikogenezę w hepatocytach.

Białko stymulujące acylację (ASP) – pobudza acylację w czasie syntezy acetylo-CoA i estryfikację kwasów tłuszczowych,
zwiększa liczbę transporterów GLUT w błonie pobudzając fuzję zawierających je pęcherzyków z błoną komórkową.

Adipsyna = składnik dopełniacza D – proteaza wytwarzana przez adipocyty, bierze udział w syntezie ASP (wycina fragment
białka); jej stężenie spada w chorobie anorexia neurosa.

Inhibitor aktywatora plazminogenu – wytwarzany w hepatocytach i adipocytach żółtych; reguluje powstawanie skrzepów
przez hamowanie powstawanie plazminy (endopeptydazy rozkładającej fibrynę, główny składnik skrzepów krwi); jej stężenie
wzrasta w chorobie wieńcowej i po zawale serca.

System renina-angiotensyna adipocytów (RAS) – białka: angiotensynogen (α-2-globulina), renina, konwertaza angiotensyny 1,
angiotensyna 2 i jej receptory; produkowane przez komórki przykłębuszkowe nerki (JG), komórki śródbłonka, hepatocyty i
adipocyty, regulują masę tkanki tłuszczowej i przechowywanie tłuszczu:

−

angiotensyna 2: różnicowanie adipoblastów do adipocytów, regulacja dopływu krwi do tkanki tłuszczowej

−

angiotensynogen: obniża lipogenezę (jego transkrypcja jest regulowana przez insulinę, glikokortykoidy i pobudzenie
receptorów β-adrenergicznych

Metalotioneina – drobnocząsteczkowe białko wiążące metale, poprzez właściwości utleniające pełni funkcję ochronną
kwasów tłuszczowych.

Estrogeny – cholesterol jest w korze nadnerczy przekształcany do androstenedionu, a ten w SER adipoblastów (prekursorów
adipocytów) do estronu przez enzym aromatazę. Ilość produkowanego estronu zwiększa się z masą tkanki tłuszczowej
wewnętrznej oraz z wiekiem.

Aspekty kliniczne:
1.

Otyłość – u dorosłych rozwija się na dwa sposoby – może być spowodowana nadmiernym gromadzeniem tłuszczu w
adipocytach lub nadmierną liczbą adipocytów (ten typ jest zwykle cięższy). Dorosłe adipocyty się nie dzielą, ale ich
komórki prekursorowe proliferują w okresie noworodkowym. Są dowody na to, że przekarmianie niemowląt prowadzi do
wzrostu ilości tych komórek i trzykrotnie zwiększonego prawdopodobieństwa rozwinięcia się otyłości w wieku dorosłym.
Znaleziono również genetyczne podstawy otyłości, m.in. mutacje w genie leptyny.

Nowotwory wywodzące się z tkanki tłuszczowej:

−

tłuszczak (lipoma) – nowotwór łagodny tkanki tłuszczowej żółtej

−

tłuszczakomięsak (liposarcoma) – nowotwór złośliwy tkanki tłuszczowej żółtej

−

zimowiak (hybernoma) – nowotwór łagodny tkanki tłuszczowej brunatnej, odmiana tłuszczaka

TKANKA CHRZĘSTNA

Tkanka chrzęstna (textus cartilagineus) = chrząstka (cartilago) – rodzaj wyspecjalizowanej tkanki łącznej, zaliczany do tkanek
podporowych. Jest sztywna (dzięki składowi istoty podstawowej ECM), sprężysta, nieunaczyniona i nieunerwiona. Utrzymuje
kształt niektórych narządów, np. tchawicy czy oskrzeli. Większość chrząstek organizmu człowieka z wiekiem przekształca się w
kości. W zależności od rodzaju i ułożenia włókien ECM wyróżnia się:

−

chrząstkę szklistą

−

chrząstkę sprężystą

−

chrząstkę włóknistą

Ochrzęstna (perichondrium) – warstwa t.ł.wł. włóknistej pokrywająca chrząstkę szklistą (za wyjątkiem chrząstek stawowych) i
sprężystą. Składa się z włóknistej warstwy zewnętrznej i komórkowej warstwy wewnętrznej (zawiera komórki macierzyste
chrząstki). Jest unaczyniona, jej naczynia odżywiają chrząstkę (chrząstka stawowa jest odżywiana przez dyfuzję z płynu
wypełniającego jamę stawu).

Chrząstka szklista (cartilago hyalina) – najczęściej występujący typ chrząstki – istnieje głównie w czasie życia płodowego i do
okresu pokwitania, kiedy tworzy chrzęstny zawiązek szkieletu i chrząstki nasadowe, później większość przekształca się w kość.
W czasie całego życia człowieka występuje: na powierzchniach stawowych, w ścianie tchawicy, dużych i średnich oskrzeli, w
krtani (chrząstka tarczowata, pierścieniowata, ziarnowata, część nalewkowatej), w dośrodkowych częściach żeber, w
przegrodzie nosa. Jest niebieskoszara, półprzezroczysta, sprężysta (70% masy stanowi woda), odporna na nacisk i ścieranie.

Chondrocyty – komórki tkanki chrzęstnej:

−

leżą w jamkach ECM pojedynczo lub po kilka (grupy izogeniczne)

−

mniejsze i owalne w częściach obwodowych chrząstki, większe i bardziej okrągłe w części środkowej

−

10-30 μm średnicy, 1-2 pęcherzykowate jądra z widocznymi jąderkami, rozwinięte RER, GA, liczne mitochondria, ziarenka
glikogenu; w starszych komórkach mniej organelli, liczne wolne rybosomy

−

syntezują tropokolagen typu II, GAG i białka wydzielane potem do ECM jako proteoglikany (np. chondronektynę – mocuje
komórki do podłoża podobnie jak fibronektyna t.ł.wł.)

Wpływ hormonów i witamin na chrząstkę szklistą:

−

STH, somatomedyna C (IGF I), testosteron, tyroksyna (T

) – pobudzają podziały chondrocytów i wytwarzanie ECM

−

kortyzon, hydrokortyzon i estrogeny – hamują podziały chondrocytów i wytwarzanie ECM

−

niedobór witaminy A – zmniejszenie szerokości chrząstek/płytek nasadowych

−

nadmiar witaminy A – przyspieszenie wapnienia płytek nasadowych

−

niedobór witaminy C – zahamowanie syntezy ECM, niszczenie architektury płytek nasadowych

szkorbut

−

niedobór witaminy D – normalna proliferacja chondrocytów, zaburzenia wapnienia ECM podczas kostnienia

krzywica

Chondroblasty – młode komórki chrząstki, okrągłe, o zasadochłonnej cytoplazmie, dobrze rozwiniętym RER i GA, z licznymi
pęcherzykami wydzielniczymi.

Komórki macierzyste chrząstki – wrzecionowate komórki pochodzenia mezenchymalnego; owalne jądro z 1-2 jąderkami,
niewiele cytoplazmy, słabo rozwinięty GA, mało RER i mitochondriów, liczne wolne rybosomy. Mogą się różnicować do
chondroblastów lub komórek progenitorowych osteoblastów.

Kolagen – typu II (+ bardzo małe ilości kolagenu typu IX, X i XI), stanowi ok. 40% suchej masy chrząstki. Tworzy włókienka o
średnicy do 150 nm (u ludzi starszych do 1 μm), prążkowane co 64 nm, NIE wytwarza włókien. Włókienka ułożone
nieregularnie, biegną w różnych kierunkach, bardziej uporządkowane tylko na powierzchniach stawowych (zgodnie z
działaniem sił). Z wiekiem ich ilość wzrasta

ECM zmienia charakter z zasadochłonnego na kwasochłonny (kolagen jest

kwasochłonny).

Istota podstawowa – zasadochłonna, zbudowana z ogromnych agregatów proteoglikanów (agrekan) i kwasu hialuronowego o
masie > 100 MDa i długości 3-4 μm. GAG: siarczany chondroityny i keratanu, wiążą dużo wody (dzięki licznym grupom –OH w
ich resztach cukrowych), powodują metachromazję (wybarwienie błękitem toluidyny na czerwono dzięki licznym grupom –
SO

). Można w niej wydzielić region w pobliżu jamek chrzęstnych ok. 50 μm grubości, który w przeciwieństwie do reszty ECM

jest ubogi w kolagen, ale bogaty w siarczan chondroityny, silnie barwiący się metachromatycznie i metodą PAS. 1-3 μm
warstwa bezpośrednio przylegająca do jamek zawiera ponadto gęstą siatkę włókien (prawdopodobnie rzadszych typów
kolagenu) zamocowaną w substancji podobnej do błony podstawnej.

Powstawanie chrząstki – w życiu zarodkowym i płodowym w komórkach mezenchymy następuje aktywacja genów dla
syntezy proteoglikanów i tropokolagenu typu II, czyli przekształcają się one w chondroblasty.

Wzrost i odnowa chrząstki:

−

wzrost śródchrzęstny (chondrogenesis interstitialis) – chondroblasty dzielą się wewnątrz chrząstki i powiększają jej masę
przez syntezę kolagenu i proteoglikanów; ten mechanizm występuje przy regeneracji chrząstki u dzieci i ludzi młodych

−

odkładanie chrząstki (chondrogenesis per appositionem) – komórki wewnętrznej warstwy ochrzęstnej dzielą się i
odkładają składniki ECM do wewnątrz; ten mechanizm występuje przy regeneracji chrząstki u ludzi dorosłych

Odżywianie i degeneracja chrząstki – w wielu chrząstkach płodowych (i niektórych po urodzeniu) istnieją kanały wysłane
ochrzęstną i zawierające naczynia krwionośne. Odżywianie następuje poprzez dyfuzję z naczyń tych kanałów i ochrzęstnej i
jest utrudnione w związku z występowaniem wody w istocie podstawowej głównie w postaci związanej. Dlatego chondrocyty
oddalone od naczyń degenerują, ECM wapnieje, a wartość mechaniczna chrząstki się pogarsza

choroby ortopedyczne.

Chrząstka sprężysta (cartilago elastica) – więcej komórek i mniej ECM niż w chrząstce szklistej, ale ta sama budowa. Główny
rodzaj włókien: cienkie sprężyste (elastynowe), barwiące się rezorcyną i orceiną; niewiele kolagenu typu II. Tkanka matowa,
żółtawa; sprężysta i podatna na zginanie, nie wapnieje. Występuje w: małżowinie usznej, ścianie przewodu słuchowego

zewnętrznego i trąbki słuchowej oraz w krtani (chrząstka nagłośniowa, rożkowata, klinowata, wyrostek głosowy chrząstki
nalewkowatej).

Chrząstka włóknista (cartilago fibrosa) – mniej istoty podstawowej niż w chrząstce szklistej, ale ta sama budowa. Jamki
chrzęstne z chondrocytami leżą w szeregach ograniczonych równoległymi pęczkami włókien kolagenowych typu I. Tkanka
odporna na zerwanie, występuje w: miejscach połączeń ścięgien i więzadeł z kośćmi, krążkach międzykręgowych i
stawowych, łąkotkach, obrąbkach stawowych i spojeniu łonowym.

Aspekty kliniczne:
Możliwe są autoprzeszczepy izolowanych chondrocytów w celu uzupełnienia ubytków w chrząstkach stawowych.

Chondrodysplazja – zaburzenia rozwoju chrząstki. Wśród wielu możliwych przyczyn najczęstsza jest achondroplazja, rzadziej
występuje hipochondroplazja i achondroplazja tanatoforyczna. Wszystkie są związane z mutacjami w genie receptora 3
czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3)
Dotychczas stwierdzono istnienie czterech receptorów dla zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF = FGF2)
oznaczonych FGFR1-FGFR4. Są zbliżone w budowie – wszystkie należą do rodziny receptorowych kinaz tyrozynowych, ale
różnią się miejscem i czasem ekspresji w rozwoju organizmu.

FGFR3
Locus: 4p16.3 (krótkie ramię chromosomu 4, region 1, prążek 6, podprążek 3)
Występowanie: w tkance nerwowej, w czasie rozwoju chrząstek tworzących model kości, w strefie spoczynkowej chrząstki
podczas kostnienia śródchrzęstnego, a także w fibroblastach i komórkach limfoidalnych.
Funkcje: hamuje proliferację i hipertrofię chondrocytów w chrząstce wzrostowej, syntezę i wapnienie macierzy chrząstki oraz
ostateczne różnicowanie się chondrocytów hipertroficznych.
Budowa:

−

N-koniec: duża, glikozylowana domena pozakomórkowa z trzema domenami immunoglobulinopodobnymi (D1-3) i
odcinkiem zawierającym aminokwasy kwaśne (A) między D1 i D2; ligand wiąże się do D2 lub D3, odcinek kwaśny może
uczestniczyć w regulacji wiązania

−

pojedyncza hydrofobowa domena transbłonowa – α-helisa (TM)

−

C-koniec: domena cytoplazmatyczna o aktywności kinazy tyrozynowej, rozdzielona sekwencją hydrofobową (TK

1-2

)

Choroba

Mutacja

Obraz kliniczny

Achondroplazja

Dziedziczenie AD
1:15000 – 1:40000

Missense w duplecie CpG w pozycji 1138
transbłonowej domeny FGFR3 – zamiana
glicyny na argininę w pozycji 380
łańcucha peptydowego (Gly380Arg), co
powoduje konstytutywną aktywację
kinazy tyrozynowej; u homozygot letalna
– następuje poronienie; w większości
przypadków powstaje de novo.

Karłowatość ze skróceniem kończyn najsilniej wyrażonym
w ich części proksymalnej (karłowatość rizomeliczna),
przeciętny wzrost mężczyzn – 131cm, kobiet – 123 cm;
nadmierna lordoza lędźwiowa, makrocefalia, uwypuklenie
czołowe, zapadnięcie nasady nosa i środkowej części
twarzoczaszki. W szkielecie mała podstawa czaszki z
wąskim otworem wielkim, spłaszczone trzony kręgów,
wąski kanał kręgowy, wysokie krążki międzykręgowe.
Inteligencja zazwyczaj w normie.

Hipochondroplazja

Dziedziczenie AD
1:15000 – 1:40000

Missense w proksymalnej domenie
kinazy tyrozynowej (Asn540Lys), co
powoduje nadmierną aktywację enzymu.

Karłowatość ze skróceniem kończyn, przeciętny wzrost
mężczyzn: 138-165 cm, kobiet: 128-151 cm; objawy jak w
achondroplazji, ale słabiej wyrażone, zwykle zauważane u
dzieci w wieku kilku lat. Inteligencja zazwyczaj w normie.

Dysplazja
tanatoforyczna

Dziedziczenie AD
1:20000 – 1:50000

Missense – około 10 znanych mutacji,
najczęściej Arg248Cys (typ I) lub
Lys650Glu (typ II), powodują
konstytutywną, bardzo silną aktywację
kinazy tyrozynowej; postać letalna,
śmierć następuje wkrótce po urodzeniu,
zwykle w wyniku zaburzeń oddychania.

Silne skrócenie kończyn, fałdy skóry na ramionach i
nogach, makrocefalia z uwypukleniem czołowym i szeroko
rozstawionymi oczami, krótkie żebra, wąska klatka
piersiowa, niedorozwinięte płuca, brzuch uwypuklony w
kształcie dzwonu; ponadto w typie I: wykrzywione kości
udowe, spłaszczone kręgi; w typie II: proste kości udowe,
czaszka w kształcie trójlistnej koniczyny (trifoliocephalia) z
powodu wczesnego zrośnięcia się szwów.

TKANKA KOSTNA

Tkanka kostna (textus osseus) – rodzaj tkanki łącznej, zawierającej w istocie podstawowej sole mineralne, nadające jej
twardość, sztywność i wytrzymałość na odkształcanie. Buduje kości (ossa), które pełnią funkcję ochronną dla narządów, są
dźwigniami dla mięśni, a także stanowią rezerwuar Ca

(99% wapnia organizmu, dziennie jest uwalniane i jednocześnie

odkładane ok. 500 mg). W jej skład wchodzą:

−

komórki: osteoblasty, osteocyty i osteoklasty – ok. 5% masy tkanki

−

ECM: część organiczna – osteoid (ok. 25% masy) i nieorganiczna – sole mineralne (60-70% masy)

Komórki macierzyste kości:

−

występują w wewnętrznej warstwie okostnej, w śródkostnej, wyścielają kanały Haversa

−

różnicują się do osteoblastów, a przy niskim ciśnieniu parcjalnym tlenu mogą też do komórek macierzystych chrząstki

−

komórki wrzecionowate, z owalnym, słabo barwiącym się jądrem i skąpą cytoplazmą; słabo rozwinięte RER i GA, liczne
wolne rybosomy

−

najbardziej aktywne podczas intensywnego wzrostu kości

Osteoblasty = komórki kościotwórcze:

−

powstają z komórek macierzystych mezenchymatycznych wywodzących się ze szpiku kostnego

−

rozwijają się pod wpływem rodziny białek BMP (bone morphogenic protein) i TGF-β (transforming growth factor)

−

komórki o wielkości 20-30 μm, tworzą jednolitą błonę na powierzchni powstającej kości, nie dopuszczając do niej
osteoklastów, liczne wypustki cytoplazmatyczne łączące się z innymi osteoblastami połączeniami typu neksus

−

okrągłe, pęcherzykowate jądra, zasadochłonna cytoplazma o budowie biegunowej (rozwinięte RER, GA i pęcherzyki
wydzielnicze od strony kości); jeśli nie syntezują składników ECM komórki się spłaszczają a jądra wydłużają

−

na powierzchni mają receptory dla parathormonu i witaminy D

oraz glikoproteinę RANKL, która łącząc się z glikoproteiną

RANK prekursorów osteoklastów pobudza ich różnicowanie

−

syntezują i wydzielają:

•

składniki strukturalne ECM – kolagen typu I i proteoglikany (w przeciwieństwie do chrząstki o prostej budowie –
monomer proteoglikanu zawiera zaledwie kilka GAG, głównie siarczan chondroityny i keratanu oraz rdzeń białkowy)

•

hydrolazę – kolagenazę (trawi kolagen, niszcząc ECM i kość)

•

osteonektynę – fosfoglikoproteina, łaczy się z kolagenem typu I powodując odkładanie soli wapnia i wiązanie
kryształów hydroksyapatytu

•

osteokalcynę = białko Gla (zawiera kwas γ-karboksyglutaminowy, obecny też w niektórych czynnikach krzepnięcia
krwi) – wiąże Ca

do wytwarzania soli wapnia; jej synteza zależy od witamin: D

(1,25-dihydroksycholekalcyferol) i K

•

osteoprotegerynę (rodzaj TNFR) – blokuje RANKL

hamuje aktywację osteoklastów, stabilizuje minerał kości,

reguluje procesy ich modelowania, hamuje wapnienie naczyń krwionośnych, wiążąc się z komórkami dendrytycznymi
przedłuża ich życie

•

osteopontynę – glikoproteina, wiąże się do hydroksyapatytu i niektórych składników ECM, m.in. integryn; wiąże
osteoklasty z ECM, ważna w procesie remodelowania kości, ma działanie antyapoptotyczne

•

M-CSF (macrophage colony stimulating factor)– stymuluje różnicowanie prekursorów osteoklastów

•

PGE

– aktywuje osteoklasty

Osteocyty:

−

osteoblasty otoczone zmineralizowaną ECM (20-30 tys./mm

kości), leżą w jamkach kostnych, komunikują się przez

połączenia typu neksus na wypustkach cytoplazmatycznych leżących w kanalikach kostnych (przekazywanie substancji
odżywczych – ok. 15 osteocytów w łańcuchu)

−

młode osteocyty – podobne do osteoblastów, bez biegunowej budowy cytoplazmy

−

dojrzałe osteocyty – płaskie, jądra o zbitej chromatynie, słabo rozwinięte RER, GA i pęcherzyki wydzielnicze

−

przestrzeń otaczająca osteocyty zawiera płyn w ilości ok. 1,3 l w organizmie, powierzchnia jej ścian to ok. 5000 m

Osteoklasty = komórki kościogubne:

−

rodzaj makrofagów niszczących kości, wywodzących się ze szpiku kostnego

−

powstają przez fuzję 5-10 jednojądrowych prekursorów, pobudzaną witaminą D

−

duże, owalne komórki o średnicy do 100 μm, 5-10 jąder, kwasochłonna cytoplazma, rozwinięty GA, mało RER, liczne
lizosomy, mitochondria i polirybosomy; w cytoplazmie aktywnych osteoklastów można wyróżnić kilka obszarów:

•

strefę podstawną (basal zone) – najdalej od kości, zawiera większość organelli – jądra, GA, centriole

•

strefę pęcherzykową (vesicular zone) – zawiera dużo pęcherzyków lizosomalnych transportujących enzymy

•

rąbek szczoteczkowy (brittle border) –liczne wypustki cytoplazmy na powierzchni skierowanej ku kości, zwiększające
powierzchnię styku z ECM

•

strefę czystą/uszczelniającą (clear/sealing zone) – nie zawiera organelli, ale liczne filamenty aktynowe tworzące
pierścień i integryny łączące osteoklasty z zatokami

−

leżą na powierzchni kości w tzw. zatokach Howshipa, czasem nad osteoblastami lub osteoklastami

−

wydzielają hydrolazy (bez kolagenazy), kwas cytrynowy i mlekowy, pompują do ECM H

i Cl

, fagocytują rozkładaną kość

−

na powierzchni glikoproteina RANK oraz receptory dla kalcytoniny, osteoprotegeryny i CSF-1 (colony stimulating factor)

−

ich czynność nasila się pod wpływem cytokin wydzielanych przez limfocyty T

−

RANK + RANKL osteoblastów

synteza czynnika transkrypcji c-Fos transkrypcja genów różnicowania i aktywacji

osteoklastów (czasem też genu cytokiny – IFNβ, który hamuje różnicowanie osteoklastów – ujemne sprzężenie zwrotne)

ECM tkanki kostnej – kwasochłonna, wykazuje metachromazję, barwi się metodą PAS:
1.

Osteoid:

−

włókna kolagenowe typu I (80-90% masy osteoidu); włókienka o średnicy ok. 80 nm tworzą włókna o średnicy 2-8 μm;
dobrze usieciowane, przez co trudne do wyekstrahowania z kości

−

organiczna substancja bezpostaciowa – białka niekolagenowe (15-20% masy osteoidu), m.in. osteonektyna,
osteokalcyna, osteopontyna, sialoproteina kości (ich synteza pobudzana przez witaminę D), peptydy (np. czynnik wzrostu
kości), proteoglikany i inne.

