www.lek2002.prv.pl | lek2002.xoopiter.net

Etiopatogeneza boreliozy

Andrzej Szkaradkiewicz

Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Instytutu Mikrobiologii i Chorób Zakaźnych AM im. K. Marcinkowskiego w

Poznaniu

Borelioza z Lyme jest chorobą o zróżnicowanym, często chronicznym przebiegu klinicznym,

którą wywołuje krętek Borrelia burgdorferi (B.b.), przenoszony przez kleszcze

4

. B.b. jest bakterią

z rodzaju Borrelia najdłuższą (20-30 μm) i najwęższą (0,2-0,3 μm), mającą kilka (7-11)
nieregularnych zwojów

12

. Drobnoustrój ten nie produkuje toksyn, a jego strukturę komórkową

tworzy przynajmniej 30 antygenowo różnych białek o masie od 14 do 100 kD, lecz funkcję tylko
niektórych z nich poznano do chwili obecnej.

Dwa lipoproteinowe antygeny powierzchniowe B.b., nazwane zewnątrzpowierzchniowymi

proteinami A i B (outer-surface proteins – OspA, OspB) wydają się mieć szczególne znaczenie,
zarówno w patogenezie procesu chorobowego, jak i skutecznej profilaktyce anty-B.b. Z badań

molekularnych wynika, że produkcja tych białek kodowana jest przez geny linearnego plazmidu
bakterii o masie 49 kb

3

. OspA o masie 31 kD

10

jest proteiną swoistą dla gatunku B.b., podczas gdy

poszczególne szczepy bakteryjne mogą zawierać różne warianty proteiny OspB o masie 34 kD

12

.

Niejednorodność antygenowa OspB wiąże się z występowaniem odmiennych podtypów B.b. w

różnych szerokościach geograficznych. Wydaje się więc, że określony podtyp zależny jest od
szczepu bakterii B.b. Z przeprowadzonych już badań wiadomo, że zachorowanie spowodowane

podtypem B.b., dominującym w Ameryce Wschodniej nie chroni przed zainfekowaniem podtypem
stwierdzonym w Ameryce Zachodniej i Europie

13

. Określony podtyp indukuje zatem powstanie

homologicznych przeciwciał u zakażonych osób, a także może odpowiadać za różniące się postacie

kliniczne wywoływanej choroby

24

. Postulowano wprawdzie, że przebieg zakażenia B.b. jest

warunkowany genetycznie, wykazując zwiększoną częstość występowania antygenów zgodności

tkankowej klasy II, HLA-DR2 i HLA-DR4 w grupie pacjentów manifestujących postać stawową
przewlekłej boreliozy

25

. Jednak w badaniach kohortowych dużej liczby zakażonych nie

potwierdzono znaczenia antygenów HLA w rozwoju choroby

18

.

Kliniczny przebieg boreliozy jest często przewlekły, charakteryzując się fazowością zmian.

Zasadniczo wyróżnia się okres objawów wczesnych, występujący po upływie 3 do 30 dni od
zakażenia, manifestujący się zlokalizowaną zmianą pierwotną, najczęściej skórną i/lub objawami
rozsianej infekcji, pojawiającymi się zwykle kilka tygodni później

24

. Zespół objawów wczesnych

utrzymuje się od kilku dni do kilku miesięcy, natomiast często w drugim/trzecim roku od początku
choroby rozpoznaje się już okres objawów późnych, przybierających postać stawową, nerwową lub

skórną

22

. Rozwijające się stany chorobowe są wynikiem zlokalizowanej patologii narządowej,

uwarunkowanej przetrwałym zakażeniem B.b. Krętek ten wykrywano bowiem jedynie we krwi

obwodowej w pierwszym tygodniu objawów boreliozy

22

. Natomiast jego obecność stwierdzono

immunohistochemicznie oraz techniką polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR), zarówno we

wczesnych (erythema chronicum migrans, ECM), jak i późnych zmianach skórnych (acrodermatitis
chronica atrophicans, ACA), a także B.b. hodowano z płynu stawowego osób z klinicznym
zespołem przewlekłego zapalenia stawów

2, 20, 23

.

Z kolei, ostatnio udokumentowane, występowanie swoistej, oligoklonalnej IgG w płynie

mózgowo-rdzeniowym z jednoczesnym jej brakiem w surowicy pacjentów z przewleką

neuroboreliozą może przemawiać za umiejscowieniem się drobnoustrojów w centralnym układzie
nerwowym w tej postaci choroby z Lyme

11

. Najprawdopodobniej krętki w późniejszym okresie

boreliozy pozostają nadal żywe. Wskazują no to, nie tylko udane hodowle B.b. od chorych z
przewlekłymi zmianami stawowymi, ale również badania wytwarzanych surowiczych

immunoglobulin. Z przeprowadzonych analiz immunoelektroforetycznych wynika bowiem, że w
okresie późnym boreliozy może występować nowa IgM, skierowana przeciwko innemu epitopowi
B.b., w odróżnieniu od wczesnych przeciwciał IgM, a ponadto swoistość IgG w przebiegu choroby

ulega znacznemu zróżnicowaniu, umożliwiając reakcję z wieloma polipeptydami krętka

6

.

Następstwem zakażenia B.b. jest odpowiedź immunologiczna ustroju, wyrażona produkcją

przeciwciał i swoistą reaktywnością komórkową. W okresie objawów wczesnych choroby

www.lek2002.prv.pl | lek2002.xoopiter.net

www.lek2002.prv.pl | lek2002.xoopiter.net

występowanie przeciwciał anty-B.b. stwierdza się w surowicy krwi jedynie u 34-67% pacjentów

1,

21

.

Z uwagi na niską koncentrację produkowanych immunoglobulin, czułość stosowanych

technik badawczych warunkuje tak szeroki zakres uzyskiwanych wyników. Zgodnie z kinetyką

humoralnej odpowiedzi odpornościowej jako pierwsza syntetyzowana jest IgM, skierowana
przeciwko polipeptydowi B.b. o masie 41 kD, której obecność w surowicy krwi wykrywano już w

pierwszych dwóch tygodniach objawów wczesnych boreliozy (Ryc. 1). Jednak zwykle
serokonwersję IgM stwierdza się między 3 a 6 tygodniem od początku choroby. Produkcja tych

przeciwciał osiąga wówczas maksymalne wartości, po czym wprawdzie zmniejszona, może jednak
trwale utrzymywać się

9

. Ponadto, jak wyżej wspomniano, w okresie późnym boreliozy wykrywano

także inną IgM, skierowaną przeciwko polipeptydowi o masie 34 kD, który może odpowiadać

jednemu z antygenów Osp

6

. W kontraście do IgM, wytwarzanie swoistej IgG rozwija się znacznie

wolniej, w 4-6 tygodni od początku choroby często jest jeszcze niewykrywalna, osiągając

maksymalne wartości po miesiącach lub latach od zakażenia (Ryc. 1).

Ryc. 1. – Schemat rozwoju odpowiedzi humoralnej w następstwie zakażenia B.b.

Z przedstawionych badań wynika, że produkcja swoistych przeciwciał