Substancja nieorganiczna: 60-70% suchej masy tkanki; krystaliczny fosforan wapnia – hydroksyapatyt – Ca

(PO

)

(OH)

(grupy –OH mogą być częściowo zastąpione cytrynianem, CO

, Mg

, F

) w postaci kryształów 10x50x2 nm lub

bezpostaciowy bruszyt – CaHPO

·2H

O (głównie w kościach płodowych).

Rodzaje tkanki kostnej:
1.

Tkanka kostna grubowłóknista = splotowata (textus osseus rudifibrosus) – pierwszy pojawiający się rodzaj tkanki (w życiu
płodowym i pierwszym okresie pozapłodowego); dużo osteocytów i osteoidu w stosunku do substancji nieorganicznej,
grube pęczki włókien kolagenowych o nieregularnym przebiegu. Występuje w: przyczepach ścięgien do kości, wyrostkach
zębodołowych, błędniku kostnym, szwach kości czaszki, w czasie reperacji uszkodzeń kości, w przebiegu wielu chorób.

Tkanka kostna drobnowłóknista = blaszkowata (textus osseus parallelifibrosus s. lamellosus) – dojrzała forma tkanki
kostnej, złożona z blaszek kostnych o grubości 3-7 μm zawierających ECM z pojedynczymi włóknami kolagenu typu I o
średnicy 1-4 μm. Buduje kości długie i płaskie, gdzie wyróżniamy jej dwa rodzaje:

−

kość gąbczasta (os spongiosum) – blaszki kostne tworzą beleczki układające się zgodnie z działaniem sił; wewnątrz
beleczek w jamkach kostnych leżą osteocyty, na ich powierzchni nieliczne osteoblasty i osteoklasty, między nimi znajduje
się szpik kostny. Występuje w nasadach (epiphyses) i przynasadach (metaphyses) kości długich i wewnątrz kości płaskich.

−

kość zbita (os compactum) – blaszki kostne wypełniają całą objętość tkanki; występuje w zewnętrznej warstwie kości
płaskich i w trzonach (diaphyses) kości długich.

Osteon = system Haversa – podstawowy składnik czynnościowy i strukturalny tkanki kostnej zbitej; układ 4-20 rurkowatych
blaszek systemowych o grubości 3-7 μm, z włóknami kolagenowymi ułożonymi równolegle do siebie, spiralnie do osi osteonu,
pod kątem do włókien sąsiednich blaszek. Wewnątrz kanał Haversa o średnicy ok. 50 μm, zawierający nerw i naczynie
krwionośne; to ostatnie oddaje boczne odgałęzienia do naczyń innych osteonów, leżące w poprzecznych kanałach
Volkmanna. Między blaszkami jamki kostne z osteocytami; od kanału Haversa ku obwodowi liczne kanaliki kostne z
wypustkami osteocytów. Przestrzenie między osteonami wypełniają blaszki międzysystemowe, cała kość zbita jest pokryta
blaszkami podstawowymi zewnętrznymi (od zewnątrz) i wewnętrznymi (od jamy szpikowej).

Okostna (periosteum) – t.ł.wł. włóknista pokrywająca zewnętrzną powierzchnię kości (bez powierzchni stawowych),
zapobiegająca osadzaniu się osteoklastów i niszczeniu kości. Dobrze unaczyniona i unerwiona (dużo zakończeń bólowych).
Odżywia kość i szpik – jej naczynia włosowate przenikają do kanałów Volkmanna i Haversa. Umocowane przez liczne włókna
kolagenowe = Sharpeya, które przenikają z niej i wtapiają się w kość. Składa się z dwóch warstw:

−

zewnętrznej – dużo włókien kolagenowych, mało komórek

−

wewnętrznej – dużo komórek, m.in. komórki macierzyste, które mogą się dzielić i różnicować w osteoblasty

Śródkostna (endosteum) – pojedyncza warstwa komórek podobnych do nabłonkowych, pokrywa beleczki kostne od strony
jamy szpikowej. Zawiera komórki macierzyste zrębu szpiku, które regulują wytwarzanie komórek krwi i są źródłem
osteoblastów.

Wapnienie kości:
1.

Osteoblasty uwalniają pęcherzyki o średnicy 100-200 nm zawierające wysokie stężenia jonów Ca

i PO

, cAMP, ATP,

ATPazę, zasadową fosfatazę, pirofosfatazę, białka wiążące wapń i fosfoserynę, a w błonie liczne pompy Ca

Wapń jest pompowany do pęcherzyków, wewnątrz zachodzi krystalizacja i rosnące kryształy hydroksyapatytu przebijają
błonę pęcherzyków uwalniając zawartość do ECM.

Zasadowa fosfataza odcina od makromolekuł ECM pirofosforan (inhibitor wapnienia), a ten jest przez pirofosfatazę
rozkładany do PO

, co zwiększa stężenie tych jonów w okolicy zachodzącego procesu wapnienia.

Wysokie stężenie jonów i odpowiednich białek w pobliżu kryształów hydroksyapatytu (ośrodków krystalizacji) powoduje
postępowanie procesu wapnienia.

Kryształy odkładają się w lukach wewnątrz włókienek kolagenowych i wiążą wodę zawartą w ECM.

Modelowanie kości = wymiana składników kości; ok. 10% masy w ciągu roku u dorosłych, do 50% u dzieci (pierwsze 2 lata).
Jest regulowane hormonalnie (parathormon i kalcytonina – kość zbita) lub parakrynowo, poprzez czynniki wytwarzane w
szpiku kostnym (IL-1, TNF-α, OPG, OPGL, CSF-1, TGF-β – kość gąbczasta)

Kościotworzenie na podłożu łącznotkankowym/błoniastym – niektóre kości mózgo- i twarzoczaszki, część łopatki i obojczyka;
rozpoczyna się między 7 a 12 tygodniem życia płodowego, kończy się tuż przed urodzeniem lub wkrótce po.
1.

Komórki błony mezenchymatycznej przekształcają się w osteoblasty i zaczynają wydzielać składniki ECM: kolagen typu I,
proteoglikany, osteonektynę, osteokalcynę.

Mineralizacja osteoidu (calcificatio) – odkładanie bezpostaciowego fosforanu wapnia we włókienkach kolagenowych
kości płodu

formowanie kryształów hydroksyapatytu (wpływ wysokiego stężenia osteonektyny i osteokalcyny).

Pierwsze beleczki kostne powiększają się i zlewają, tworząc grubowłóknistą kość splotowatą. Jest ona niszczona przez
osteoklasty tuż przed urodzeniem, a osteoblasty wytwarzają na jej miejsce blaszki kości drobnowłóknistej.

Osteony pierwotne są zastępowane przez wtórne, te ostatnie leżą prostopadle do powierzchni kości płaskich w ich
częściach zewnętrznych, na obu końcach są pokryte warstwą silnie zmineralizowanej ECM bez włókien kolagenowych,
tworzącej linią cementową. Wewnątrz kości płaskich znajduje się śródkoście (diploë) o nieregularnie ułożonych blaszkach
kostnych, między nimi liczne jamki szpikowe.

Kościotworzenie na podłożu chrzęstnym – kości długie za wyjątkiem obojczyka; rozpoczyna się między 7 a 16 tygodniem życia
płodowego, wtórne punkty kostnienia od 36 tygodnia (nasada bliższa kości ramieniowej i dalsza kości udowej).
1.

Macierzyste komórki mezenchymatyczne ochrzęstnej

osteoblasty wytwarzanie mankietu z kości grubowłóknistej

wokół środkowej części trzonu zawiązka chrzęstnego kości (kościotworzenie na podłożu błoniastym!).

Hipertrofia i degeneracja chondrocytów pod mankietem, rozkład istoty podstawowej

powiększanie jamek

chrzęstnych, odkładanie soli wapnia pomiędzy jamkami (wspomagane przez białko – chondrokalcynę, która wiąże wapń).

Z ochrzęstnej przez otwory w mankiecie kostnym wnikają do środka pęczki tkanki mezenchymatycznej z komórkami
macierzystymi i włosowate naczynia krwionośne, czyli tzw. pęczek naczyniowo-komórkowy.

Pojawiają się chondroklasty (niszczą chrząstkę wewnątrz trzonu) i osteoblasty (budują na jej miejsce beleczki kości
grubowłóknistej) – kościotworzenie śródchrzęstne (osteogenesis intrachondralis).

Z pierwotnego punktu kostnienia (punctum ossificationis primarium) postępuje ono ku nasadom; ochrzęstna

okostna.

Osteoklasty niszczą kość od wewnątrz poszerzając jamę szpikową (cavum medullare), osteoblasty odkładają kość na
zewnątrz mankietu

wzrost kości na szerokość.

Komórki chrząstki nasadowej (ch. szklista) w przynasadach kości dzielą się

wzrost kości na długość (do 18-20 roku

życia). Ich podziały są pobudzane przez somatomedynę C (IGF I) i prowadzą do wytworzenia wyraźnych warstw:

−

chrząstki spoczynkowej (najbardziej obwodowo)

−

komórek proliferujących

−

dużych komórek hipertroficznych

−

komórek degenerujących

−

wapnienia i wytwarzania tkanki kostnej

Kostnienie wtórne w nasadach – śródchrzęstne, rozpoczyna się pod koniec życia płodowego, postępuje promieniście od
wtórnych punktów kostnienia (punctum ossificationis secundarium).

Wzrost kości płaskich na podłożu łącznotkankowym następuje dzięki osteoblastom ciemiączek (fonticuli), które powodują
odkładanie tkanki na ich obwodzie. Ok. 2 roku życia ciemiączka zanikają, pozostają tylko szwy (suturae) – więzozrosty, w
których następuje dalsze kościotworzenie, aż do ok. 30 roku życia, kiedy zarastają i przekształcają się w kościozrosty.

Regulacja wzrostu chrząstki i kościotworzenia

Wątroba

i inne narządy

Wzrost chrząstki

Kościotworzenie

Insulina

Somatotropina (STH)

Prolaktyna

Somatomedyny

osocza

(m.in. IGF I)

Testosteron

, T

Kortyzon

Estrogeny

Parathormon

PGE

Kalcytonina

Witamina K
Witamina C

Witamina D

+/-

Unaczynienie kości:

−

tętnice odżywcze trzonu (1-2)

−

tętnice przynasadowe – zespalają się z powyższymi dając:

•

odgałęzienia środkowe (szpikowe)

•

odgałęzienia obwodowe (kostne, do kanałów Haversa i Volkmanna)

−

tętnice nasadowe

−

brak naczyń limfatycznych

Cytofizjologia wzrostu kości:

−

zmniejszone wytwarzanie neuropeptydu Y (NPY) i jego receptora NPY

aktywacja osteoblastów, wytwarzanie

większych i mocniejszych kości

−

związanie parathormonu (PTH) przez osteoblasty

synteza ligandu osteoprotegeryny (OPGL), wzrost ekspresji RANKL,

hamowanie syntezy kolagenu, pobudzanie wydzielania hydrolaz, m.in. kolagenazy (rozkładający się osteoid przyciąga i
aktywuje osteoklasty), odłączenie osteoblastów od powierzchni kości

aktywacja osteoklastów

−

RANK osteoklastów + RANKL osteoblastów

synteza czynnika transkrypcji c-Fos transkrypcja genów różnicowania i

aktywacji osteoklastów (czasem też genu cytokiny – IFN-β, który hamuje różnicowanie osteoklastów)

−

PGE

osteoblastów

aktywacja osteoklastów

−

rozkładanie kości przez osteoklasty: anhydraza węglanowa rozkłada w cytoplazmie kwas węglowy do H

i HCO

; HCO

przenikają do włosowatych naczyń krwionośnych, H

jest pompowany przez rąbek szczoteczkowy (pasywnie podąża

) i obniża pH ECM

−

estrogeny

pobudzanie komórek C tarczycy do wytwarzania kalcytoniny związanie kalcytoniny przez osteoklasty

unieczynnienie osteoklastów

−

somatotropina i wytwarzane pod jej wpływem somatomedyny powodują podziały komórek płytek nasadowych

−

IL-1, IL-6, TNF, CSF-1

stymulują powstawanie i aktywność osteoklastów

−

IFN-γ

hamuje różnicowanie osteoklastów

−

TGF-β

stymuluje syntezę składników ECM i jej mineralizację; hamuje różnicowanie osteoklastów

−

brak witaminy A

zaburzenia koordynacji aktywności osteoblastów i osteoklastów, nieprawidłowe formowanie kości,

również kości płaskich sklepienia czaszki, co prowadzi do uszkodzeń CNS

−

hiperwitaminoza A

przedwczesne zanikanie płytek nasadowych i zahamowanie wzrostu

−

brak witaminy C

zaburzenia syntezy i utrzymywania ECM, zwolniony wzrost, utrudnione gojenie ran = szkorbut

−

brak witaminy D

zaburzone wapnienie chrząstek nasadowych i powstawanie słabo uwapnionych kości, które

deformują się pod wpływem nacisku masy ciała (krzywica u dzieci, osteomalacja u dorosłych)

Reperacja złamań:
1.

Martwica odcinków kości w pobliżu złamania.

Wykrzepianie krwi z uszkodzonych naczyń, a następnie wnikanie do skrzepu naczyń krwionośnych i fibroblastów –
tworzenie ziarniny.

Proliferacja komórek macierzystych śródkostnej i wewnętrznej warstwy okostnej i ich różnicowanie do osteoblastów –
tworzenie odpowiednio: kostniny (callus) wewnętrznej oraz kostnego kołnierza wokół miejsca złamania zbudowanych z
kości grubowłóknistej.

Wzrost naczyń włosowatych „nie nadąża” za podziałami komórek macierzystych, więc te wewnątrz proliferującej masy,
przy mniejszej podaży tlenu przekształcają się w komórki macierzyste chrząstki i różnicują do chondroblastów.

Zrastanie się kołnierzy kostnych (tworzenie kostniny zewnętrznej) i łączenie obumarłych fragmentów kości; wapnienie
wewnętrznej chrząstki szklistej i jej zastępowanie przez kość gąbczastą.

Niszczenie kostniny i obumarłej kości przez osteoklasty.

Powstawanie drobnowłóknistej kości blaszkowatej, po przemodelowaniu staje się kością zbitą.

Połączenia kości:
1.

Więzozrost (syndesmosis) – t.ł.wł. zbita, dużo włókien kolagenowych, ograniczona ruchomość; występuje np. w szwach,
wklinowaniach (gomphosis) – zębodołach, więzozroście piszczelowo-strzałkowym.

Chrząstkozrost (synchondrosis) – chrząstka szklista; występuje w spojeniu łonowym, między żebrami i mostkiem, między
kręgami.

Połączenie maziowe (diarthrosis) = staw (articulatio) – między kośćmi długimi, znaczna ruchomość; składa się z:

−

torebka stawowa (capsula articularis) – łączy i ustala położenie kości, odżywia staw, wytwarza płyn stawowy; 2 warstwy:

•

błona zewnętrzna = włóknista (membrana fibrosa) – t.ł.wł. zbita, dużo włókien kolagenowych typu I i III, mało
komórek t.ł.; pełni głównie funkcje mechaniczne

•

błona wewnętrzna = maziowa (membrana synovialis) – budują ją t.ł.wł. luźna, zbita i tkanka tłuszczowa; dużo naczyń
krwionośnych; od strony jamy stawowej wysłana warstwą płaskich lub sześciennych komórek łącznotkankowych:
makrofagów (komórek M) i fibroblastów (komórek F); te ostatnie syntezują i wydzielają składniki płynu stawowego,
m.in. kwas hialuronowy i białko lubricynę

−

jama stawowa (cavum articulare)

−

płyn stawowy – przesącz (transsudatum) osocza krwi, od którego różni się w składzie obecnością kwasu hialuronowegi i

mniejszą zawartością albuminy

Aspekty kliniczne:
1.

Osteoporoza – stan chorobowy charakteryzujący się postępującym ubytkiem masy kostnej, osłabieniem struktury
przestrzennej kości i zmniejszeniem jej wytrzymałości mechanicznej oraz zwiększoną podatnością na złamania. W
początkowej fazie przebiega bezobjawowo. Do najczęstszych objawów klinicznie jawnej osteoporozy należą: bóle kości
długich pod wpływem obciążenia, obniżenie wzrostu (złamania kompresyjne kręgów) i ból kręgosłupa oraz powstanie
nadmiernej kifozy piersiowej (garb starczy) oraz złamania kości przy niewielkich urazach (szczególnie niebezpieczne są
złamania szyjki kości udowej, ale często łamią się kość ramienna - bliższy odcinek i dalszy k. promieniowej).

Podział osteoporoz:

−

miejscowe / uogólnione

−

pierwotne / wtórne

−

idiopatyczne / inwolucyjne

−

typ I (postmenopauzalna) / typ II (starcza)

Czynniki ryzyka rozwoju osteoporozy:

−

genetyczne i demograficzne: zaawansowany wiek, płeć żeńska, obciążenie rodzinne, wątła budowa ciała

−

hormonalne i prokreacyjne: okres postmenopauzalny, przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników, nierodzenie

−

żywieniowe i środowiskowe: niedostateczna podaż wapnia, witaminy D, obniżona ekspozycja na promieniowanie
słoneczne, obniżona lub nadmierna podaż fosforanów i białek w diecie, nadmierna podaż sodu, nadużywanie kawy,
unieruchomienie, nikotynizm, alkoholizm

−

leki: przeciwpadaczkowe, przeciwzakrzepowe, sole glinu, glukokortykoidy

−

choroby wywołujące osteoporozy wtórne: przewodu pokarmowego, nerek, wrodzone tkanki łącznej, endokrynopatie,
układowe

Diagnostyka osteoporozy:

−

densytometria – analiza gęstości mineralnej kości (BMD – bone mineral density). Zwykle ocenia się kości przedramienia
lub piętową; przy znacznym zagrożeniu osteoporozą lub do kontroli terapii – kręgosłup w odcinku lędźwiowym; u osób
powyżej 65. roku życia – przynasadę kości udowej, szyjkę kości udowej z tzw. trójkątem Warda.

•

dwufotonowa absorpcjometria rentgenowska (DXA = DEXA)

•

ultradźwiękowa

−

oznaczenie poziomu wapnia, fosforanów, fosfatazy zasadowej we krwi

−

Rtg kręgosłupa (AP i boczne) i miednicy z oceną kości udowych ( pomocne gdy ubytek masy kostnej > 30%)

Klasyfikacja zaniku kostnego w oparciu o BMD opiera się na wskaźniku T-score (liczba odchyleń standardowych od średniej):

−

norma: 1 > T > -1

−

osteopenia (zmniejszenie masy kostnej): -1 > T > -2,5

−

osteoporoza: T < -2,5

−

osteoporoza jawna: T < -2,5 oraz złamania kości

Osteopetroza = Choroba Albersa-Schönberga = marmurkowatość kości – genetycznie uwarunkowana choroba kości,
dziedziczona AR (postać letalna) lub AD, w której osteoklasty są pozbawione rąbka szczoteczkowego i nie mogą
reabsorbować kości. Ludzie z osteopetrozą mają podwyższoną BMD, ale kości są kruche. Czasem występuje też anemia (z
powodu małych jam szpikowych), ślepota, utrata słuchu i dolegliwości ze strony nerwów czaszkowych spowodowane
zwężeniem otworów kostnych, przez które przechodzą. W leczeniu stosuje się witaminę D

, IFN-γ, pomocniczo

erytropoetynę i kortykosteroidy.

Osteomalacja = rozmiękanie kości = krzywica dorosłych – zaburzenie o podobnych objawach do osteoporozy. Występuje
u osób dorosłych, u których brakuje witaminy D

. Z tego powodu, w przewodzie pokarmowym nieprawidłowo

wchłaniane są jony Ca

i PO

, co prowadzi do ich obniżonego poziomu w organizmie i zmniejszenia BMD kości. Niższa

gęstość kości sprawia, że są one mniej odporne na złamania. Przyczyną osteomalacji może być też przyjmowanie leków
przeciwpadaczkowych, picie alkoholu, marskość wątroby, zbyt małe nasłonecznienie. Objawy: krzywica, kifotyzacja
odcinka piersiowego kręgosłupa, deformacje miednicy i kolan (szpotawość). Charakterystyczne są zaburzenia chodu tzw.
kaczy chód. Pacjent bardzo szybko się męczy, ponieważ mięśnie również są osłabione.

Krzywica = angielska choroba – choroba występująca u dzieci, najczęściej pomiędzy 2 miesiącem a 3 rokiem życia
dziecka, związana z zaburzeniami gospodarki wapniowo-fosforowej, spowodowana najczęściej niedoborem witaminy D

Powoduje zmiany w układzie kostnym (zniekształcenia kości, skrzywienia kręgosłupa, różaniec krzywiczy) i zaburzenia
rozwojowe (opóźnienie wzrostu, rozwoju psychomotorycznego, upośledzenie odporności).

Zaburzenia wydzielania hormonu wzrostu przez przysadkę (spowodowane jej nowotworem lub zaburzeniami kontroli ze
strony podwzgórza) mogą powodować:

−

zbyt małe wydzielanie – karłowatość

−

nadmierne wydzielanie w okresie wzrostu kości – gigantyzm

−

nadmierne wydzielanie u ludzi dorosłych (zakończony wzrost kości na długość) – akromegalia

Błony komórkowe osteoblastów są bogate w enzym – fosfatazę zasadową. Podczas formowania kości, osteoblasty
wydzielają enzym w dużych ilościach i jej poziom we krwi rośnie, będąc klinicznym znacznikiem procesu kościotworzenia.

Postępujące kostniejące zapalenie mięśni (choroba Münchmeyera, fibrodysplasia ossificans progressiva, FOP) — rzadka,
nieuleczalna choroba genetyczna (dziedziczenie AD), w której dochodzi do postępującego, niekontrolowanego
kostnienia tkanki łącznej i mięśniowej. Przyczyną jest prawdopodobnie nadmiar białka BMP-4 (odpowiedzialnego za
budowę kości) w leukocytach oraz niedobór hamującego go czynnika transkrypcji noggin. W efekcie, podczas reakcji
zapalnych czy nawet niewielkich urazów, odpowiedź immunologiczna powoduje kostnienie otaczającej t.ł. i mięśni.
Chorzy stopniowo tracą zdolność ruchu, elementy ich układu kostnego zrastają się ze sobą. Jedynym, rozpoznawalnym
na pierwszy rzut oka objawem choroby u małych dzieci jest charakterystyczne skrzywienie dużych palców u stóp

KREW

Krew (sanguis) – rodzaj t.ł. składającej się z komórek i płynnej ECM zwanej osoczem. Ok. 8% masy ciała; V = 5-6 l; pH = 7,4.

Osocze (plasma) – stanowi ok. 55% objętości krwi; zawiera ok. 90% wody, 6-8% białek oraz sole nieorganiczne, aminokwasy,
związki azotowe, hormony, tłuszcze itp. Osocze bez fibrynogenu/fibryny to surowica. Białka osocza:

Białko

Funkcja

Albumina

Najliczniej występujące globularne białko krwi (stanowi 3,5-4,5 g%, 500-600 mmol/l) o M = 67
kDa; syntezowana w hepatocytach; utrzymuje ciśnienie onkotyczne krwi i reguluje jej objętość
(wpływa na resorpcję płynu tkankowego do naczyń żylnych włosowatych), jest nośnikiem jonów
(Ca

, Mg

), metali ciężkich, bilirubiny, anionów organicznych, leków, hormonów; stanowi

rezerwę aminokwasów

, α

i β-globuliny

Białka globularne o M = 0,8-1 MDa, syntezowane w wątrobie; transportują jony metali, lipidy
związane z białkami i witaminy rozpuszczalne w tłuszczach

γ-globuliny

Immunoglobuliny, syntezowane przez limfocyty B i komórki plazmatyczne; wiążą się z
antygenami, co rozpoczyna reakcje immunologiczną; pięć klas: IgG (najbardziej powszechna w
surowicy), IgA (w wydzielinach: ślinie, mleku), IgD (płodowa), IgE (na powierzchni komórek, np.
tucznych), IgM (w początkowych etapach obrony organizmu)

Białka krzepnięcia krwi

M.in. protrombina, fibrynogen i inne; syntezowane w wątrobie, biorą udział w krzepnięciu krwi

Białka dopełniacza

Kilkadziesiąt białek oznaczanych symbolami C1-C9, syntezowanych w wątrobie; biorą udział w
rozpoczynaniu reakcji zapalnej, niszczą drobnoustroje

Lipoproteiny

Chylomikrony, HDL, LDL, IDL, VLDL – transportują cholesterol i triglicerydy we krwi

Komórki – średnio 45% objętości krwi:

−

erytrocyty (ich objętość = hematokryt, ustalany przez wirowanie krwi z dodatkiem substancji przeciwkrzepliwej. np.
heparyny lub cytrynianu sodu, przyjmuje wartości: mężczyźni: 40-50%; kobiety: 35-45%, dzieci do 10. rż.: ok. 35%,
noworodki: 45-60%)

−

leukocyty: granulocyty (neutrofile, eozynofile, bazofile) i agranulocyty (limfocyty: B, T i NK oraz monocyty)

−

trombocyty

Rozmazy krwi – komórki oglądane w całości (in toto); przygotowuje się je rozcierając kroplę krwi na szkiełku, które następnie
się suszy, utrwala i barwi. Płyny zawierają metanol (utrwalacz), błękit metylenowy (zasadochłonny) i eozynę (kwasochłonna);
w zależności od stopnia utlenienia błękitu nazywane są: płynem May-Grünwalda, Giemsy, Wrighta; utleniony błękit
metylenowy = azur.

Funkcje krwi:

−

transportuje: substancje odżywcze, metabolity, jony, hormony, cząsteczki sygnałowe do odpowiednich narządów

−

transportuje gazy, m.in.: O

(związany z hemem Hb), CO

(związany z globiną Hb, w osoczu jako jon HCO

lub w postaci

rozpuszczonej), NO (związany z Hb)

−

reguluje temperaturę ciała; utrzymuje równowagę kwasowo-zasadową i osmotyczną

−

stanowi ścieżkę migracji leukocytów pomiędzy t.ł. różnych części ciała

Erytrocyty = krwinki czerwone:

−

żółtopomarańczowe, bezjądrzaste komórki, izoosmotyczne z osoczem (300 mosm/l = 0,85% NaCl); w roztworach
hipertonicznych tracą wodę, w hipotonicznych pęcznieją i ulegają hemolizie (pękają); wybarwiają się eozyną na różowo

−

żyją ok. 120 dni; eksponując na powierzchni zestaw oligosacharydów są niszczone w śledzionie lub szpiku przez makrofagi

−

kształt dwuwklęsłych krążków o średnicy 8 μm i grubości 2-2,5 μm (normocyty – ok. 75% erytrocytów, pozostałe 25% jest
mniejsze – mikrocyty lub większe – makrocyty), duży stosunek powierzchni do objętości usprawnia wiązanie gazów

−

powierzchnia erytrocytu: ok. 130 μm

, całkowita powierzchnia wymiany gazowej: ponad 3800 m

−

zawierają ok. 30% masowych hemoglobiny (340 g/l)

−

we wnętrzu: ferrytyna (białko wiążące żelazo, pęcherzyki, białka zrębu, glutation (zapobiega utlenianiu hemoglobiny);
pod błoną szkielet z mikrotubul i mikrofilamentów oraz białko spektryna i inne utrzymujące kształt komórki; w błonie
białko prążka III (kanał jonowy Cl

/HCO

)

−

na powierzchni błony – antygeny grupowe w liczbie 10

-10

na komórkę; układy grup krwi: AB0(ABH), Rh, Ii, Kell-Kidd,

Lewis, Lutheran, MNS, P

−

retikulocyty = niedojrzałe erytrocyty; nieco większe, zawierają delikatną zasadochłonna siateczkę lub ziarenka
(pozostałości RER), stanowią do 2% erytrocytów krwi

−

w stanach chorobowych erytrocyty mogą zawierać pozostałości jądra: 1-2 pierścienie (Cabota) lub ziarenka (ciałka
Howella-Jolly’ego)

−

ciśnienia parcjalne gazów w pęcherzykach płucnych/kapilarach – O

: 13,3/4,7 kPa; CO

: 5,3/6,1 kPa

−

NO wiąże się z żelazem hemu oraz grupami –SH (93Cys) globiny β w płucach; jest uwalniany w tkankach wskutek zmiany
konformacji hemoglobiny po oddaniu tlenu i rozszerza naczynia krwionośne – mechanizm obniżania ciśnienia krwi

Hemoglobina (Hb) – białko o masie 68 kDa transportujące gazy we krwi; składa się z 4 łańcuchów białka globiny związanych
kowalencyjnie z 4 cząsteczkami hemu – porfiryny zawierającej Fe

. U ludzi zdrowych występują 3 rodzaje hemoglobiny:

−

HbA

– u 97% ludzi dorosłych; łańcuchy globiny: α

−

HbA

– u 3% ludzi dorosłych; łańcuchy globiny: α

−

HbF – postać płodowa, zanika pod koniec 1. roku życia; łańcuchy globiny: α

Po rozpadzie erytrocytów hemoglobina rozkłada się na globinę i hem; ten ostatni jest przekształcamy w biliwerdynę, a
następnie w makrofagach wątroby w bilirubinę z uwolnieniem żelaza.
Hb wiążąca O

– oksyhemoglobina

na schemacie: Hb(O

)

Hb wiążąca CO

– karbaminohemoglobina

na schemacie: HHbCO

Hb utleniona (żelazo na III stopniu utlenienia) – methemoglobina (nieaktywna)
Hb wiążąca CO – karboksyhemoglobina (nieaktywna)

Mechanizm działania hemoglobiny:

+ H

HCO

HHbCO

HHb

Hb(O

)

Schemat nr 1 – wymiana gazowa w pęcherzykach płucnych

Schemat nr 2 – wymiana gazowa w tkankach

CA – anhydraza/dehydrataza węglanowa
Czarny pasek – białko prążka III

Układ grupowy krwi ABH (AB0) – w błonie erytrocytów znajduje się glikoproteina, tzw. antygen H, którego cukrowa część
(skład: N-acetylo-D-glukozamina + D-galaktoza + L-fukoza) wystaje na zewnątrz i do której mogą zostać przyłączone reszty
cukrowe: N-acetylo-D-galaktozamina (antygen A), D-galaktoza (antygen B) lub oba jednocześnie. Przyłączenie to katalizują
enzymy: glikozylotransferazy, kodowane przez allele dominujące genów I

i I

(9q34). W osoczu znajdują się natomiast

przeciwciała przeciw antygenowi nieobecnemu na erytrocytach.

Grupa krwi

Genotyp

Antygen erytrocytu

Przeciwciała w osoczu

Dawca dla grup

, I

anty-B

A, AB

, I

anty-A

B, AB

A i B

brak

anty-A, anty-B

0, A, B, AB

Fenotyp Bombay

dowolny, hh

brak antygenu H

anty-A, anty-B, anty-H

Bombay

Układ grupowy krwi Rh – nazwa Rh wzięła się od małp rezusów Rhesus, u których po raz pierwszy wykryto ten układ.
Obejmuje ponad 47 antygenów, lecz tylko 5 z nich, które kodowane są przez 3 geny, ma znaczenie praktyczne: antygen C
(genotypy CC lub Cc), antygen c (genotyp cc), antygen D (genotypy DD lub Dd; allel d jest genem niemym i genotyp dd nie
koduje żadnego antygenu), antygen E (genotypy EE lub Ee), antygen e (genotyp ee). Najsilniejszy jest antygen D i to jego
obecność powoduje zaliczenie kogoś do grupy Rh+ a brak Rh-. Przeciwciała anty-D nie występują normalnie we krwi osób z
grupą Rh-, natomiast mogą się pojawić po kontakcie z antygenem D. Wśród ludzi rasy białej około 85% posiada czynnik Rh.
Jest on istotny przy doborze krwi do transfuzji.

+ H

HCO

HHbCO

Hb(O

)

HCO

Parametry morfologiczno-biochemiczne dla erytrocytów:

Skrót

Parametr

Norma

Wzrost

Spadek

RBC

Ilość erytrocytów

3,8-6,3 M/μl;
(noworodki >

♂

♀

)

Odwodnienie, czerwienica,
niedotlenienie, nowotwór,
przewlekłe choroby płuc,
nowotwory nerek (dużo EPO),
zmniejszenie objętości osocza

Krwawienie, niedokrwistość,
przewodnienie, choroby szpiku
kostnego, niedobór witaminy
B

lub kwasu foliowego, ciąża,

hemoliza wewnętrznaczyniowa

RET

Ilość retikulocytów
(%)

< 2%

Wzrost produkcji erytrocytów,
np. po utracie krwi

HGB

Całkowite stężenie
Hb we krwi

12-18 g/dl
(7,5-11,3 mmol/l)

Nadkrwistość, odwodnienie

Niedokrwistość, przewodnienie,
krwotok

HCT

Hematokryt

37-54%;
(noworodki >

♂

♀

)

Jak RBC

RDW

Rozkład objętości
erytrocytów

11,5-14,5%

Anemia z niedoboru żelaza,
krwotok, po leczeniu kwasem
foliowym lub witaminą B

MCV

Średnia objętość
erytrocytu

80-97 fl

Anemia megaloblastyczna,
niedobór kwasu foliowego lub
witaminy B

Niedokrwistość mikrocytowa,
niedobór żelaza

MCH

Średnia zawartość
Hb w erytrocycie

27-31,2 pg

Niedokrwistość makrocytowa

Przewodnienie, niedokrwistość
niedobarwliwa

MCHC

Średnie stężenie Hb
w erytrocycie

30-36 g/dl

Wrodzona sferocytoza,
odwodnienie

Przewodnienie, niedokrwistość z
niedoboru żelaza

Leukocyty = krwinki białe:

−

kuliste monokariocyty; we krwi: 4-11 K/μl, jeśli jest mniej = leukopenia; jeśli więcej = leukocytoza

−

przebywają we krwi obwodowej kilkadziesiąt godzin, później przechodzą do t.ł. przez ściany naczyń włosowatych i
małych żył na drodze diapedezy – 3 etapy:

•

toczenie (selektyny leukocytów + glikoproteina komórek śródbłonka, np. adresyna, glikoproteina podobna do Ig)

•

wiązanie z komórkami śródbłonka (integryny leukocytów + ICAM-1 śródbłonka)

•

przechodzenie – między komórkami śródbłonka lub przez por cytoplazmy (rzadziej)

−

obdarzone ruchem pełzakowatym, zwłaszcza granulocyty i monocyty; w mniejszym stopniu limfocyty

−

w błonach zawierają glikoproteiny głównego układu zgodności tkankowej klasy I (MHC I = major histocompatibility
complex) nazywane też ludzkimi antygenami leukocytarnymi (HLA = human leukocyte antigens); cząsteczki MHC I
komórek, np. zakażonych wirusami, wiążą się z receptorami limfocytów Tc, co prowadzi do zniszczenia tych komórek

Granulocyty obojętnochłonne = neutrofile:

−

kuliste komórki o średnicy 12-15 μm o żywym metabolizmie (energia głównie z beztlenowej glikolizy)

−

jądro wielopłatowe: 1-5 płatów, w zależności od wieku komórki – cecha ta została wykorzystana do szacowania tempa
wytwarzania neutrofili, przy wykorzystaniu tzw. wzoru Arnetha, który podaje % komórek o danym typie jądra: 1-płatowe:
5%, 2: 35%, 3: 41%, 4: 17%, 5: 2%

−

kwasochłonna cytoplazma zawiera ok. 200 obojętnochłonnych (słabo kwasochłonnych) ziarenek o średnicy 0,3-0,8 μm;
zawierają macierz z kwaśnych proteoglikanów, utrzymującą peptydazy w stanie nieaktywnym (aktywują się one dopiero
w obecności sfagocytowanych drobnoustrojów, przy podniesionym pH i hipertonicznym wnętrzu ziarenek); 2 rodzaje:

•

ziarenka swoiste (ok. 80%) – otoczone błoną, zawierają bakteriocydy (fagocytyny, laktoferrynę – białko wiążące Fe)

•

ziarenka nieswoiste = azurofilne = lizosomy – zawierają defensyny α oraz enzymy, m.in.: kwaśne hydrolazy,
kolagenazę, lizozym, oksydazę D-aminokwasów, mieloperoksydazę, katepsynę G, elastazę

•

ziarenka trzeciorzędowe – zawierają żelatynazę, katepsyny i glikoproteiny błonowe

−

większość krąży z krwią; populacja marginalna = przyścienna przylega do śródbłonka lub utrzymuje się w zawirowaniach
krwi w pobliżu śródbłonka, wchodzi do krążenia np. po wysiłku fizycznym lub posiłku, wywołując przejściową leukocytozę

−

mają na powierzchni cząsteczki adhezyjne LCAM-1 oraz receptory dla: chemokin wydzielanych przez komórki objęte
procesem zapalnym (np. PAF), LTB

oraz regionu Fc przeciwciała

−

czas życia: 8-12 h we krwi

diapedeza (proces nieodwracalny, przypadkowy, niezależny od stopnia zużycia komórki i

wieku człowieka)

1-2 dni w tkankach (głównie t.ł.wł.) jako mikrofagi obumieranie lub wydalanie z moczem, śliną itp.

Aktywacja granulocytów:

−

TNFα (wydzielany przez komórki w stanie zapalnym)

preaktywacja granulocytów (wzrost wrażliwości na antygeny)

−

antygen

aktywacja granulocytów wybuch oddechowy (gwałtowne zwiększenie zużycia tlenu)

−

wytwarzanie wolnych rodników, m.in. anionu ponadtlenkowego: ·O

(enzym: oksydaza NADPH); rodnika

hydroksylowego: ·OH i innych

−

wolne rodniki mogą utleniać drobnoustroje, głównie jednak powodują napływ K

do ziarenek – podnosi to ich pH i tworzy

hipertonię

uwolnienie proteaz z macierzy ziarenek i ich aktywacja trawienie drobnoustrojów

−

reakcja dysmutacji (enzym – dysmutaza): anion ponadtlenkowy

(rozkładany następnie przez katalazę)

−

mieloperoksydaza: H

+ Cl

+ HOCl (kwas podchlorawy, zabija drobnoustroje wiążąc się z grupami aminowymi

ich białek)

−

aktywowane granulocyty często uwalniają w procesie degranulacji zawartość ziarenek, m.in.:

•

defensyny – wytwarzają kanały jonowe w błonach drobnoustrojów, przyciągają neutrofile

•

lizozym – hydrolaza, trawi GAG ścian komórkowych drobnoustrojów

•

laktoferryna – wiąże Fe, pozbawiając drobnoustroje tego pierwiastka

•

żelatynaza – degraduje błonę podstawną przyspieszając migrację neutrofili

•

glikoproteiny błonowe – wbudowane w błonę wspomagają fagocytozę

−

granulocyty wydzielają też cytokiny (IL – aktywują inne komórki) i uwalniają mediatory zapalenia: leukotrieny i lipoksyny
(LT, LX), które rozszerzają naczynia krwionośne zwiększając ich przepuszczalność oraz przyspieszają diapedezę

Ruch granulocytów i chemokiny:

−

chemokiny (cytokiny komórek procesu zapalnego), defensyny i niektóre patogeny – wiążąc się z receptorami
granulocytów pobudzają ich aktywność ruchową i przemieszczanie się w kierunku miejsca zapalenia

−

w chemotaksji biorą udział białka przekaźnikowe nadrodziny RAS (rodzaj białka G) błony komórkowej – białka RAC
(lamellipodia), RHO, Cdc42 (filopodia) i ich transbłonowe receptory, rozmieszczone równomiernie na powierzchni błony

−

chemokiny wiążą się z receptorami i je aktywują, w największym stopniu od strony napływu sygnału

−

aktywacja Cdc42

aktywacja białka WASP związanie WASP do kompleksu białkowego ARP2/3 i jego aktywacja

−

ARP2/3

zapoczątkowanie polimeryzacji filamentów aktynowych w kierunku błony komórkowej (wspólnie z aktywnym

białkiem RAC) i ich rozgałęzianie pod kątem 70°

−

arginilowanie polimeryzującej aktyny – ograniczenie polimeryzacji do obszaru pod częścią błony wiążącą chemokinę
(niearginilowana aktyna γ powstaje w głębi komórki i nie bierze udziału w ruchu)

−

gelsolina – białko zależne od jonów Ca

; reguluje długość filamentów aktynowych

−

RHO – uczestniczy w tworzeniu pęczków filamentów aktynowych i łączeniu ich z miozyną II i integrynami, przez co
umożliwia łączenie komórki z podłożem, jej przesuwanie i retrakcję

−

wiązanie dobłonowych końców filamentów aktynowych z miozyną I

wytworzenie brzegu wiodącego i wybrzuszenia

komórki w formie: pseudopodiów (neutrofile), lamellipodiów (fibroblasty, komórki nabłonka) lub filopodiów (fibroblasty)

−

wydzielanie ATP poza komórkę:

•

defosforylacja do ADP, AMP i adenozyny

działanie autokrynowe przez receptory purynergiczne aktywacja

białka RHO

przyspieszenie polimeryzacji filamentów aktynowych

•

aktywacja innych komórek (tucznych, śródbłonka, nabłonka, nerwowych, makrofagów)

−

na przeciwległym końcu komórki – retrakcja z udziałem kompleksów aktyna-miozyna II, przesuwanie komórki względem
podłoża; kierunek ruchu – zależny również od składników ECM: kwasu hialuronowego i osteopontyny, wzdłuż których
komórki zwykle się poruszają

Granulocyty kwasochłonne = eozynofile:

−

10-14 μm średnicy, zwykle 2-płatowe jądro; w cytoplazmie niewiele RER, słabo rozwinięty GA, kilka mitochondriów

−

duże, podłużne (do 1,5 μm) kwasochłonne ziarenka swoiste, zawierające: białko MBP (major basic protein – zwiększa
przepuszczalność nabłonków), peroksydazę, RNA-zy – eosinophil cationic protein ECP i eosinophil-derived neurotoxin
EDN, arylosulfatazę, histaminazę, β-glukuronidazę, fosfolipazę, kwaśną fosfatazę, katepsyny

−

mniejsze (do 0,5 μm) ziarenka azurofilne = lizosomy zawierające: hydrolazy (DNA-za, lipaza, histaminaza i inne; BRAK
lizozymu!) oraz podłużne krystaloidy zbudowane z fosfolipidów i nienasyconych kwasów tłuszczowych

−

w błonie receptory dla IgG, IgE, ECF, histaminy, dopełniacza i innych

−

występują we: krwi, t.ł.wł. podnabłonkowej, macicy, pochwie, układzie oddechowym i pokarmowym; żyją ok. 2 tygodnie

−

eotaksyny – rodzaj chemokin, które wywołują i kierunkują ruch eozynofili oraz powodują w nich wybuch oddechowy

−

szczególnie intensywnie fagocytują kompleksy antygen-przeciwciało

−

mają duże powinowactwo do histaminy, która działa na nie chemotropowo

−

wydzielają histaminazę (rozkłada histaminę) i arylosulfatazy (rozkładają GAG siarczanowe)

−

zabijają pasożyty wydzielając MBP i ECP, które wytwarzają pory w ich błonach i umożliwiają dostęp wolnym rodnikom

−

często występują w pobliżu mastocytów; ich liczba rośnie w chorobach, w których zwiększa się poziom histaminy (i IL-5),
spada gwałtownie po podaniu glukokortykoidów

−

w robaczycach i chorobach alergicznych np. dychawicy oskrzelowej występują w tak dużej liczbie w płucach, że po ich
rozpadzie krystaloidy ziarenek tworzą duże kryształy Charcota-Leydena

−

wydzielają cytokiny (IL), uwalniają LT (LTC), LX

Granulocyty zasadochłonne = bazofile:

−

12-15 μm średnicy, zwykle 2-płatowe jądro; w cytoplazmie rozległe RER, mały GA, kilka mitochondriów, czasem ziarenka
glikogenu, lizosomy (zawierają hydrolazy podobne jak u neutrofili); właściwościami i budową przypominają mastocyty

−

zasadochłonne ziarenka swoiste (0,5 μm) – jednorodne, otoczone błoną; zawierają: obojętne proteazy, ECF, NCF,
peroksydazę, histaminę, heparynę (

metachromazja), proteoglikany, siarczan chondroityny, cytokiny (zwłaszcza IL-4 –

ważna w alergii, pobudza produkcję IgE), czasem krystaloidy i struktury mielinopodobne

−

na powierzchni receptory dla IgE (FcεRI) – ich związanie z antygenem powoduje degranulację komórki

−

wydzielają histaminę

rozszerzają naczynia krwionośne i zwiększają ich przepuszczalność, kurczą mięśnie gładkie

−

zdolność do fagocytozy (mniejsza niż u neutrofili) i wydzielania różnych substancji, m.in.: PAF, adenozyny, bradykininy,
nadtlenków, TNF-α, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF

−

z błon uwalniają eikosanoidy: PGD

, LTB

, LTC

, LTD

, LTE

, TXA

leukotrieny mają podobne działanie do histaminy, ale

wolniejsze i dłuższe, dodatkowo aktywują leukocyty

−

heparyna – aktywator lipazy lipoproteinowej i antytrombiny III

oczyszcza krew i limfę z tłuszczów, zapobiega

krzepnięciu krwi

−

żyją nawet do 1-2 lat

Limfocyty:

−

6-10 μm średnicy: małe (< 8 μm), średnie (ok. 10 μm) i duże (> 10 μm); limfocyty małe – mogą wejść w cykl komórkowy
pod wpływem antygenów, średnie i duże – komórki w cyklu lub limfocyty NK

−

ok. 1 bln w organizmie: 50% w narządach limfatycznych (śledziona, węzły chłonne itd.); 50% we krwi, nabłonkach i t.ł.
narządów, skąd migrują do narządów limfatycznych a potem do innych tkanek

−

aktywowane po zetknięciu z antygenami

−

bardzo duże, okrągłe lub owalne jądro (czasem z niewielkimi wcięciami), u limfocytów średnich i dużych widoczne
jąderka; niewiele zasadochłonnej cytoplazmy z RER, mitochondriami, GA, lizosomami i licznymi wolnymi rybosomami

Limfocyty B:

−

małe komórki, powstają w szpiku, skąd przedostają się z krwią do różnych narządów; żyją tygodnie – miesiące

−

aktywowane przez antygen dzielą się i różnicują na limfocyty B pamięci i komórki plazmatyczne, których główną funkcją
jest synteza glikoprotein – przeciwciał przeciwko tym antygenom (reakcja humoralna)

−

przeciwciała – głównie w surowicy krwi, mogą być też związane z powierzchnią komórek lub ECM t.ł.

−

na powierzchni komórek występują:

•

receptory wiążące antygeny (BCR), mające postać Ig wytwarzanych przez limfocyt

•

glikoproteiny: CD19-22, CD40, CD72

•

kompleks błonowy Igα, Igβ, Igγ

−

większość limfocytów B krwi obwodowej można zmusić in vitro do mitozy za pomocą lektyny (glikoproteina z rośliny:
szkarłatki); stopień w jakim ulegają podziałom (wskaźnik mitotyczny wyrażony w %) jest miarą ich reaktywności
immunologicznej na antygen

Limfocyty T:

−

mają w błonie receptory dla erytrocytów owcy – po zmieszaniu z nimi aglutynują, tworząc tzw. rozetki E – sposób
identyfikacji limfocytów T

−

żyją miesiące – lata

Limfocyty Tαβ:

−

ich prekursory wędrują ze szpiku do grasicy, gdzie różnicują się na limfocyty T pomocnicze, cytotoksyczne [oraz
regulatorowe = supresorowe] (Th, Tc, [Ts]), te trafiają następnie do krwi i z nią do różnych narządów, również
limfatycznych

−

na powierzchni komórek glikoproteiny – receptory: TCR i CD3 oraz CD4 (Th) lub CD8 (Tc)

−

limfocyty Th wydzielają ponad 20 rodzajów IL, które aktywują limfocyty B, T i inne komórki

−

limfocyty Tc wiążą się z przeznaczonymi do zniszczenia komórkami (np. zakażonymi wirusem) powodując ich śmierć

−

wyspecjalizowane w rozpoznawaniu i reagowaniu na duży repertuar antygenów

Limfocyty Tγδ:

−

ze szpiku dostają się do grasicy, a stąd do ściany jelita, przewodów oddechowych i naskórka

−

we krwi stanowią ok. 5% limfocytów T; w ścianie jelita – 40%

−

prymitywne komórki rozpoznające i niszczące zakażone lub nowotworowe komórki nabłonka oraz pobudzające
reperację uszkodzonego nabłonka

Limfocyty NK: (natural killers)

−

duże limfocyty zawierające liczne azurofilne ziarenka = lizosomy (mogą je mieć też śródnabłonkowe limfocyty jelita)

−

niszczą spontanicznie komórki nowotworowe, wydzielają IL i TNF

Monocyty:

−

do 40 μm średnicy – największe komórki krwi obwodowej, prekursory komórek układu makrofagów

−

owalne lub nerkowate jądro położone mimośrodkowo, zwykle 2 jąderka, słabo zasadochłonna cytoplazma zawiera: RER,
ziarenka glikogenu, liczne azurofilne lub kwasochłonne ziarenka (lizosomy), rozbudowane GA, liczne mitochondria

−

powstają w szpiku, przechodzą do krwi, gdzie krążą przez ok. 3 dni, następnie przedostają się do różnych tkanek,
wchodząc w skład układu jednojądrowych makrofagów

−

mają zdolność do fagocytozy, uwalniania LT, wydzielania cytokin (m.in. IL)

−

na powierzchni cząsteczki HLA/MHC klasy II, receptory dla fragmentu Fc przeciwciał

−

makrofagi prezentują na powierzchni obce antygeny lub ich części – epitopy (związane z MHC II) komórkom
immunokompetentnym; w obecności ciał obcych fuzują tworząc olbrzymie komórki ciał obcych

Parametry morfologiczne dla leukocytów:

Skrót

Parametr

Norma

Wzrost

Spadek

WBC

Leukocyty

4-11 K/μl

Zakażenia, nowotwory układu
krwiotwórczego, limfatycznego, stres,
wysoka temperatura, wysiłek fizyczny

Niedobory odporności (w tym AIDS),
choroby zakaźne, reakcja na niektóre
leki, wstrząs anafilaktyczny

NEU

Neutrofile

2-6,9 K/μl
50-65% WBC

Zakażenia bakteryjne, nowotwory ukł.
krwiotwórczego

Jw., czasami zaawansowane
nowotwory ukł. krwiotwórczego

EOS

Eozynofile

<0,7 K/μl
2-5% WBC

Zakażenia pasożytnicze, alergie,
astma oskrzelowa, łuszczyca

Zakażenia, dur brzuszny, urazy,
oparzenia, wysiłek fizyczny

BASO

Bazofile

<0,2 K/μl
<1% WBC

Zakażenia pasożytnicze, alergie,
przewlekła białaczka szpikowa,
niedoczynność tarczycy

Ostre infekcje, gorączka reumatyczna,
nadczynność tarczycy, stres, zapalenie
płuc

MONO Monocyty

<0,9 K/μl
3-8% WBC

Zakażenia wirusowe, nowotwory
układu krwiotwórczego

Jak WBC, czasami zaawansowane
nowotwory układu krwiotwórczego

LYM

Limfocyty

0,6-3,4 K/μl
20-40% WBC

Zakażenia wirusowe, nowotwory
układu krwiotwórczego

Jak WBC, czasami zaawansowane
nowotwory układu krwiotwórczego

Limfocyty B

ok. 30% LYM

Limfocyty T

ok. 60% LYM

Limfocyty Tαβ

95% LYM T

Limfocyty Tγδ

5% LYM T

Limfocyty NK

ok. 10% LYM

Trombocyty = płytki krwi:

−

bezjądrowe fragmenty cytoplazmy megakariocytów, powstające w szpiku kostnym; ok. 2 μm średnicy, ciemniejsza część
centralna – granulomer, obwodowa, bardziej przejrzysta – hialuromer; na powierzchni gruby glikokaliks (15-20 nm)

−

barwione metodą Giemsy – niebieskie dyski z różowymi ziarenkami; żyją ok. 10 dni (do 14)

−

obwodowo i okrężnie ułożone mikrotubule (10-15) utrzymują dyskoidalny kształt płytek

−

w cytozolu: mitochondria, lizosomy (ziarenka λ), ziarenka glikogenu, cytoszkielet (głównie mikrotubule), ziarenka swoiste:

•

ziarenka gęste (ziarenka δ) – zawierają ADP lub ATP, serotoninę, Ca

•

ziarenka α – zawierają PDGF, TGF-β, IGF I, czynnik/białko von Willebranda (vWF), tromboplastynę, fibrynogen,
trombospondynę, czynniki krzepnięcia V i XIII

−

w błonie glikoproteiny: selektyna P (wiąże się z vWF), integryny (m.in. α

IIB

), receptory dla fibrynogenu, lamininy, ADP

(P2Y), trombiny (PAR) i kolagenu

−

biorą udział w hamowaniu krwawienia tworząc agregaty (conglutinatio), które wspólnie z fibryną budują skrzepy
(thrombus); uwalniają substancje wzbudzające krzepnięcie krwi

−

w normalnych warunkach są nieaktywne: prostacyklina PGI

uwalniana przez komórki śródbłonka aktywuje cyklazę

adenylanową i podnosi stężenie cAMP w płytkach, co hamuje ich wrażliwość na ADP i inne czynniki pobudzające

−

środki antypłytkowe: aspiryna, blokery receptorów P2Y dla ADP, blokery integryny α

IIB

dla fibrynogenu

Parametry morfologiczne dla trombocytów:

Skrót

Parametr

Norma

Wzrost

Spadek

PLT

Trombocyty

150-400 K/μl

Przewlekłe stany zapalne, po wysiłku
fizycznym, niedobór żelaza, ciąża,
nowotwór, usunięcie śledziony

Skutki uboczne niektórych leków,
krwotok, niedobór witaminy B

lub

kwasu foliowego, infekcje, nowotwór

MPV

Średnia
objętość płytki

7,5-10,5 fl

Trombocytopenia z powodu infekcji,
anemia megaloblastyczna, białaczka,
usunięcie śledziony

Zespół Wiskotta-Aldricha

Tworzenie agregatu:

−

związanie receptorów płytek z kolagenem, ADP, trombiną itp. po przerwaniu ciągłości naczynia

−

aktywacja białka G

zwiększenie stężenia Ca

we wnętrzu płytek

aktywacja trombocytów

−

wiązanie płytek z kolagenem i lamininą przez glikoproteiny błony i vWF (w wartkim strumieniu krwi) – powstaje agregat

−

trombostenina

stabilizacja agregatów poprzez obkurczanie

−

kontakt z kolagenem

uwolnienie zawartości ziarenek, spłaszczenie i powstanie wypustek u trombocytów

−

w błonie z kwasu arachidonowego (AA) powstaje tromboksan A

(TXA

) – wzmaga uwalnianie ziarenek i ich agregację,

kurczy naczynia krwionośne

−

tromboplastyna w obecności Ca

i inne czynniki krzepnięcia

zmiana protrombiny w trombinę przyspieszenie

uwalniania ziarenek, zmiana fibrynogenu w fibrynę (włóknik)

oplatanie agregatów płytek, ich umocnienie i

opłaszczenie erytrocytami, co powiększa skrzep

−

ADP

gwałtowna, dalsza agregacja płytek

−

serotonina

hamowanie krwawienia przez obkurczanie naczynia

−

PDGF i TGF-β

mogą przenikać do błony środkowej naczynia pobudzając jej miocyty do podziałów i różnicowania; te

ostatnie migrują do błony wewnętrznej wytwarzając skupiska komórek, tworzące po zwapnieniu guzki miażdżycowe

Krzepnięcie krwi (coagulatio sanguinis) – przekształcenie fibrynogenu we włóknistą fibrynę, połączone ze zmianą konsystencji
krwi z płynnej na stałą i wytworzeniem nierozpuszczalnego skrzepu (thrombus)

hamowanie krwawienia.

Czynnik krzepnięcia

Budowa

Fibrynogen

Glikoproteina

Protrombina

Glikoproteina

III

Czynnik tkankowy (TF) / tromboplastyna tkankowa

Lipoproteina

Jon

Proakceleryna (czynnik chwiejny, ac-globulina)

Glikoproteina

Akceleryna (dawne oznaczenie aktywnego czynnika V = czynnika Va)

Glikoproteina

VII

Prokonwertyna (czynnik stabilny)

Proteaza

VIII Globulina przeciwkrwawiączkowa (czynnik przeciwhemofilowy A, AHG), wiąże vWF

Glikoproteina

Czynnik Christmasa (czynnik przeciwhemofilowy B, PTC)

Polipeptyd

Czynnik Stuarta–Prowera (trombokinaza)

Proteaza

PTA (czynnik przeciwhemofilowy C, czynnik Rosenthala)

Proteaza

XII

Czynnik Hagemana (czynnik kontaktowy)

Proteaza

XIII Czynnik stabilizujący włóknik (fibrynaza, FSF czynik Laki–Loranda, transglutaminaza osoczowa)

Polipeptyd

Prekalikreina (czynnik Fletchera)

Proteaza

Kininogen (czynnik Fitzgeralda, HMWK)

Polipeptyd

Wszystkie czynniki krzepnięcia są syntezowane w hepatocytach za wyjątkiem: czynnika VIII (vWF) – wytwarzany w komórkach
śródbłonka i megakariocytach; czynnika III tkankowego i czynnika IV (Ca

Krzepnięcie krwi pobudza również angiogenezę: receptory PAR w błonie płytek i komórek śródbłonka wiążą trombinę

aktywacja czynnika transkrypcji HIF-1α

aktywacja genów cytokin angiogenezy: VEGF, PDGF pobudzanie angiogenezy.

Krzepnięcie – 3 główne etapy, w których są wytwarzane:

−

czynnik X (trombokinaza) – jego synteza zależy od witaminy K

−

trombina z protrombiny przy udziale tromboplastyny

−

fibryna z fibrynogenu przy udziale trombiny, tworząca gęstą sieć wiążącą krwinki i agregaty płytek krwi

Ścieżka zewnętrzna (czynnika tkankowego):

−

uszkodzenie naczynia

związanie FVII z czynnikiem tkankowym = FIII = TF (w błonie fibroblastów i leukocytów)

−

tworzenie aktywnego kompleksu TF-FVIIa (+ Ca

= tenaza)

aktywacja FX (natychmiast blokowana przez TFPI) i FIX

−

możliwa też aktywacja FVII przez trombinę (FIIa), FXIa, plazminę, FXII i FXa

−

FXa wspólnie z kofaktorem FVa tworzą kompleks protrombinazy, przekształcający protrombinę w aktywną trombinę

−

trombina aktywuje inne komponenty kaskady krzepnięcia, m.in.:

•

FV i FVIII (ten ostatni jest kofaktorem czynnika FIXa, aktywacja przez uwolnienie go z kompleksu z vWF) oraz ich
inhibitor – białko C (przy udziale trombomoduliny)

•

FI (fibrynogen), przekształcając go we włóknistą fibrynę

•

FXIII – tworzy wiązania kowalencyjne sieciujące polimery fibryny

Ścieżka wewnętrzna:

−

związanie kininogenu, prekalikreiny i FXII do kolagenu w uszkodzonej ścianie naczynia

−

przekształcenie prekalikreiny do kalikreiny, kolejna aktywacja FXII

FXIIa, FXI FXIa, FIX FIXa

−

utworzenie kompleksu tenazy przez: FIXa, jego kofaktora FVIIIa i FX

aktywacja FX (trombokinazy)

−

dalej jak w ścieżce zewnętrznej

−

niewielka rola – pacjenci z nieczynnymi HMWK, prekalikreiną czy FXII nie mają problemów z krzepnięciem krwi

Aspekty kliniczne:
Krew:
1.

CO ma znacznie większe powinowactwo do Hb niż O

(ok. 240:1); blokując Hb uniemożliwia transport tlenu do tkanek,

prowadząc do uduszenia. Ofiary zatrucia CO nie mają sinej, świadczącej o niedotlenieniu skóry – jest to spowodowane
kolorem karboksyhemoglobiny.

Talasemia – choroba genetyczna (dziedziczenie AR) spowodowana zmniejszoną syntezą jednego z łańcuchów globiny; np.
w β-talasemii powstaje mniej łańcuchów β (ch11). Nadmiar α-globiny (ch16) powoduje niewydolność białka
chaperonowego AHSP składającego dimery i tetramery Hb, a także precypituje uszkadzając komórki. W β-talasemii jest
zmniejszony poziom HbA

, poziom HbA

i HbF może być kompensacyjnie podniesiony. Objawy: anemia, we krwi

obwodowej: mikrocytoza, anizocytoza (różne rozmiary krwinek), poikilocytoza (różnokształtność krwinek); obniżone
MCV, prawidłowe RDW.

Anemia sierpowata – choroba genetyczna (dziedziczenie AR z kodominacją) wywołana mutacją w genie β-globiny (ch11)
powodującą zamianę Glu na Wal w 6. od N-końca pozycji łańcucha peptydowego. Hemoglobina z tak zmienioną strukturą
I-rzędową ma odmienne właściwości fizykochemiczne i jest nazywana HbS. Ma ona niższe powinowactwo do O

, a przy

niskich jego stężeniach polimeryzuje. Powoduje to, że erytrocyty (w tym przypadku nazywane drepanocytami) przyjmują
sierpowaty kształt (stąd pochodzi nazwa tej anemii) i mają większą skłonność do hemolizy. Ten typ anemii jest
rozpowszechniony w Afryce; heterozygoty pod względem mutacji są w znacznym stopniu odporne na malarię.

Choroba hemolityczna noworodka - choroba, u której podłoża leży reakcja immunologiczna pomiędzy przeciwciałami
klasy IgG, wytwarzanymi przez matkę a antygenami krwinek płodu. Jeżeli podczas ciąży lub w czasie porodu krwinki
dziecka Rh+ przedostały się do krwioobiegu matki Rh-, wytwarza ona przeciwciała anty-Rh typu IgG i IgM. Podczas
kolejnej ciąży, przeciwciała IgG mogą przeniknąć przez łożysko i niszczyć erytrocyty płodu Rh+ prowadząc do
niedokrwistości, zahamowania wzrostu, a nawet do poronienia. Konfliktowi serologicznemu zapobiega się podając zaraz
po porodzie, poronieniu lub zabiegach, w których może dojść do transfuzji krwi płód-matka, immunoglobulinę anty-D,
która niszczy erytrocyty Rh+, zanim układ immunologiczny matki zdąży zareagować.

Fenotyp Bombay – choroba genetyczna (dziedziczenie AR, locus: 19q13.3) związana z mutacją w jednym z genów dla
enzymu α-2-L-fukozylotransferazy, odpowiedzialnego za syntezę substancji H. W efekcie obserwuje się występowanie
grupy krwi 0 (układ AB0) u osób mających geny odpowiedzialne za powstawanie grup A i B. Pomimo wystąpienia genów
oznaczanych zwykle jako I

lub I

krew w kontakcie z surowicami wzorcowymi (służącymi do ustalania grupy krwi) nie

ulega aglutynacji. Oprócz występujących zazwyczaj w osoczu osób z grupą krwi 0 przeciwciał anty-A i anty-B, w
opisywanym fenotypie występują jeszcze przeciwciała anty-H.

Dzieci z wrodzonym niedoborem oksydazy NADPH są podatne na przewlekłe infekcje bakteryjne, ponieważ w ich
neutrofilach nie następuje wybuch oddechowy i tworzenie wolnych rodników.

Szok anafilaktyczny – nadmierna reakcja ze strony układu odpornościowego po ekspozycji na antygen (np. alergen).
Ogromna liczba bazofili i komórek tucznych ulega degranulacji, powodując rozszerzenie naczyń krwionośnych ciała i
wzrost ich przepuszczalności, co prowadzi do zmniejszenia objętości krwi, nagłego spadku jej ciśnienia i wstrząsu. Skurcz
mięśni gładkich oskrzeli powoduje dodatkowo niewydolność oddechową, dając w efekcie stan zagrożenia życia.

Hemofilie – grupa trzech chorób genetycznych spowodowanych mutacjami w genach czynników krzepnięcia:

−

hemofilia A – czynnik VIII, locus Xq28, dziedziczenie X; klasyczna postać hemofilii

−

hemofilia B – czynnik IX, locus Xq27.1-27.2, dziedziczenie X

−

hemofilia C – czynnik XI, locus 4q35, dziedziczenie AR; częsta w populacji Żydów Aszkenazyjskich

Objawy: krwawienia podskórne, wylewy do mięśni i dużych stawów (powodują obrzęk, ucieplenie, ograniczenie
ruchomości, bolesność, zniszczenie struktury stawu - artropatia hemofilowa), krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej i
nosa, krwioplucie okłoinfekcyjne, u niemowląt i małych dzieci wylewy na głowie, krwiomocz, krwawienie do CNS
(objawia się silnym bólem głowy), krwawienie pozaotrzewnowe, do mięśnia biodrowo-lędźwiowego. Obecnie stosuje się

leczenie polegające na suplementacji rekombinowanych czynników krzepnięcia. Chorzy profilaktycznie powinni unikać
niektórych leków, np. aspiryny i sulfonamidów oraz środków przeciwkrzepliwych (heparyna).

Zespół Bernarda-Souliera (MYH9) – choroba genetyczna (dziedziczenie AR) spowodowana mutacjami w genach
receptorów dla vWF lub niemięśniowej miozyny II, co powoduje zaburzenia w cytoszkielecie megakariocytów i
makrotrombocytopenię. Inne objawy: podwyższona skłonność do krwawień z błon śluzowych, rzadko z przewodu
pokarmowego, wybroczyny skórne.

Szpik:
10.

Pacjenci wymagający przeszczepu szpiku kostnego po procedurach terapeutycznych (naświetlania, chemioterapia) muszą
być zgodni pod względem MHC z dawcą. Odrzucanie przeszczepu jest relatywnie częste; można temu zapobiec
przeszczepiając uprzednio wyizolowany, własny szpik pacjenta. Ponieważ ilość komórek macierzystych nawet w szpiku
jest niewielka, trzeba pobrać jego dużą ilość. Nowsze procedury, umożliwiające izolację macierzystych komórek
pluripotentnych, dzięki użyciu przeciwciał monoklonalnych przeciwko cząsteczce CD34 (występującej jedynie na tych
komórkach) pozwalają na przeszczep mniejszej objętości „wzbogaconego” szpiku; są one obecnie testowane klinicznie.

11.

Patologiczny wzrost syntezy EPO (np. w wyniku nowotworu syntezujących ją komórek) może spowodować czerwienicę
wtórną – zwiększenie ilości erytrocytów (nawet do 10 M/μl), co prowadzi do nadmiernej lepkości krwi, spowolnienia jej
przepływu, powstawania zakrzepów i w efekcie znacznego obciążenia układu krążenia.

12.

Anemia z niedoboru żelaza – jest najczęstszą postacią anemii, wynikającą z niedostatecznej podaży żelaza w diecie, jego
nieprawidłowej absorpcji w jelicie lub z chronicznego tracenia krwi. Erytrocyty są mniejsze; pacjent narzeka na ciągłe
zmęczenie, brak energii; ma bladą skórę ze skłonnością do siniaczenia, łamliwe paznokcie („łyżeczkowaty” kształt płytki) z
podłużnymi rowkami.

13.

Ostra białaczka szpikowa – jest wynikiem niekontrolowanych podziałów transformowanych komórek macierzystych,
których komórki potomne nie różnicują się w formy dojrzałe. Początek choroby jest nagły i towarzyszą mu niespecyficzne
objawy: zakażenia przebiegające z gorączką i osłabieniem, niedokrwistość, bóle kostno-stawowe związane z rozrostem w
szpiku, objawy skazy krwotocznej. W badanu przedmiotowym stwierdza się powiększenie wątroby i śledziony. We krwi
liczba leukocytów może wzrosnąć nawet do 800 K/μl. Najczęstsze przyczyny śmierci osób chorych na ostrą białaczkę
szpikową to: zakażenia (sepsa), krwawienia (np. do CNS), niewydolność ważnych dla życia narządów. Leczenie polega na
intensywnej chemioterapii z następującym po niej auto- lub allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego.

SZPIK KOSTNY I HEMOCYTOPOEZA

Szpik kostny (medulla ossium) – znajduje się w jamach szpikowych kości długich oraz kościach płaskich czaszki i miednicy.
Stanowi ok. 5% masy ciała. Występuje w dwóch postaciach jako:

−

szpik kostny czerwony (medulla ossium rubra) – miejsce aktywnego wytwarzania komórek krwi; wyłączny rodzaj szpiku u
noworodków, od 4. roku życia jego ilość się zmniejsza i u dorosłych występuje tylko w: nasadach bliższych kości
promieniowych i udowych, kręgach, żebrach, kościach biodrowych i mostku

−

szpik kostny żółty (medulla ossium flava) – składa się głównie z tkanki tłuszczowej, nie wytwarza komórek krwi

Hemopoeza = hematopoeza = hemocytopoeza – wytwarzanie komórek krwi.

Miąższ szpiku kostnego – komórki pośrednie i końcowe procesu hemocytopoezy.
Zrąb szpiku kostnego – t.ł.wł. luźna zawierająca komórki macierzyste zrębu nazywane CFU-F (colony forming units-fibroblasts,
w hodowli in vitro wytwarzają kolonie fibroblastów), występujące prawdopodobnie również w śródkostnej. Wpływają one na
różnicowanie komórek progenitorowych erytrocytów i leukocytów:

−

bezpośrednio – wiążąc się z nimi za pośrednictwem receptorów

−

pośrednio – wytwarzając glikoproteiny z rodzaju CSF (colony stimulating factor):

•

interleukiny: IL-3, IL-5, IL-6, IL-7 i inne

•

SCF – czynnik komórek macierzystych (stem cell factor)

•

GM-CSF – czynnik pobudzający granulocyty i makrofagi (granulocyte-macrophage colony stimulating factor)

•

G-CSF – czynnik pobudzający granulocyty (granulocyte colony stimulating factor)

•

LIF – czynnik hamujący białaczkę (leukaemia inhibitory factor)

•

EPO – erytropoetyna

Czynnik

Główne funkcje

Miejsce syntezy

SCF

Pobudza hemopoezę

Komórki zrębu szpiku kostnego

GM-CSF

Pobudza mitozę i różnicowanie GM-CFU, zwiększa aktywność
granulocytów

Limfocyty T, komórki śródbłonka

G-CSF

Pobudza mitozę i różnicowanie G-CFU, zwiększa aktywność neutrofili

Makrofagi, komórki śródbłonka

M-CSF

Pobudza mitozę i różnicowanie M-CFU

Makrofagi, komórki śródbłonka

IL-1

Wspólnie z IL-3 i IL-6 pobudza proliferację PHSC, CFU-GEMM, CFU-S i
CFU-Ly; hamuje erytrocytopoezę

Monocyty, makrofagi, komórki
śródbłonka

IL-2

Stymuluje mitozę aktywowanych limfocytów T i B, pobudza
różnicowanie limfocytów NK

Aktywowane limfocyty T

IL-3

Wspólnie z IL-1 i IL-6 pobudza proliferację PHSC, CFU-GEMM, CFU-S,
CFU-Ly oraz wszystkich unipotencjalnych komórek progenitorowych
(za wyjątkiem limfocytów T i B)

Aktywowane limfocyty T i B

IL-4

Stymuluje aktywację limfocytów T i B oraz rozwój komórek tucznych i
bazofili

Aktywowane limfocyty T

IL-5

Pobudza mitozę CFU-Eo i aktywuje eozynofile

Limfocyty T

IL-6

Wspólnie z IL-1 i IL-3 pobudza proliferację PHSC, CFU-GEMM, CFU-S i
CFU-Ly oraz różnicowanie limfocytów Tc i B

Monocyty, fibroblasty

IL-7

Stymuluje różnicowanie CFU-LyB i limfocytów NK

Komórki zrębu szpiku

IL-8

Indukuje migrację i degranulację neutrofili

Leukocyty, komórki śródbłonka,
komórki mięśni gładkich

IL-9

Indukuje aktywację i proliferację komórek tucznych; reguluje
produkcję IgE; stymuluje proliferację limfocytów Th

Limfocyty Th

IL-10

Hamuje produkcję cytokin przez makrofagi, libfocyty T i NK; stymuluje
różnicowanie limfocytów Tc oraz proliferację komórek tucznych i
limfocytów B

Makrofagi, limfocyty T

IL-12

Stymuluje limfocyty NK i Tc

Makrofagi

Interferon γ

Aktywuje limfocyty B i monocyty; pobudza różnicowanie limfocytów
Tc; zwiększa ekspresję HLA II

Limfocyty T i NK

EPO

Pobudza różnicowanie CFU-E i mitozę BFU-E

Nerka, wątroba

TPO

Pobudza proliferację i różnicowanie CFU-Meg i megakarioblastów

Nerka, wątroba

Naczynia krwionośne szpiku kostnego – miejsce wymiany komórek ze szpiku do krwi i w przeciwnym kierunku:

−

krew dociera przez: tt. odżywcze, tt. nasadowe, naczynia włosowate okostnej

−

naczynia włosowate szpiku – zatoki o średnicy 50-70 μm, tworzą gęsta sieć pod śródkostną, biegną do zatoki centralnej

−

otacza je sieć włókien siateczkowych i komórki siateczkowe (gromadzą tłuszcze

szpik kostny żółty)

−

płaskie komórki śródbłonka łatwo wytwarzają pory – błony komórkowe od strony podstawnej komórki oraz od światła
naczynia zlewają się;

Funkcje szpiku kostnego:

−

wytwarzanie wszystkich komórek krwi, komórek tucznych i dendrytycznych

−

odnowa komórek macierzystych

−

niszczenie zużytych lub uszkodzonych erytrocytów

−

przechowywanie żelaza

−

reakcje immunologiczne – humoralna i komórkowa

Przechowywanie żelaza:

−

transferyna – białko wiążące żelazo (Fe

) pochodzące z pokarmów i niszczonych erytrocytów (2 atomy/cząsteczkę);

postać niewiążąca żelaza = apotransferyna

−

(apo)ferrytyna – duże białko wiążące nawet do 4500 jonów żelaza (Fe

) na cząsteczkę; tworzy syderosomy – ziarenka o

średnicy 12 nm, składające się z rdzenia (koloidalne żelazo) i białkowej otoczki (apoferrytyna)

−

hemosyderyna – wiąże żelazo w warunkach chorobowych; tworzy ziarenka o średnicy 1-2 μm, będące kompleksami
żelaza, białek, węglowodanów i tłuszczów; hemosyderyna i ferrytyna występują w cytoplazmie makrofagów,
hepatocytów i komórek mięśni szkieletowych

−

hepcydyna – syntezowana przez hepatocyty; blokuje ferroportynę obecną na enterocytach i makrofagach (białko
odpowiedzialne za wydzielanie żelaza przez te komórki) zmniejszając wchłanianie żelaza; jej nadmiar powoduje
niedokrwistość; niedobór – hemochromatozę (nadmierne gromadzenie żelaza w tkankach)

Regulacja różnicowania komórkowego w hemocytopoezie następuje przez:

−

bezpośrednie oddziaływanie komórka-komórka

−

oddziaływanie komórka-ECM (wiązanie integryn powierzchni komórki z glikoproteinami ECM – fibronektyną lub lamininą)

−

cytokiny (IL), leukotrieny (LT)

Komórki macierzyste szpiku:

−

nieliczne, występują w proporcji 1:10

w szpiku i 1:10

we krwi obwodowej (w stosunku do innych komórek jądrowych)

−

są pluripotentne – mogą różnicować w dowolny typ komórek poza rozrodczymi i komórkami błon płodowych; lub
multipotentne – mogą różnicować w kilka typów komórek, zwykle o podobnych cechach i pochodzeniu embrionalnym

−

mają zdolność do podziałów przez całe życie człowieka (są nieśmiertelne)

−

mają długi cykl komórkowy (kilka dni), przez co są mniej narażone na działanie czynników hamujących cykl komórkowy

−

przechodzą asymetryczną mitozę, w wyniku której powstaje jedna komórka macierzysta (ich liczba utrzymuje się na
stałym poziomie) i jedna progenitorowa, zdeterminowana, różnicująca się terminalnie

−

mogą być rozpoznane przez ekspresję markerów biochemicznych: CD34, pompy p170, białka c-kit (na powierzchni błony)

−

dzieląc się wytwarzają grudki/kolonie komórek – stąd nazwa CFU/CFC (colony forming unit/cell), np. CFU-S (spleen)

−

posiadają receptory dla chemokin – mogą kierować się do miejsc reakcji zapalnej w organizmie

−

terapia komórkowa = przeszczepianie komórek macierzystych, np. szpiku – w białaczkach, po napromieniowaniu

Schemat hemocytopoezy:

Komórka macierzysta mielocytopoezy

CFU-GEMM (hemocytoblast)

Pluripotentna komórka macierzysta

PHSC

BFU-E

CFU-E

proerytroblast

erytroblast

zasadochłonny

erytroblast

wielobarwliwy

erytroblast

kwasochłonny

retikulocyt

ERYTROCYT

BFU-Meg

CFU-Meg

megakarioblast

MEGAKARIOCYT

CFU-Eo

CFU-Ba

mieloblast

promielocyt

mielocyt

metamielocyt

niedojrzały

granulocyt

NEUTROFIL

EOZYNOFIL

BAZOFIL

CFU-GM

monoblast

promonocyt

monocyt

MAKROFAG

CFU-Ly

CFU-LyB

CFU-LyT

limfoblast B/T

prolimfocyt B/T

LIMFOCYT B/T

Komórki pluripotentne
Komórki multipotentne

Komórki unipotentne (progenitorowe)

Komórki pośrednie procesu

KOMÓRKI KOŃCOWE HEMOPOEZY

Erytrocytopoeza:

−

zachodzi po aktywacji genu gata-1 (białko GATA-1 – czynnik transkrypcyjny aktywujący geny globin Hb i enzymów
syntezy hemu); proces trwa ok. 7 dni; wydajność: 20 mld erytrocytów dziennie

−

zlokalizowana w pobliżu (lub dookoła) naczyń zatokowych: dojrzalsze formy – bliżej błony podstawnej śródbłonka

−

pobudzana przez:

•

interleukiny, zwłaszcza IL-3 – działa na BFU-E; poza tym: IL-9, SCF, GM-CSF

•

EPO – glikoproteina zawierająca kwas sialowy; syntezowana przez: fibroblasty śródmiąższowe kory nerki (80%),
hepatocyty i lipocyty wątroby (20%), w małych ilościach przez komórki śledziony, płuc, jąder i astrocyty mózgowia;
oddziałuje głównie na CFU-E; jej wydzielanie wzrasta pod wpływem hipoksji, jonów kobaltu i niskiego stężenia żelaza

•

inne czynnki: witaminę B

, żelazo, kwas foliowy, STH, T

, testosteron, kortyzol

−

hamowana przez wzbudzanie apoptozy w komórkach szeregu, poprzedzone rozkładem TF GATA-1 przez kaspazy

Hemocytoblast

Komórka macierzysta mielocytopoezy

BFU-E

Burst forming unit; proliferacja pobudzana przez IL-3; mitoza

CFU-E

Colony forming unit-erythrocyte; proliferacja pobudzana przez EPO; mitoza

Proerytroblast

15-17 μm średnicy, okrągłe jądro z luźną siecią chromatyny i zwykle 2 jąderkami (2-5); silnie
zasadochłonna cytoplazma, dużo polirybosomów, niewiele RER i mitochondriów, wyraźny GA, centriole,
ziarenka ferrytyny; intensywna synteza białek, ale mało globiny; czas życia – ok. 20 h; mitoza

Erytroblast
zasadochłonny

Podobny do proerytroblastu, ale mniejszy; duże, okrągłe jądra z 1-2 jąderkami i gęstą siecią chromatyny,
silnie zasadochłonna cytoplazma z licznymi polirybosomami, niewiele Hb; czas życia – ok. 20 h; mitoza

Erytroblast
wielobarwliwy

12-15 μm średnicy, okrągłe jądro ze zbitą chromatyną; zasadochłonna cytoplazma (liczne polirybosomy),
dużo kwasochłonnych ziarenek z Hb i syderosomów z ferrytyną; czas życia – ok. 24 h; mitoza

Erytroblast
kwasochłonny

Inaczej normoblast; 8-12 μm średnicy, okrągłe, niewielkie jądro ze zbitą chromatyną; kwasochłonna
cytoplazma (dużo hemoglobiny), mało mitochondriów i polirybosomów; czas życia – ok. 30 h; nie mają
zdolności do podziałów, pod koniec życia wydzielają na zewnątrz jądro z rąbkiem cytoplazmy

Retikulocyt

9 μm średnicy, brak jądra; kwasochłonna cytoplazma z resztkami RNA w postaci zasadochłonnej siateczki,
mało mitochondriów, resztki GA, skupiska rybosomów; czas życia – ok. 3 dni; przedostają się do krwi lub
dojrzewają w szpiku (usuwają lub trawią resztki organelli wewnątrzkomórkowych)

ERYTROCYT

Granulocytopoeza (na przykładzie neutrofili):

−

rodzaj mielocytopoezy, która zachodzi po aktywacji genu pu.1 w komórkach macierzystych; trwa ok. 14 dni

−

zlokalizowana w wydzielonych wyspach komórkowych oddalonych od naczyń zatokowych

−

regulowana przez CSF: GM-CSF, G-CSF, IL-1, IL-5 (dla eozynofili), IL-6, TNF-α; wydzielane przez fibroblasty zrębu szpiku,
komórki śródbłonka, limfocyty, makrofagi i inne

Hemocytoblast

Komórka macierzysta mielocytopoezy

CFU-GM

Colony forming unit-granulocyte/macrophage; dla eozynofili i bazofili: CFU-Eo i CFU-Ba; mitoza (CFU-G)

Mieloblast

12-14 μm średnicy, okrągłe jądro z 2-3 jąderkami; słabo zasadochłonna cytoplazma, liczne mitochondria i
polirybosomy, RER, niewielki GA; mitoza

Promielocyt

Ok. 18 μm średnicy (16-24), duże, wydłużone, czasem nerkowate jądro z 1-2 jąderkami; w cytoplazmie
pojawiają się ziarenka azurofilne o średnicy 0,5 μm – lizosomy; liczne mitochondria, duży GA, RER; mitoza

Mielocyt

Ok. 20 μm średnicy (16-24), owalne, leżące mimośrodkowo jądro, czasem 1 jąderko; w cytoplazmie liczne
lizosomy, mitochondria, RER, duży GA, pojawiają się ziarenka swoiste (można odróżnić mielocyty
obojętno-, kwaso- i zasadochłonne) o średnicy 0,1 μm; mitoza

Metamielocyt

15-17 μm średnicy, rogalikowate jądro o gęstej chromatynie i niewidocznym jąderku; w cytoplazmie
zredukowana ilość organelli, liczne ziarenka azurofilne i swoiste, glikogen; zmniejszona aktywność
anaboliczna; brak zdolności do podziałów

Niedojrzały
granulocyt

Powstaje przez dojrzewanie metamielocytu; podkowiaste jądro, większa liczba ziarenek w cytoplazmie;
niewielka ich liczba pojawia się we krwi (do 5% granulocytów), zwiększona w zakażeniach bakteryjnych

GRANULOCYT

Wyróżnia się 5 rodzajów:

−

komórki granulocytopoezy

−

granulocyty marginalne szpiku kostnego

−

g. krążące krwi

−

g. marginalne (przyścienne) krwi

−

g. tkanki łącznej i innych tkanek

Monocytopoeza:

Hemocytoblast

Komórka macierzysta mielocytopoezy

CFU-GM

Colony forming unit-granulocyte/macrophage; mitoza

Monoblast

Inaczej CFU-M, występują bardzo nielicznie w szpiku kostnym; > 20 μm średnicy, okrągłe lub owalne jądro
z 1-4 jąderkami, zasadochłonna cytoplazma bez ziarenek; mitoza

Promonocyt

Ok. 15 μm średnicy; okrągłe lub nerkowate jądro, położone mimośrodkowo, silnie zasadochłonna
cytoplazma, liczne rybosomy, mitochondria i lizosomy, rozwinięte RER i GA; nasilona mitoza

monocyty

Monocyt

Dojrzała postać promonocytów; przedostają się do krwi, gdzie przebywają ok. 10 h i przechodzą do
tkanek; różnicują do makrofagów współtworząc tzw. układ jednojądrowych makrofagów

MAKROFAG

M.in. histiocyty t.ł.wł. i skóry właściwej, komórki Browicza-Kupffera wątroby, mikroglej, makrofagi
śledziony, węzłów limfatycznych i szpiku, osteoklasty kości, komórki M torebki stawowej, makrofagi
płynu jam ciała

Megakariocytopoeza:

−

po aktywacji genu gata-1 oraz czynników transkrypcyjnych: FOG i NF-E2

−

dojrzewanie megakariocytów stymulowane przez: trombopoetynę (TPO), IL-3, IL-6, IL-11, LIF, EPO

Hemocytoblast

Komórka macierzysta mielocytopoezy

BFU-Meg

Burst forming unit-megakaryocyte; mitoza

CFU-Meg

Colony forming unit-megakaryocyte; mitoza

Megakarioblast

25-50 μm średnicy; duże, nerkowate jądro z wieloma jąderkami; zasadochłonna cytoplazma bogata w
rybosomy, z azurofilnymi ziarenkami; ulega licznym kariokinezom (endomitozom)

Megakariocyt

50-150 μm średnicy; duże, pofragmentowane, poliploidalne jądro (4-64n); cytoplazma z licznymi
mitochondriami, lizosomami, ziarenkami α i gęstymi, dobrze rozwinięte RER, SER i GA. Leżą w pobliżu
naczyń zatokowych, oddając do nich (wnikające przez pory między komórkami śródbłonka) wypustki
cytoplazmatyczne, tzw. propłytki o długości do 500 μm. Zawierają one mikrotubule ufiksowane końcami
(-) w cząsteczkach dyneiny (co umożliwia ich wydłużanie), wzdłuż których następuje transport organelli i
ziarenek (dzięki kinezynie). Są otoczone wpukleniami plazmalemy tworzącymi tzw. kanały demarkacyjne,
po zlaniu się z nimi błon SER w błony demarkacyjne, propłytki oddzielają się od cytoplazmy
megakariocytu i rozpadają na płytki. Resztki megakariocytów są fagocytowane przez makrofagi.

TROMBOCYTY

Wydajność: 2500-5000 trombocytów/h/megakariocyt

Limfocytopoeza:

−

po aktywacji genu ikaros (oraz: aiolos, helios) w komórkach macierzystych

−

zachodzi w szpiku kostnym czerwonym, grasicy i niektórych narządach, np. w ścianie układu pokarmowego

−

limfocyty B CD5

- prymitywny rodzaj limfocytów B z glikoproteiną CD5 na powierzchni komórki

−

limfocyty B różnicują się w szpiku kostnym, Tαβ – w grasicy, a Tγδ – w grasicy i być może ścianie przewodu pokarmowego

−

w czasie różnicowania w błonach komórkowych limfocytów pojawiają się glikoproteiny transbłonowe podobne do Ig,
odpowiednio: receptory komórek B (BCR, B-cell receptor) i receptory komórek T (TCR) oraz różne rodzaje CD

−

niedojrzałe limfocyty B eksponują na powierzchni cząsteczki IgM, a następnie dodatkowo IgD i migrują do narządów
limfatycznych obwodowych (np. węzła chłonnego). Tam rozmnażają się, a jeśli zetkną się z antygenem, to jako centrocyty
migrują dalej do t.ł.wł., np. przewodu pokarmowego, gdzie ostatecznie różnicują się na komórki plazmatyczne i limfocyty
B pamięci (zachowują informację o antygenie)

−

w grasicy przeżywają tylko limfocyty T wiążące się z obcymi peptydami lub glikoproteinami błonowymi MHC

CFU-Ly

CFU-LyB

CFU-LyT

Pluripotentna

komórka macierzysta

PHSC

preprolimfocyt B

prolimfocyt B

niedojrzały limfocyt B

limfocyt B, CD5

prekursor limfocytów NK

limfocyt T

αβ

limfocyt T

γδ

limfocyt Th CD4

limfocyt Th

limfocyt Tc CD8

limfocyt NK

Rozwój układu krwiotwórczego:

−

2. tydzień – początek erytrocytopoezy (megaloblastycznej) w ścianach pęcherzyka żółtkowego – powstają duże, jądrzaste
erytrocyty (megaloblasty) z HbF; 6. tydzień – w wątrobie; 10. tydzień – w śledzionie

−

2. miesiąc – początek granulo-, mono-, limfo- i megakariocytopoezy w wątrobie i śledzionie (hemocytopoeza wątrobowo-
śledzionowa, zanika w okresie okołoporodowym) oraz limfocytopoezy w grasicy

−

2-3. miesiąc – początek hemocytopoezy szpikowej (od obojczyka)

−

6. miesiąc – początek limfocytopoezy szpikowo-limfatycznej (również w węzłach limfatycznych) – wyłączny rodzaj
hematocytopoezy w życiu pozapłodowym

TKANKA MIĘŚNIOWA

Tkanka mięśniowa (textus muscularis) – tkanka o pochodzeniu mezodermalnym budująca mięśnie, w jej skład wchodzą:

−

miąższ (parenchyma) – komórki mięśniowe = miocyty, posiadające zdolność kurczenia się i zmiany swojego napięcia

−

zrąb (stroma) – blaszka podstawna otaczająca komórki + t.ł.wł. luźna

Wyróżnia się trzy rodzaje tkanki mięśniowej:

−

tkankę mięśniową poprzecznie prążkowaną szkieletową

−

tkankę mięśniową poprzecznie prążkowaną sercową

−

tkankę mięśniową gładką

Nazwy elementów miocytów – z przedrostkiem „sarko-”, np. siateczka śródplazmatyczna

siateczka sarkoplazmatyczna,

cytoplazma

sarkoplazma, błona komórkowa sarkolema, mitochondrium sarkosom.

Skurcz mięśnia:

−

izometryczny – stała długość mięśnia, zmiana napięcia

−

izotoniczny – stałe napięcie mięśniowe, zmiana długości

−

auksotoniczny – zmiana długości i napięcia mięśnia

Tkanka mięśniowa poprzecznie prążkowana szkieletowa:

−

długie, cylindryczne komórki = włókna; 10-100 μm średnicy, do kilkudziesięciu cm długości

−

polikariocyty – ok. 75 jąder/mm, położonych w obwodowej części sarkoplazmy

−

komórki otoczone blaszką podstawną o grubości ok. 30 nm, podobną w budowie do błony podstawnej nabłonków

−

w cytoplazmie głównie miofibryle (kurczliwe włókienka o średnicy 1-2 μm zbudowane z filamentów aktynowych =
cienkich i miozynowych = grubych wraz z towarzyszącymi białkami, tworzące pęczki), liczne mitochondria, rozwinięte SER
w postaci kanalików; charakterystyczne duże wgłobienia sarkolemy i wiele małych tworzących kanaliki

−

niewielkie uszkodzenia sarkolemy są reperowane w 10-30 s; napływ Ca

do sarkoplazmy powoduje fuzję pęcherzyków z

błoną; białka odpowiedzialne za naprawę: dysferlina (w błonie pęcherzyków i sarkolemie), kaweolina 3 i kaplaina 3 (s)

−

czynność mięśni – zależna od woli; wyjątki: mm. ucha środkowego, m. kulszowo-jamisty, m. opuszkowo-gąbczasty,
niektóre komórki mięśni oddechowych

Sarkomer – powtarzający się odcinek pęczków miofibryli o długości 2,5 μm, powodujący ich charakterystyczne prążkowanie.

SARKOMER

prążek graniczny Z

½ prążka I + prążek A (wewnątrz niego prążki H i M) + ½ prążka I  prążek graniczny Z

Prążek graniczny Z – miejsce zakotwiczenia cienkich filamentów aktynowych, zawiera dodatkowo α-aktyninę i desminę.
Prążek I (izotropowy) – zawiera tylko filamenty aktynowe.
Prążek A (anizotropowy) – zawiera grube filamenty miozynowe (w odległości 40-50 nm od siebie) i otaczające je aktynowe (6
filamentów cienkich otacza każdy filament gruby, w odległości 15-20 nm).
Prążek H – wewnątrz prążka A, zawiera filamenty miozynowe.
Prążek M – wewnątrz prążka H, zawiera filamenty miozynowe i łączące je cienkie filamenty m tworzące mostki m

Białka miofibryli:
Białko

Funkcja

Miejsce występowania

Aktyna

Białko globularne (aktyna G) polimeryzujące do formy fibrylarnej (aktyna F) – dwa łańcuchy owijają się
wokół siebie tworząc cienki filament aktynowy o średnicy ok. 5-7 nm i długości 1 μm. Każda cząsteczka
aktyny G ma miejsce wiążące miozynę. Filament aktynowy łączy się końcem (+) z prążkiem Z

Miozyna II

Makrocząsteczka o długości ok. 200 nm i średnicy ok. 3 nm składa się z dwóch łańcuchów ciężkich
zwiniętych w helisę, zakończonych globularnymi główkami (o aktywności ATP-azy) z dołączonymi dwoma
różnymi łańcuchami lekkimi do każdej. Łańcuch ciężki jest trawiony przez trypsynę dając lekką i ciężką
meromiozynę, ta ostatnia jest cięta przez papainę na fragmenty S

(główka) i S

. Makrocząsteczki układają

się „ogon do ogona” w pęczki po 200-300, tworząc filamenty miozynowe o średnicy ok. 15 nm i długości 1,5
μm; główki wystają na zewnątrz filamentu i leżą wzdłuż linii spiralnej (co 60°)

Tropomiozyna

Regulatorowe białko fibrylarne, dwa łańcuchy polipeptydowe zwinięte w
helisę o długości ok. 40 nm i średnicy ok. 2 nm

Powyżej spiralnego rowka
filamentu cienkiego, owija się
wzdłuż i dookoła niego

Troponina

Globularny kompleks regulatorowy, składający się z podjednostek:
TnC – wiąże Ca

; TnI – zapobiega wiązaniu aktyny F z miozyną; TnT –

wiąże się z tropomiozyną

Wiąże się z tropomiozyną i
aktyną F co 40 nm

α-aktynina

Białko o masie 190 kDa złożone z 2 podjednostek, przytwierdza koniec (+)
filamentu aktynowego do prążka Z

Prążek Z

Desmina i
wimentyna

Tworzą filamenty pośrednie typu III (desminowe), które łączą ze sobą
miofibryle i synchronizują ich skurcz

Między prążkami Z sąsiednich
miofibryli komórki

Tityna

Największa masa cząsteczkowa wśród białek organizmu (ok. 3 MDa);
kształt spiralny, centruje filamenty miozynowe (4 cząsteczki na każdy
filament) i nadaje sarkomerowi sprężystość

Cząsteczki biegną od
przeciwległych prążków Z do
środka sarkomeru (prążek M)

Nebulina

Utrzymuje filamenty aktynowe we właściwym położeniu, zapewnia ich
odpowiednią długość

Łańcuchy owinięte dookoła
filamentów aktynowych

Białko m =
miomezyna

Białko o aktywności kinazy kreatyninowej, tworzy filamenty i mostki m łączące między sobą filamenty
miozynowe w prążku M

Białko C

Występuje w prążku M, rola nieznana

Tropomodulina Blokuje końce (-) filamentów aktynowych
Cap Z

Blokuje końce (+) filamentów miozynowych, współtworzy prążki graniczne Z

Dystrofina
Utrofina

Przytwierdzają pęczki miofibryli do sarkolemy poprzez różne białka pomocnicze (patrz dalej)

Triada = kanalik T (wpuklenie sarkolemy) + dwie cysterny SER po bokach (oddzielone od siebie) – na pograniczu prążka A i I.

Kostamery – poprzeczne wgłobienia sarkolemy na wysokości prążków Z, występują w mięśniach szkieletowych i sercowym.

Kompleks glikoprotein towarzyszący dystrofinie (Dystrophin Associated Glycoprotein Complex – DAG, DAP, DAGC, DPC) –
utrzymuje połączenie mechaniczne między filamentami wewnątrzkomórkowymi a błoną komórkową i błoną podstawną
otaczającą komórkę. Poza tkanką mięśniową jego występowanie stwierdzono w neuronach hipokampa i komórkach
Purkinjego. Istnieją hipotezy o jego roli w synaptogenezie, utrzymywaniu właściwego ułożenia kanałów jonowych w błonach
komórkowych i udziale w transdukcji sygnałów przez błonę. W jego skład wchodzą:

−

dystrofina / utrofina

−

sarkoglikany: α (adhalina), β, γ, δ

−

dystroglikany: α i β

−

syntrofiny: α, β

i β

BŁONA

KOMÓRKOWA

kolagen typu IV

laminina = merozyna

łańcuch

dystrofina

koniec C (Cys)

dystroglikan

dystrofina

koniec N

sarkoglikan

(adhalina)

syntrofiny

sarkoglikany

filamenty
aktynowe

BŁONA PODSTAWNA

CYTOPLAZMA

Dystrofina:

−

nitkowata cząsteczka o długości 175 nm i średnicy 2 nm, odcinek środkowy zbudowany z powtarzających się 24 razy
odcinków zwiniętej spirali (coiled-coil), co nadaje właściwości elastyczne i zdolność amortyzowania sił generowanych
przez aparat skurczowy

−

występuje w postaci molekularnej warstwy pod sarkolemą (z gęsto upakowanymi kompleksami DAG) i w kostamerach

−

gen dystrofiny (DMD) – największy znany gen człowieka; locus: Xp21, 2,4 Mbp, 79 eksonów, 90% stanowią introny

−

mutacje w genie dystrofiny

dystrofie mięśniowe

Utrofina:

−

autosomalny homolog dystrofiny (6q24), dziedziczenie AR

−

występuje w mięśniach płodu, a następnie jest zastępowana dystrofiną

−

w dojrzałych włóknach jedynie w błonie postsynaptycznej synaps aksonowo-mięśniowych wspólnie z dystrofiną

Mechanizm skurczu:
1.

Przekazanie sygnału w synapsie nerwowo-mięśniowej (acetylocholina, receptor nikotynowy).

Depolaryzacja sarkolemy kanalików T.

Zmiana kształtu receptora dihydropirydynowego (w błonie kanalika T) i poprzez stopkę łączącą również receptora
rianodynowego (w błonie SER).

Otwarcie kanałów dla jonów Ca

w błonie SER i ich wpływ do cytozolu

związanie Ca

z podjednostką C troponiny.

Zmiana kształtu kompleksu troponiny

wciśnięcie tropomiozyny do rowka filamentu aktynowego, odsłonięcie miejsc

wiążących główki miozyny.

Hydroliza ATP przyłączonego do główek (podjednostek S

) miozyny bez uwalniania ADP i P

wiązanie główek miozyny z

aktyną.

Uwolnienie P

wzmocnienie wiązania aktyna-miozyna i obrót konwertora (elastyczny element cząsteczki miozyny

między fragmentami S

i S

) o ok. 20°.

Uwolnienie ADP

przesunięcie filamentów aktynowych względem miozynowych o ok. 5,3 nm = mikroskurcz.

Ponowne przyłączenie ATP do główki miozyny

odłączenie miozyny od aktyny.

10.

Rozkurcz: pompowanie jonów Ca

do SER, ponowne zablokowanie aktyny przez tropomiozynę.

Podczas skurczu skracają się prążki I, H oraz cały sarkomer. Długość prążka A się nie zmienia. W skurczu izometrycznym
mechanizm jest podobny, ale mikroskurcze wolniejsze, a połączenia aktyna-miozyna trwalsze.

Tlenek azotu (NO) jest syntezowany in situ z argininy przez enzym syntazę NO (NOS), w miocytach pobudza cyklazę
guanylanową do syntezy cGMP. Ten ostatni powoduje pompowanie jonów Ca

do SER i spadek ich stężenia w cytoplazmie

oraz defosforylację łańcuchów lekkich miozyny (poprzez aktywację kinazy G)

rozkurcz mięśnia.

Stężenie pośmiertne (rigor mortis) – brak ATP w miocytach po śmierci organizmu blokuje odłączanie się główek miozyny od
aktyny i pozostają one w stanie skurczu.

Źródła energii: ATP (ilość obecna w komórce zapewnia maksymalną aktywność mięśnia przez ok. 3s), fosfokreatyna (6s), kwas
pirogronowy (PGA), glukoza (z glikogenu). Energia może być wytwarzana z kwasów tłuszczowych w mitochondriach na drodze
fosforylacji tlenowej (stan spoczynku lub po skurczu) lub beztlenowo w cytoplazmie w procesie glikolizy (intensywnie
pracujące mięśnie, zapas wystarcza na ok. 90-100s, powstaje kwas mlekowy).

Rodzaje komórek mięśniowych: w mięśniach występują jednocześnie wszystkie typy komórek, ale w różnych proporcjach.
Typy komórek rozwijają się pod wpływem różnego unerwienia. Komórki unerwione przez jeden neuron ruchowy (do 600) są
zawsze tego samego rodzaju i nazywamy je jednostką motoryczną mięśnia.

Cecha

Typ I = komórki czerwone

Typ IIa = komórki pośrednie

Typ IIb = komórki białe

Skurcz

powolny

szybki

bardzo szybki

Odporność na zmęczenie

duża (kilka godzin)

pośrednia (minuty)

mała (poniżej minuty)

Średnica włókien

niewielka

pośrednia

duża

SER

słabo rozwinięte

średnio rozwinięte

dobrze rozwinięte

Enzymy

dużo enzymów
oksydacyjnych, mało ATP-azy

dużo e. oksydacyjnych, średnia
ilość ATP-azy

mało e. oksydacyjnych, dużo
fosforylaz i ATP-azy

Ilość mitochondriów

duża

pośrednia

mała

Ilość mioglobiny

duża

pośrednia

mała

Neuronu ruchowy

mały

duży

bardzo duży

Uzyskiwanie energii

głównie fosforylacja tlenowa

fosforylacja tlenowa > glikoliza

głównie glikoliza

Źródło energii

kwasy tłuszczowe

glukoza, fosfokreatyna

Gęstość unaczynienia

duża

mała

Produkcja energii

mała

duża

bardzo duża

Przykładowe mięśnie

trójgłowy ramienia

okoruchowe

Powstawanie komórek mięśniowych:

−

mezoderma somitu

miotom komórki mezenchymatyczne miotomów

−

mioblasty: zdeterminowane komórki prekursorowe, owalne lub wrzecionowate, od 4. tygodnia rozwoju zlewają się dając

−

miotubule (długie, polikariocyty)

wytwarzanie filamentów aktynowych i miozynowych w cytoplazmie

−

zwiększanie ilości i masy miotubuli (najbardziej intensywne tuż przed urodzeniem; ok. 14-krotny wzrost między 2.
miesiącem a 14. rokiem życia u chłopców)

−

po 50. roku życia liczba komórek mięśniowych się zmniejsza

Miogenne czynniki regulacyjne (MRF, myogenic regulatory factors) – czynniki transkrypcyjne regulujące powstawanie
mioblastów (MyoD, MRF5) i miotubuli (MRF4, miogenina).

Komórki satelitarne = komórki macierzyste mięśni szkieletowych:

−

mioblasty, które nie uległy fuzji, leżą w obrębie blaszki podstawnej przylegając do miocytów

−

ich jądra – ok. 5% liczby jąder wszystkich komórek mięśni szkieletowych, mają gęstsze utkanie chromatyny od miocytów

−

występują w stanie spoczynkowym; uaktywniają się w mięśniach trenowanych, uszkodzonych lub po odnerwieniu

−

po przeszczepieniu mogą wytwarzać np. kardiomiocyty, komórki krwi i inne

rola w terapii komórkowej

Zrąb mięśnia:
1.

Śródmięsna (endomysium) – t.ł.wł. luźna otaczająca miocyty razem z błoną podstawną; zawiera liczne włókna
kolagenowe i siateczkowe oraz fibroblasty; biegną w niej naczynia włosowate i chłonne oraz nerwy; odżywia mięsień,
łączy komórki i koordynuje ich skurcze, przenosi siłę skurczu do ścięgien i kości.

Omięsna (perimysium) – t.ł.wł. zbita otaczająca pęczki komórek mięśniowych; zawiera liczne włókna kolagenowe i
siateczkowe, mało fibroblastów; przenosi siłę skurczu mięśnia.

Namięsna (epimysium) = powięź mięśnia (fascia) – t.ł.wł. zbita o utkaniu nieregularnym, bogata we włókna kolagenowe,
otaczająca cały mięsień; przenosi siłę skurczu mięśnia.

Przerost i reperacja mięśnia szkieletowego – przerost mięśnia to wzrost masy i objętości komórek bez zwiększania ich liczby.
Następuje przez zlewanie się komórek satelitarnych z miocytami i zwiększanie liczby miofibryli w komórkach.
Uszkodzenie mięśnia powoduje martwicę przylegających fragmentów komórek, przeżywają nieliczne jądra i blaszki
podstawne. W miejscu uszkodzenia pojawiają się leukocyty fagocytujące obumarłe resztki oraz komórki satelitarne, które
dzielą się i fuzują z miocytami odtwarzając ciągłość mięśnia. Warunkiem reperacji jest przetrwanie unerwienia miocytu!

Synapsa nerwowo-mięśniowa = połączenie nerwowo-mięśniowe = płytka motoryczna

−

włókno nerwowe: zmielinizowany akson α-motoneuronu, rozgałęzia się stopniowo w tkance łącznej tracąc osłonkę
mielinową (ale zachowuje osłonkę Schwanna), kończąc się buławkowatym zgrubieniem w pobliżu włókna mięśniowego

−

sarkolema miocytu (błona postsynaptyczna) jest pokryta blaszką podstawną i sfałdowana, przez co szczelina synaptyczna
o szerokości ok. 50 nm jest bardzo rozbudowana; sarkoplazma w pobliżu szczeliny zawiera liczne mitochondria, jądra,
rybosomy i ziarenka glikogenu

−

w zakończeniu aksonu – do 300000 pęcherzyków z acetylocholiną o średnicy 40-50 nm; ACh syntezowana in situ

−

mechanizm transmisji pobudzenia:

•

depolaryzacja błony presynaptycznej

otwarcie kanałów dla Ca

w zakończeniu aksonu

•

fuzja pęcherzyków z błoną, uwolnienie acetylocholiny do szczeliny synaptycznej

•

związanie ACh z receptorem nikotynowym w błonie postsynaptycznej, który jest jednocześnie kanałem dla Na

•

depolaryzacja sarkolemy kanalików T

skurcz mięśnia

•

degradacja ACh do choliny i octanu przez acetylocholinoesterazę, transport choliny do zakończenia aksonu przez
symport z Na

; recykling błony zakończenia aksonu – powstawanie nowych pęcherzyków synaptycznych

•

resynteza ACh z odzyskanej choliny (reakcję katalizuje acetylotransferaza choliny) i aktywowanego octanu

•

transport ACh do pęcherzyków synaptycznych (antyport z H

)

Tkanka mięśniowa poprzecznie prążkowana sercowa:

−

kardiomiocyty + ECM (t.ł.wł. i blaszki podstawne); występuje w sercu i proksymalnych odcinkach żył płucnych

−

jedno- lub dwujądrowe komórki do 100 μm długości, 15 μm średnicy; dają boczne odgałęzienia; układają się szeregiem,
wytwarzając na powierzchniach styku tzw. wstawki

•

neksus – zwykle na powierzchni bocznej, równoległej do włókna

•

desmosom i obwódka zwierająca – zwykle na powierzchni poprzecznej wstawki

−

w cytoplazmie miofibryle zbudowane z sarkomerów; kanalik T o dużej średnicy (1,5-2x większa niż w mięśniach
szkieletowych), wyścielony błoną podstawną leży na wysokości prążka Z, tworzy z cysterną SER diadę zamiast triady

−

ponad połowę objętości komórki zajmują mitochondria; metabolizm tylko tlenowy (beztlenowy – maksymalnie do 10%
w warunkach niedotlenienia); źródła energii – głównie kwasy tłuszczowe, w mniejszym stopniu glikogen

−

niezależny od woli; impulsy do skurczów wytwarzane w węźle zatokowo-przedsionkowym = rozruszniku serca

−

regulacja czynności serca – za pośrednictwem układu nerwowego i hormonów

−

generacja impulsów – oscylator wapniowy: jony Ca

są stale pompowane do SER przez ATP-azę i wiązane tam przez

białko kalsekwestrynę. Gdy ich stężenie osiąga poziom krytyczny, receptory rianodynowe = białka kanałowe otwierają się
na ok. 100 ms powodując wypływ Ca

do cytoplazmy i skurcz; zamykają się przy ich niższym stężeniu. Stężenie Ca

SER jest stale odtwarzane przez ATP-azę, a jego zmiany w czasie dają rozkład zbliżony do normalnego (krzywa Gaussa)

−

w błonie kanalików T występują powolne kanały sodowo-wapniowe, wydłużające czas napływu jonów Ca

do komórki i

zwiększające przez to ich stężenie; wypływ jonów K

jest hamowany, co dodatkowo przedłuża potencjał czynnościowy

−

mięsień sercowy nie regeneruje się, kardiomiocyty są zastępowane tkanką łączną włóknistą

Tkanka mięśniowa gładka

−

miocyty (mogą występować pojedynczo lub w grupach w tkance łącznej różnych narządów, np. prostaty, skóry właściwej
czy kosmków jelita, albo tworzyć duże mięśnie jak w ścianie macicy czy żołądka) + ECM (t.ł.wł. i blaszki podstawne),

−

wydłużone, wrzecionowate komórki o długości do 500 μm i średnicy 10 μm; jedno centralnie położone jądro o kształcie
zależnym od stanu czynnościowego komórki (w czasie skurczu zwija się i fałduje)

−

w cytoplazmie: rozbudowane SER, RER, GA, nieliczne lizosomy, ziarenka glikogenu

−

między komórkami połączenia typu neksus (jeśli nie występują, każda komórka może się kurczyć niezależnie, np. w
tęczówce, nasieniowodzie)

−

liczne wgłobienia sarkolemy – jamki (caveolae), odpowiednik kanalików T

−

na wewnętrznej powierzchni sarkolemy liczne taśmy gęste (odpowiednik prążków Z) a w sarkoplazmie ciałka gęste
zawierające α-aktyninę, połączone filamentami cienkimi, grubymi i pośrednimi (odpowiednik sarkomeru); brak prążków

−

jony Ca

wiążą się z cytoplazmatyczną kalmoduliną zamiast troponiny, miejsca wiązania miozyny na filamentach

aktynowych blokuje kaldesmon a nie tropomiozyna

−

filamenty desminowe w sarkoplazmie – stabilizują położenie ciałek gęstych (składają się z desminy i wimentyny, a jeśli

−

każda komórka ma osobne unerwienie – tylko z desminy)

−

skurcze niezależne od woli, pod kontrolą autonomicznego układu nerwowego i hormonów

−

niektóre komórki mięśni gładkich mogą wydzielać m.in.: kolagen, elastynę, GAG, proteoglikany i czynniki wzrostu

−

komórki regenerują się po uszkodzeniu, mogą przechodzić mitozę (jak w scianie ciężarnej macicy)

−

komórki rozrusznikowe = śródmiąższowe = Cajala – owalne lub gwiaździste komórki między warstwami mięśni gładkich,
automatycznie generują impulsy do skurczów (np. komórki ściany jelita lub kielichów małych nerki)

−

unerwienie: włókna zazwojowe współczulne (noradrenalina) lub przywspółczulne (acetylocholina) tworzą synapsy z
miocytami, często typu „en passant” (w postaci zgrubień aksonów)

czarne owale – taśmy gęste
czarne kropki – ciałka gęste
linie ciągłe – kompleksy aktyna-miozyna
linie przerywane – filamenty pośredni

Mechanizm skurczu:

I.

Zależny od Ca

Depolaryzacja sarkolemy po pobudzeniu nerwowym lub związaniu przez nią ligandów (np. serotoniny, prostaglandyny).

Otwarcie białek kanałowych dla Ca

w błonie SER lub sarkolemie

przepływ jonów do cytozolu.

wiąże się z białkiem kalmoduliną i zmienia jej konformację.

Powstanie kompleksu: kalmodulina-Ca

związanie do kaldesmonu i jego odłączenie od filamentów aktynowych,

tworzenie kompleksu z kinazą łańcuchów lekkich miozyny i jej aktywacja.

Fosforylacja łańcuchów lekkich miozyny i zmiana ich konformacji

przyłączenie główek miozyny do aktyny.

Hydroliza ATP, początek skurczu (podobnie jak w mięśniu poprzecznie prążkowanym, ale wolniejszy; w skurczu
izometrycznym – mniejszy stopień fosforylacji łańcuchów lekkich miozyny, trwalsze połączenia aktyna-miozyna)

II.

Niezależny od Ca

– bywa przyczyną niektórych postaci nadciśnienia tętniczego; są one leczone inhibitorami kinazy Rho.

Hormon (np. angiotensyna 2) wiąże się z receptorami na miocytach.

Aktywacja białka Rho-A (rodzaj białka G)

aktywacja kinazy Rho.

Fosforylacja = deaktywacja fosfatazy łańcuchów lekkich miozyny (odcina grupy fosforanowe od miozyny).

Hamowanie defosforylacji kinazy łańcuchów lekkich miozyny.

Stan uczulenia na Ca

, skurcz miocytów przy stałym stężeniu tych jonów w cytoplazmie.

Skurcz mięśni gładkich może być wywołany przez:

−

spontaniczne wytwarzanie potencjału czynnościowego, np. w komórce Cajala

−

impulsy nerwowe z układu autonomicznego współczulnego lub przywspółczulnego

−

hormony: PG, LT, LX, noradrenalinę, adrenalinę, angiotensynę 2 i inne

−

kininy – krótkie peptydy odcinane przez proteazy od białek surowicy

−

tlenek azotu (NO)

Aspekty kliniczne
1.

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a – choroba genetyczna sprzężona z płcią, wywołana mutacjami w genie dystrofiny
(zwykle duże delecje, rzadziej mutacje punktowe i duplikacje) powodującymi jej całkowity brak; występowanie – 1:3500
chłopców. Objawy pojawiają się w pierwszych latach życia i obejmują: osłabienie siły mięśniowej, opóźnienie rozwoju
ruchowego i czasem umysłowego, hiperlordozę lędźwiową, kaczkowaty chód, objaw Gowersa (pomaganie sobie rękami
przy wstawaniu), czasem występuje kardiomiopatia. W preparacie histologicznym: martwe włókna mięśniowe
nacieczone przez makrofagi, włókna nietypowo duże i małe, z centralnie położonymi jądrami, zastępowane tkanką łączną

i tłuszczową – tempo regeneracji wolniejsze niż zaniku. Prowadzi do śmierci w wieku 18-25 lat, zwykle w wyniku
niewydolności oddechowej lub krążenia.

Dystrofia mięśniowa Beckera – postać dystrofii mięśniowej, gdzie mutacja powoduje powstanie krótszej niż normalnie
dystrofiny. Przebieg jest łagodniejszy, czas życia chorych dłuższy. Dziedziczenie: Xr, występowanie: 1:18000 chłopców.

Dystrofia mięśniowa obręczowo-barkowa – dystrofia dotykająca głównie mięśnie obręczy barkowej. Występuje wiele
typów, związanych z mutacjami w genach glikoprotein DAG, m.in.:

−

2D – mutacja w genie i brak sarkoglikanu α; locus: 17q12.21, dziedziczenie AR

−

2E – mutacja w genie sarkoglikanu β; locus: 4q12, dziedziczenie AR

Dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa = dystrofia mięśniowa Landouzy'ego-Dejerine'a – choroba genetyczna
dziedziczona AD. Początek przypada zazwyczaj na 1. i 2. dekadę życia, charakterystyczne są: lordoza lędźwiowa, wczesne
zajęcie mięśni twarzy, następnie obręczy barkowej i kończyn górnych. Typowa jest asymetria objawów. W ponad 95%
przypadków FSHD związana jest z delecją tandemowo powtórzonych jednostek 3,2 kbp (powtórzenia D4Z4) w obszarze
subtelomerowym chromosomu 4 (4q35). W genomie zdrowych ludzi występuje około 11-150 powtórzeń D4Z4.

Brak jonów Ca

w ECM mięśnia sercowego prowadzi do ustania skurczów w czasie mniejszym niż minuta; mięśnie

szkieletowe mogą się kurczyć jeszcze kilka godzin. Wynika to z objętości SER – w kardiomiocytach jest ona mniejsza i
przez to może znagazynować mniej wapnia.

Zaburzenia przewodzenia impulsów w synapsie nerwowo-mięśniowej:

−

miastenia (myasthenia gravis) – nabyta, przewlekła choroba, charakteryzująca się szybkim zmęczeniem i osłabieniem
mięśni szkieletowych; jej przyczyną jest proces autoimmunologiczny, skierowany przeciwko receptorom
acetylocholinowym. Objawy: opadanie powiek, diplopia (podwójne widzenie), zmiana mimiki twarzy, tzw. uśmiech
poprzeczny, opadanie żuchwy, osłabienie gryzienia, żucia, połykania pokarmów, nasilające się w miarę jedzenia;
osłabienie głosu, niewyraźna mowa, opadanie głowy, osłabienie mięśni rąk i nóg, upadki podczas biegu, zaburzenia
oddychania.

−

botulizm – zatrucie jadem kiełbasianym; toksyna łączy się z płytką nerwowo-mięśniową i fragmentuje białko SNAP-25
niezbędne do wydzielania ACh z zakończeń presynaptycznych

poraża skurcz mięśnia

−

kurara – trucizna zawierająca toksyferynę i tubokurarynę; wiążą się one z receptorami ACh blokując przewodzenie i
powodując wiotczenie mięśni

−

strychnina – alkaloid, wiąże się z receptorami glicyny w CNS i blokuje ich działanie hamujące, doprowadzając do konwulsji
i skurczów tężcowych mięśni, m.in. mięśni oddechowych.

TKANKA NERWOWA

Tkanka nerwowa (textus nervosus) – tkanka występująca w ośrodkowym (CNS) i obwodowym (PNS) układzie nerwowym,
składająca się z:

−

pobudliwych komórek – neuronów = neurocytów wraz z wypustkami (liczba neuronów – ok. 10

, liczba połączeń > 10

);

neuron składa się z perykarionu (ciała komórki) i wypustek: dendrytów i aksonu

−

komórek glejowych – stanowią zrąb dla neuronów

Komórki tkanki nerwowej wytwarzają, odbierają, analizują i przewodzą sygnały o stanie organizmu, jak również organizują i
koordynują jego czynności.

Układ nerwowy rozwija się z neuroektodermy, która różnicuje się na cewę nerwową (CNS) i grzebienie nerwowe (z nich
powstaje: większość elementów czuciowych PNS, neurony czuciowe ze zwojów czuciowych czaszkowych i rdzeniowych,
zwoje autonomiczne i neurony zazwojowe, komórki Schwanna, komórki satelitarne zwojów obwodowych oraz większość
mezenchymy przedniej części głowy i szyi, melanocyty, odontoblasty, komórki chromafinowe rdzenia nadnerczy, komórki
opony miękkiej i pajęczej, przegroda aortalno-płucna, ciało rzęskowe). Niezróżnicowane komórki przekształcają się w
neuroblasty (

neurony) lub spongioblasty ( komórki glejowe). Komórki mikrogleju powstają z mezodermy.

Neurony:
Perykarion:

−

wielkość: od 4 μm (warstwa ziarnista kory móżdżku) do 120 μm (komórki ruchowe rogów przednich rdzenia kręgowego)

−

różne kształty: ziarniste, gwiaździste, piramidalne, gruszkowate, koliste (np. w zwojach nerwów rdzeniowych) itp.

−

1-2 okrągłe lub owalne jądra z wyraźnym rysunkiem chromatyny (co świadczy o aktywności transkrypcyjnej; u kobiet
ponadto w pobliżu otoczki jądrowej grudka chromatyny płciowej), widoczne jedno-kilka jąderek; jądro położone
centralnie, wyjątkowo – mimośrodkowo (komórki zwojów współczulnych i jąder istoty szarej rdzenia kręgowego)

−

w cytoplazmie znajduje się:

•

RER = tigroid = ziarenka Nissla – obfite; rybosomy związane z błoną tworzą rozetki i występują licznie zwłaszcza w
neuronach wydzielniczych i ruchowych rdzenia kręgowego; rozpada się (chromatoliza) po uszkodzeniu aksonu lub
wyczerpaniu komórki przez długotrwałe drażnienie; brakuje go w podstawie aksonu

•

SER – formuje cysterny tuż pod plazmalemą, które przedłużają się do aksonu i dendrytów; gromadzi jony Ca

•

GA usytuowany dookoła jądra; modyfikuje i segreguje syntezowane cząsteczki białek

•

mikrotubule i filamenty pośrednie typu IV (neurofilamenty) – stanowią ok. 50% białek mózgu; funkcja transportowa

•

zwykle jedna centriola

•

wtręty komórkowe – ziarna melaniny (zwłaszcza w substancji czarnej, miejscu sinawym, jądrze grzbietowym nerwu
X, rdzeniu kręgowym, zwojach współczulnych PNS; funkcja nieznana, być może jest to produkt uboczny syntezy
dopaminy i noradrenaliny) i lipofuscyny (przejaw wyrodnienia komórek, nie stwierdzono ich w komórkach Purkinjego
kory móżdżku), kropelki lipidów (zapas energetyczny lub przejaw nieprawidłowego metabolizmu neuronów)

•

w neuronach wydzielniczych – pęcherzyki sekrecyjne z prohormonami: oksytocyny, wazopresyny, liberyn i statyn

−

błona komórkowa perykarionu (zwłaszcza przy podstawie aksonu) przyspiesza lub hamuje impulsy nerwowe

−

w perykarionie zachodzi synteza makrocząsteczek i większości cząsteczek neuronu

Dendryty:

−

wypustki (zwykle liczne) odchodzące od perykarionu; rozgałęziają się (średnica maleje ku obwodowi), są zakończone
synapsami z innymi neuronami lub wolno jako receptory czuciowe

−

otoczone błoną komórkową; pod nią cytoplazma z licznymi mikrotubulami (końce (+) w obie strony, białko stabilizujące:
MAP2 – też w perykarionie) i neurofilamentami, w pobliżu perykarionu również nieliczne mitochondria, rybosomy i RER

−

na ich przebiegu zgrubienia – pączki dendrytyczne (gemmulae), zwane też kolcami – synapsy chemiczne, nazywane
mikroprocesorami mózgu ze względu na ich różnorodność funkcjonalną (pod wpływem występujących w nich zmian
stężenia Ca

), odpowiedzialne za powstawanie krótkiej, dynamicznej pamięci; zanikają z wiekiem, przy niedożywieniu,

wykazują nieprawidłowości w niektórych chorobach (trisomia 13, 21)

−

integrują nadchodzące impulsy nerwowe i przewodzą je ku perykarionowi

Akson = włókno osiowe:

−

pojedyncza wypustka o stałej średnicy (1-20 μm) i długości nawet > 1 m (neurony ruchowe rdzenia)

−

odchodzi z podstawy aksonu; daje boczne odgałęzienia (kolateralia) i drzewko końcowe (telodendron)

−

liczne pęczki neurofilamentów i mkrotubul – te ostatnie skierowane końcami (-) do perykarionu, białko towarzyszące: tau

•

brak białka tau

depolimeryzacja mikrotubul, hamowanie wzrostu aksonów

•

nadmierna fosforylacja białka tau (przez kinazę CDK5)

tworzenie filamentów tau, bezładne ułożenie mikrotubul w

aksonie

choroba Alzheimera

−

w aksoplazmie też: nieliczne mitochondria (głównie w zakończeniu), pęcherzyki, ciała wielopęcherzykowe, SER, lizosomy

−

przewodzi impulsy od perykarionu ku obwodowi

−

transport wzdłuż aksonu – wzdłuż mikrotubuli, w pęcherzykach związanych z białkami motorowymi; prędkość: 1-200
mm/dobę, niezależna od przewodzenia impulsów; dwa rodzaje:

•

od perykarionu do końca aksonu (anterogradowy) – zwykle szybki; transport organelli, pęcherzyków i makromolekuł

•

w przeciwnym kierunku (retrogradowy, wsteczny) – zwykle wolny; transport małych cząsteczek, rozpuszczalnych
enzymów (peroksydaza chrzanowa), a także niektórych wirusów (opryszczka, wścieklizna) i toksyn (tężca)

Białka MAP2 i Tau:

−

podobna budowa molekularna, liczne izoformy

−

zawierają powtarzające się odcinki – domeny wiążące tubulinę mikrotubuli (czarne prostokąty)

−

C-koniec: domena o budowie α-helisy, o charakterze „zamka błyskawicznego” (owal) – powoduje dimeryzację MAP2

−

w niektórych izoformach białka tau na C-końcu występuje dodatkowo 25a przedłużenie, umożliwiające dimeryzację i
wiązanie mikrotubuli w pęczki

COOH

Tau

MAP2

Neuron

Schemat Miejsce występowania

Wielobiegunowy

Powszechne w układzie nerwowym, neurony ruchowe – długie aksony, neurony
kojarzeniowe – krótsze aksony

Jednobiegunowy

Podwzgórze, niektóre receptory

Rzekomojednobiegunowy

Zwoje nerwów rdzeniowych i większości czaszkowych, jądro śródmózgowiowe
nerwu trójdzielnego

Dwubiegunowy

Siatkówka, nabłonek węchowy, zwoje nerwu przedsionkowo-ślimakowego

Bezwypustkowy

W częściach CNS odpowiedzialnych za zmysły wzroku i słuchu

Wzrost i kształtowanie neuronów:

−

komórki neuroepitelialne cewy i grzebieni nerwowych

neuroblasty (nie dzielą się) neurony

−

komórki macierzyste (pluripotentne) – występują w ependymie; dzielą się (np. po uszkodzeniu mózgu lub pod wpływem
toksyn) dając komórki progenitorowe, które migrują pod ependymę, a stąd m.in. ku opuszce węchowej i różnicują na
neurony (pod wpływem astrocytów) lub komórki glejowe

−

w życiu embrionalnym zachodzi w całym układzie nerwowym, po urodzeniu – pod ependymą komór mózgu i kanału
rdzenia kręgowego oraz w hipokampie, symetrycznie po obu stronach ciała

−

odbywa się przez wzrost wypustek neuronów (w aksonie – wydłużanie mikrotubuli przy udziale białka tau), zwiększenie
masy neuronu, wytwarzanie kolaterali i synaps – warunek konieczny do przeżycia neuronu w okresie okołoporodowym

−

w zawiązku CNS neuroblasty poruszają się po szeregach promienistych komórek glejowych

−

kwas hialuronowy i osteopontyna kierunkują, a semaforyny hamują wzrost wypustek neuronów

−

NGF (czynnik wzrostu nerwów, nerve growth factor) – pobudza wzrost neuronów; po urodzeniu wytwarzany w małych
ilościach przez komórki tkanek otaczających nerwy, bierze udział m.in. w regeneracji PNS

Neuroglej (neuroglia) – komórki glejowe wywodzące się z ektodermy cewy nerwowej (lemocyty oraz komórki satelitarne z
grzebieni nerwowych, mikroglej z mezodermy), stanowią ok. 90% komórek układu nerwowego i 50% objętości mózgu. W
przeciwieństwie do neuronów mają zdolność do podziałów. Ich wypustki tworzą pilśń nerwową (neuropilus), która wraz ze
zżelifikowaną istotą podstawową (składającą się z proteoglikanów zawierających GAG, np. siarczan chondroityny) stanowi
zrąb układu nerwowego. Odżywiają komórki nerwowe, utrzymują barierę krew-mózg, wytwarzając osłonki włókien
umożliwiają prawidłowe przewodzenie sygnału. Większość z nich wytwarza połączenia typu neksus między sobą oraz z
neuronami, uczestnicząc w skomplikowanych procesach układu nerwowego. Mają zdolność do usuwania ze szczeliny
synaptycznej jonów K

oraz neurotransmiterów (m.in. Glu, GABA) i ich metabolizowania.

Ependymocyty:

−

tworzą nabłonek jednowarstwowy sześcienny wyścielający komory mózgu i kanał rdzenia kręgowego (ependymę)

−

w cytoplazmie liczne mitochondria i pęczki filamentów pośrednich

−

na powierzchni wolnej liczne mikrokosmki, rzadko rzęski; na powierzchni podstawnej komórek pokrywających sploty
naczyniówkowe również wgłobienia, a pod błoną liczne mitochondria – pompowanie Na

, wytwarzanie CSF

−

w miejscach, gdzie warstwa tkanki nerwowej jest cienka, ich wypustki tworzą błony graniczne – wewnętrzną,
wyścielającą komory i zewnętrzną, pod oponą miękką

−

wśród nich znajdują się komórki macierzyste

−

tanycyty – wyspecjalizowane komórki ependymy łączące podstawę komory III (naczynia krwionośne i komórki
neurosekrecyjne podwzgórza) z naczyniami włosowatymi wyniosłości przyśrodkowej; wydaje się, że transportują CSF do
komórek neurosekrecyjnych i pod kontrolą przedniego płata przysadki mogą odpowiadać na zmiany w poziomie
hormonów w CSF, uwalniając wydzieliny do naczyń włosowatych wyniosłości przyśrodkowej

Astrocyty:

−

największe komórki glejowe; ich prekursory = komórki promieniste, we wczesnym okresie rozwoju zarodkowego są
prawdopodobnie multipotentnymi komórkami macierzystymi neuronów

−

w czasie rozwoju układu nerwowego ich wypustki tworzą szlaki dla migrujących neuronów

−

wydzielają: NGF, BDGF (brain growth factor), czynnik wzrostu komórek glejowych

−

regulują ilość powstających połączeń synaptycznych (dostarczają niezbędną glikoproteinę bogatą w cholesterol)

−

uczestniczą w ustalaniu ilości miejsc receptorowych (zwłaszcza dla Glu) w błonie postsynaptycznej

−

biorą udział w utrzymywaniu stabilności synaps i ich eliminowaniu

−

mają receptory dla kilku neurotransmiterów, m.in. Glu i GABA; ich aktywacja w czasie odpowiedzi synaptycznej
powoduje wzrost stężenia jonów Ca

i uwolnienie glutaminianu

modulacja przekaźnictwa i wrażliwości neuronu na

bodziec (dzięki połączeniom typu neksus, działa również na większe odległości)

−

pod wpływem noradrenaliny i VIP uwalniają glukozę z zapasów glikogenu

Astrocyty protoplazmatyczne – mają duże jądro i liczne, grube, rozgałęziające się wypustki cytoplazmatyczne; są liczne
zwłaszcza w istocie szarej CNS; regulują proliferacje i różnicowanie neuronów. Ich wypustki przylegają do ciał neuronów,
ścian naczyń krwionośnych lub opony miękkiej (tworzą błonę glejową) – w dwóch ostatnich przypadkach astrocyty mają
zdolność transcytozy i czynnego pompowania jonów nieorganicznych

Astrocyty włókniste – mają małe jądro, skąpą cytoplazmę z licznymi filamentami pośrednimi typu III, zbudowanymi z
kwaśnych włóknistych białek glejowych (GFAP), długie i cienkie wypustki cytoplazmatyczne; są liczne w istocie białej CNS.
Ich wypustki mogą przylegać do opony miękkiej lub naczyń, ale są od nich oddzielone błoną podstawną.

Oligodendrocyty:

−

podobne do astrocytów, ale mniejsze; mają nieliczne, rzadziej rozgałęziające się wypustki; w gęstej cytoplazmie małe
jądro, obfite RER, liczne wolne rybosomy i mitochondria, wyraźny GA, pęczki mikrotubuli

−

występują zarówno w istocie szarej jak i białej CNS

−

wytwarzają osłonki mielinowe włókien nerwowych w CNS (jeden oligodendrocyt może wytworzyć osłonkę kilku włókien)

−

oligodendrocyty przylegające do neuronów w istocie szarej CNS (podobnie jak astrocyty) = komórki satelitarne

Synantocyty:

−

ich długie wypustki penetrują białą i szarą istotę mózgu

−

prawdopodobnie pełnią funkcje komunikacyjne i koordynacyjne między komórkami różnych części mózgu

Komórki mikrogleju/mezogleju:

−

niewielkie komórki o małych jądrach; w cytoplazmie: GA, liczne mitochondria i lizosomy; pełnią funkcję makrofagów

−

liczne wypustki dające pod kątem prostym ostre zakończenia (≈ ciernie)

−

obecne w dużej ilości w mózgach osób chorych na AIDS – wirus HIV-1 nie atakuje neuronów, ale wnika do komórek
mikrogleju, które wytwarzają wtedy cytokiny toksyczne dla komórek nerwowych

Komórki neurogleju PNS:

−

komórki satelitarne – spłaszczone, o owalnych jądrach; przylegają do ciał neuronów zwojów czaszkowych,
międzykręgowych i współczulnych (częściowo); funkcje nieznane

−

lemocyty = komórki Schwanna – płaskie komórki, w cytoplazmie spłaszczone jądro, mały GA i kilka mitochondriów;
wytwarzają osłonkę mielinową lub neurolemę nerwów obwodowych

Osłonki włókien nerwowych:
Neurolema – twór lemocytów, które wytwarzają podłużne wgłobienia cytoplazmy otaczające jedno lub kilka cienkich włókien
(0,5-3 μm średnicy) w PNS

włókna bezrdzenne.

Osłonka mielinowa:

−

otacza włókna o średnicy > 5 μm (

włókna rdzenne)

−

wytwór oligodendrocytów (CNS, osłonka wokół kilku włókien) lub lemocytów (PNS, wokół jednego włókna)

−

złożona z lipidów i białek błonowych (mniej niż w klasycznej błonie); grubość: do 100 warstw, zależy od średnicy włókna

−

mezaksony: wewnętrzny i zewnętrzny – początek i koniec osłonki (cytoplazmy komórki glejowej owiniętej wokół aksonu)

−

wcięcia Schmidta-Lantermana = mieliny – resztki cytoplazmy między błonami osłonki; kształt litery V, odżywiają osłonkę

−

odcinki pokryte przez osłonkę – międzywęźla (80-1000 μm długości), izolowane elektrycznie (mała pojemność, duży opór)

−

węzły Ranviera (0,5 μm) – osłonięte tylko wypustkami komórek glejowych, w ich błonie większość kanałów dla Na

i K

−

mielinizacja – od 4. miesiąca rozwoju płodowego do końca 1. roku życia; dojrzewanie czynnościowe do ok. 12 roku życia

Przewodzenie impulsów:
1.

W stanie spoczynku ATP-aza 3Na

/2K

pompuje jony Na

na zewnątrz, a K

do wewnątrz neuronu, utrzymując potencjał

spoczynkowy błony (ok. -90 mV). Niewielka ilość jonów „przecieka” z powrotem przez specjalne kanały, w proporcji
Na

ok. 1:100.

Pobudzenie neuronu

w niewielkim obszarze błony otwierają się „szybkie” bramkowane nepięciem kanały sodowe,

napływ Na

do wnętrza komórki powoduje depolaryzację błony czyli odwrócenie jej potencjału (potencjał czynnościowy).

Kanały sodowe przechodzą w stan nieczynny na czas ok. 1-2 ms (okres refrakcji).

ATP-aza przywraca polaryzację aksonu pompując jony Na

na zewnątrz; otwierają się „wolne” kanały potasowe, duży

wypływ jonów K

może doprowadzić do hiperpolaryzacji błony; kanały sodowe przechodzą w stan zamknięty.

Potencjał czynnościowy rozprzestrzenia się wzdłuż aksonu; cały cykl może powtarzać się z częstotliwością 1000 razy/min.

Prędkość przewodzenia impulsów zależy od:

−

średnicy włókna (im grubsze włókno, tym szybsze przewodzenie)

−

długości międzywęźli (im dłuższe, tym szybsze przewodzenie)

−

rodzaju osłonki – podczas gdy włókna nagie przewodzą impulsy w sposób ciągły z prędkością 0,5-2 m/s, we włóknach
rdzennych impuls przeskakuje między węzłami Ranviera z prędkością nawet 3-100 m/s

Synapsy – czynnościowe połączenie neuronu z innym neuronem, komórką receptorową lub efektorową (mięśniową,
gruczołową); nawet ponad 30000 na pojedynczym neuronie (neurony ruchowe rdzenia kręgowego). Dwa rodzaje:

Synapsy chemiczne – stanowią większość synaps układu nerwowego, w ich budowie wyróżnia się:

−

fragment presynaptyczny i błonę presynaptyczną – zwykle kolbkowate zakończenie aksonu zawierające mitochondria,
nieliczne lizosomy oraz elementy cytoszkieletu i wiele pęcherzyków synaptycznych zawierających neurotransmiter.
Klasyczne neurotransmitery są gromadzone w pęcherzykach małych/jasnych (SSV = small synaptic vesicle) o średnicy 20-
60 nm, zgrupowanych w pobliżu błony w tzw. strefie czynnej synapsy; neuropeptydy – w pęcherzykach dużych/gęstych
(LDSV = large dense synaptic vesicle) o średnicy 60-100 nm, rozmieszczonych przypadkowo w części presynaptycznej

−

szczelinę synaptyczną – o szerokości ok. 30 nm; zawiera wiele białek ECM, m.in. lamininę, CAM oraz sieć włókien
kolagenowych, które utrzymują prawidłową budowę i funkcjonowanie synapsy, a często są też miejscem zakotwiczenia
enzymów rozkładających uwolniony neurotransmiter

−

błonę postsynaptyczną i fragment postsynaptyczny – błona często jest pofałdowana i zawiera białka receptorowe dla
neurotransmiterów (widoczne jako zagęszczenia); w sąsiadującej cytoplazmie liczne mitochondria, SER i rybosomy

Oprócz synaps o typowej budowie, występują też połączenia bardziej zróżnicowane morfologicznie, takie jak:

−

synapsy mieszane – w połączeniu występuje zarówno synapsa chemiczna jak i elektryczna; m.in. w jądrach śródmózgowia

−

synapsy „na odległość” – część presynaptyczna znajduje się w tkance łącznej, oddalona od komórki docelowej,
neurotransmiter dociera do receptora z płynem tkankowym; synapsy neuron-miocyt gładki/komórka gruczołowa

−

synapsy dwukierunkowe – między komórkami kłębka tętnicy szyjnej

Synapsy chemiczne przekazują sygnały za pośrednictwem neuroprzekaźników /-mediatorów/-transmiterów, wśród których
wyróżniamy:

−

neurotransmitery klasyczne: serotonina (5HT), dopamina (DA), acetylocholina (ACh), noradrenalina (NA), kwas
glutaminowy (Glu), asparaginowy (Asp), kwas γ-aminomasłowy (GABA), glicyna (Gly), histamina (His) i inne; syntezowane
zarówno w perykarionie jak i w zakończeniu presynaptycznym (gdzie aktywność enzymów ich syntezy jest większa),
uwalniane przy częstotliwości impulsów 1-10 Hz

−

neuropeptydy: somatostatyna (STH), tyreoliberyna (TRH), luliberyna (LRH), motylina, NPY, VIP, neurotensyna, substancja
P, wazopresyna, oksytocyna, galanina, peptydy opioidowe (endorfiny, enkefaliny, dynorfina) i inne; syntezowane w RER
perykarionu, następnie transportowane do rejonu synapsy w pęcherzykach; uwalniane przy częstotliwości 5-40 Hz

−

inne neurotransmitery: zasady purynowe, nukleotydy (ATP), gazy (CO, NO)

Neurotransmitery mogą działać pobudzająco (np. ACh, Glu [te dwa w siatkówce], Asp, NA, 5HT, DA, substancja P) lub
hamująco (Gly, GABA), zależy to głównie od rodzaju ich receptora w błonie postsynaptycznej. Dla przykładu: związanie ACh z
jonotropowym receptorem nikotynowym komórki mięśnia szkieletowego powoduje depolaryzację płytki motorycznej,
natomiast aktywacja metabotropowego receptora muskarynowego komórek mięśnia sercowego daje efekt hamowania.
Neurotransmitery pobudzające powodują powstawanie postsynaptycznych potencjałów pobudzających (EPSPs = excitatory
postsynaptic potentials), które sumowane w czasie lub/i przestrzeni dają ostatecznie bodziec progowy i powodują
depolaryzację błony. N. hamujące prowadzą z kolei do powstania postsynaptycznych potencjałów hamujących (IPSPs =
inhibitory postsynaptic potentials) i hiperpolaryzacji błony. Zaburzenia wydzielania: serotoniny

depresja, agresja;

dopaminy

uzależnienia, narkomania.

Neurotransmitery

są

uwalniane

przez

egzocytozę

pęcherzyków w postaci tzw. pakietów (quanta) – dla ACh
jest to ok. 10

cząsteczek. Ich uwalnianie w bardzo małych

ilościach zachodzi stale, spontanicznie, bez stymulacji i
powoduje

powstawanie

miniaturowych

potencjałów

postsynaptycznych. Cały proces jest skomplikowany i
zachodzi w następujący sposób:

−

pączkowanie pęcherzyków z endosomów wczesnych
(lub ich transport z perykarionu – neuropeptydy)

−

transport neurotransmitera do pęcherzyków sprzężony
z H

– symport (neurotransmitery klasyczne)

−

mobilizacja pęcherzyków do strefy aktywnej synapsy i ich związanie z filamentami aktynowymi przez białko: synapsynę I

−

pobudzenie aksonu

otwarcie kanałów wapniowych utworzenie kompleksu Ca

/kalmodulina

aktywacja kinazy II

−

fosforylacja synapsyny przez aktywną kinazę

uwolnienie pęcherzyków synaptycznych

pęcherzyk synaptyczny

synaptotagmina

syntaksyna

błona presynaptyczna

synaptobrewina

SNAP 25

−

fuzja pęcherzyków z błoną przy udziale: synaptotagminy (p; wrażliwa na Ca

), białek tworzących kompleks SNARE

(soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor [NSF] attachment protein receptor): synaptobrewiny (p), syntaksyny, SNAP25
(b), Munc18 i synaptofizyny (prawdopodobnie powoduje tworzenie porów w błonie)

uwolnienie neurotransmitera

−

zwrotna endocytoza fragmentu błony (okrytej klatryną), fuzja pęcherzyka z endosomem wczesnym (SSV)

−

degradacja (ACh przez esterazę acetylocholinową AChE) lub zwrotny wychwyt neurotransmitera (białka transportujące
zależne od Na

; Prozac [lek przeciwdepresyjny] blokuje wychwyt zwrotny serotoniny; kokaina, amfetamina – dopaminy).

Neuropeptydy nie ulegają wychwytowi zwrotnemu. W procesie wychwytu biorą też udział komórki glejowe.

Przewodzenie sygnału przez synapsy chemiczne jest opóźniane w procesie uwalniania neurotransmitera (0,5-kilka ms), ale
bardzo wybiórcze i zróżnicowane w działaniu.
Receptory dla neurotransmiterów znajdują się głównie w błonie postsynaptycznej, wyróżnia się ich dwa rodzaje:

−

jonotropowe – są kanałami jonowymi, np. receptor nikotynowy dla ACh (5 podjednostek tworzących kanał: 2α [wiążą
ACh], β, γ i δ, wiele typów podjednostek), receptory dla GABA, Gly, 5HT; przekazują sygnał bezpośrednio i szybko

−

metabotropowe – reagują głównie z katecholaminami i neuropeptydami; regulują czynność kanałów jonowych lub
syntezę informatorów wtórnych (DG, IP3, cAMP) pośrednio, przez białko G; odpowiedź komórki powolna

Receptory w błonie presynaptycznej mogą być auto- lub heteroreceptorami i również regulują przekazywanie sygnałów:

−

aktywacja presynaptycznego receptora regulującego uwalnianie jednego z neurotransmiterów może wpływać na
uwalnianie innych współistniejących substancji przekaźnikowych

−

istnieje więcej niż jeden typ autoreceptora dla danego neurotransmitera

−

uwalnianie neuropeptydów odbywa się z reguły pod kontrolą autoreceptora dla współistniejącego klasycznego
neurotransmitera (i vice versa)

−

regulacja dotyczy zwykle hamowania i działa przez zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca

w czasie trwania

potencjału czynnościowego

Ważną cechą receptorów jest możliwość (samo)regulacji czynności kanałów jonowych, np.:

−

receptor nikotynowy na interneuronach mózgowia może samoistnie zmieniać swoje powinowactwo do ACh w zależności
od jej stężenia

−

jony Ca

wzmagają pobudzające działanie receptora nikotynowego w mózgu

−

glicyna nasila działanie receptora dla glutaminianu

Synapsy elektryczne = połączenie typu neksus, nieliczne w układzie nerwowym (m.in. w pniu i korze mózgu, siatkówce), ich
liczba jest większa w okresie embrionalnym, ale z wiekiem maleje. Występują również pomiędzy innymi typami komórek
organizmu. Pozwalają na dwukierunkowe, szybkie przekazywanie sygnału w postaci prądu jonowego, ale z niewielką
wybiórczością i możliwością jego adaptacji (np. przez miejscowe zmiany stężenia Ca

). Zwykle są pobudzające, rzadko pełnią

funkcję hamującą. W układzie nerwowym występują zarówno między neuronami jak i komórkami glejowymi, synchronizują
sieci neuronów. Ich tworzenie może być indukowane przez uszkodzenie neuronów. Zmiany w liczbie, rozmieszczeniu i funkcji
synaps elektrycznych obserwowano w niektórych schorzeniach CNS i PNS (migrena, niektóre neuropatie obwodowe).

Regeneracja układu nerwowego (pod warunkiem zachowania nieuszkodzonego perykarionu):

PNS:
1.

Przecięcie nerwu

powstanie kikuta bliższego i dalszego.

1. tydzień

degeneracja pierwotna = wstępująca kikuta bliższego na długości od 2-3 międzywęźli do nawet 3 cm (przy

poważnych uszkodzeniach), rozpad aksonu i osłonki mielinowej.

Fuzja krawędzi rozerwanej aksolemy, zamknięcie kikuta bliższego w kolbkę końcową.

Powiększenie perykarionu, rozpad tigroidu (chromatoliza), mimośrodkowe i odległe od podstawy aksonu ułożenie jądra.

Regeneracja = odnowa aksonu, przez wzrost jego odnóg w kierunku dystalnym, wzdłuż pasm dzielących się lemocytów.

2. tydzień

degeneracja wtórna = zstępująca = Wallera kikuta dalszego.

Fagocytoza resztek aksonu przez makrofagi, wydzielanie przez nie IL-1, która pobudza lemocyty do wydzielania NGF.

Lemocyty mają w błonie glikoproteiny – receptory dla NGF o małym powinowactwie. Akson rosnący wzdłuż pasm
lemocytów ma receptory dla NGF o wysokim powinowactwie i przejmuje go, co przyspiesza wzrost (3-4 mm dziennie).

4-6. tydzień – odbudowanie tigroidu, centralne ułożenie jądra; kilka miesięcy – odtworzenie kolateraliów i telodendronu.

CNS – neurony zakrętu zębatego hipokampa i opuszki węchowej zachowują zdolność podziału, niektóre komórki ependymy
są komórkami macierzystymi, a włókna nerwowe mają zdolność wzrastania przez wydłużanie. W początkowych etapach
zachodzą zmiany podobne do tych w PNS, ale mimo to regeneracja NIE ZACHODZI, ponieważ:

−

sieć proteoglikanów między wypustkami neuronów stanowi barierę dla rosnących aksonów

−

1-6 h po uszkodzeniu

fagocytoza resztek przez komórki mikrogleju silna aktywacja astrocytów proliferacja

astrocytów i wydzielanie dużych ilości GFAP

glejoza (blizna glejowa) obrzęk, cysty, blaszki mielinowe

−

astrocyty i oligodendrocyty wydzielają inhibitory wzrostu aksonów: MAG (myelin associated glycoprotein), glikoproteina
związana z oligodendrocytami, powierzchniowe cząsteczki Nogo-A

W warunkach doświadczalnych trawienie proteoglikanów (np. chondroitynazą ABC) i mechaniczne usunięcie glejozy oraz
blaszek mielinowych umożliwia regenerację aksonu.

Degeneracja transneuronalna – neurony mają wpływ na komórki, z którymi tworzą połączenia. W przypadku ich śmierci,
komórki te mogą ulec degeneracji, jakkolwiek, zdarza się rzadko.

Aspekty kliniczne:
1.

Stwardnienie rozsiane (sclerosis multiplex) – postępująca choroba autoimmunologiczna, w której dochodzi do
demielinizacji w CNS (nerw wzrokowy, móżdżek, istota biała mózgu i rdzenia kręgowego, nerwy czaszkowe i rdzeniowe).
Częściej występuje u kobiet (ok. 1,5 raza), zwykle pojawia się między 15. a 45. rokiem życia. Charakteryzują ją epizody
występowania przypadkowych, wieloogniskowych stanów zapalnych, obrzęków i konsekwentnej demielinizacji aksonów
w CNS, rozdzielone okresami remisji, które mogą trwać od kilku miesięcy do kilkunastu lat. Każdy z epizodów może
spowodować trwałe uszkodzenie lub nowotworzenie zajętego nerwu i doprowadzić do śmierci w czasie kilku miesięcy.
Leczenie polega na podawaniu leków immunosupresyjnych i kortykosteriodów hamujących reakcję zapalną. Radioterapia
i cytostatyki używane w chemioterapii również mogą powodować demielinizację.

Zespół Guillain-Barré – choroba autoimmunologiczna polegająca na występowaniu reakcji zapalnych i demielinizacji w
nerwach obwodowych i ruchowych, począwszy od korzeni brzusznych. Jej występowanie wiąże się z poprzedzającymi
infekcjami układu oddechowego i pokarmowego. Głównym objawem jest bardzo szybko postępujące osłabienie mięśni
kończyn (do kilku tygodni). Szybkie rozpoznanie umożliwia rozpoczęcie fizjoterapii i leczenia farmakologicznego.

Choroba Charcot-Marie-Tooth (CMT) typu I – choroba genetyczna spowodowana prawdopodobnie mutacjami genów dla
białek uczestniczących w produkcji mieliny w komórkach Schwanna.

Nowotwory układu nerwowego – większość nowotworów wywodzi się z komórek glejowych, zwłaszcza astrocytów.
Możliwe też, że ich źródłem mogą być występujące również u dorosłych multipotentne komórki macierzyste. Mogą być
łagodne (np. oligodendroglioma) lub złośliwe (np. astrocytoma, nowotwory PNS – neuroblastoma rdzenia nadnerczy)

Neurofibromatoza, typ I i II – choroba genetyczna spowodowana mutacjami w genach odpowiednio: neurofibrominy lub
merliny w komórkach Schwanna.

Ból – chroniczne objawy bólowe są wynikiem bezpośredniej aktywacji astrocytów i mikrogleju przez drobnoustroje lub
uszkodzenia, a także pobliskich tkanek unerwianych przez nieuszkodzone włókna. Aktywowane komórki glejowe
wydzielają: ATP, NO, prostaglandyny, bradykininę, IL-1, IL-6; mogą również wzmagać wydzielanie z neuronów substancji
P i niektórych neuroprzekaźników pobudzających (ATP, NO)

substancji sygnałowych dla reakcji bólowej.

Zaburzenia w rozwoju układu nerwowego mogą prowadzić do szeregu zniekształceń, m.in.:
a.

rozszczep kręgosłupa (spina bifida) – nieprawidłowe zamknięcie się łuków kręgów

bezmózgowie (anencephalia) – nieprawidłowe zamknięcie przedniego neuroporu; niedorozwinięty mózg, brak
przestrzeni w jamie czaszki; dzieci z tą wadą są zwykle niezdolne do życia

Epilepsja (padaczka) – może być spowodowana nieprawidłową migracją komórek do kory mózgowej.

Choroba Hirschsprunga (congenital megacolon) – komórki grzebienia nerwowego nie wnikają do ścian przewodu
pokarmowego; w ścianie jelita brakuje przywspółczulnego splotu Auerbacha (błony mięśniowej), co prowadzi do
poszerzenia światła i przerostu jelit.

10.

Pląsawica Huntingtona – choroba genetyczna (dziedziczenie AD), której objawy pojawiają się dopiero w 3-4 dekadzie
życia. Początkowo są to niekontrolowane, pląsawicze ruchy, zwłaszcza w dystalnych odcinkach kończyn, następnie
nasilają się one, pojawiają się zniekształcenia, dysfunkcje motoryczne, demencja. Wydaje się, że przyczyną choroby jest
utrata komórek produkujących GABA (m.in. w prążkowiu). Demencja jest natomiast związana z następującym
umieraniem komórek wydzielających acetylocholinę.

11.

Choroba Parkinsona – choroba spowodowana brakiem dopaminy w pewnych regionach mózgu (istota czarna, gałka
blada), charakteryzująca się sztywnością mięśni, drżeniem, bradykinezją (spowolnieniem ruchów), „maskowym”
wyrazem twarzy, trudnościami w wykonaniu zamierzonych ruchów. Ponieważ dopamina nie przechodzi przez barierę
krew-mózg, w leczeniu stosuje się środek o nazwie L-dopa (levodopa), który łagodzi zaburzenia, ale nie powstrzymuje
śmierci neuronów. Próby przeszczepiania płodowej tkanki nadnerczy dawały tylko przejściowy efekt. Obecnie rozważa
się możliwość przeszczepiania istoty czarnej lub modyfikowanych genetycznie komórek wydzielających dopaminę.

12.

Łańcuchy lekkie toksyn tężcowych I niektórych typów botulinowych są endoproteazami rozkładającymi białka kompleksu
SNARE

blokują przewodzenie impulsów na poziomie synaps.

13.

Niektóre toksyczne gazy bojowe wiążą się z miejscem aktywnym AChE zapobiegając rozkładowi ACh i blokując jej
receptory w płytce motorycznej, co uniemożliwia przekazywanie kolejnych impulsów. Niepełna blokada AChE jest jednak
również stosowana terapeutycznie, np. w leczeniu miasteni (choroby autoimmunologicznej atakującej receptory ACh na
komórkach mięśniowych). Przedłużona obecność ACh w synapsie osłania receptory przed wiązaniem autoprzeciwciał.

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Dydaktyka ogolna NOTATKI wyk nr 1
PRAWO CYWILNE CZĘŚĆ OGÓLNA (NOTATKI Z RADWAŃSKIEGO)
Dydaktyka ogólna notatki egzamin, pedagogika, dydaktyka ogólna
histologia ogolna, Histologia, Histologia ogólna
s cywilne ogolna notatki, Prawo, ZOBOWIĄZANIA(1)
pedagogika ogólna notatki
wyklad 11, Studia, Chemia Ogólna, Chemia Ogólna - notatki z wykładów, wykłady
Psychologia ogólna - notatki, Psychologia ogólna
Dydaktyka ogólna, Notatki, Filologia polska i specjalizacja nauczycielska
Chemia ogólna - notatki, Budownictwo PG, Semestr I, Chemia
Histologia ogólna
TECHNIKI RZEŹBIARSKIE i MALARSKIE ogolna notatka1
HISTOLOGIA OGÓLNA – budowa i funkcje tkanek II, II rok, II rok CM UMK, Giełdy, od Joe, histologia i
s cywilne ogolna notatki

więcej podobnych podstron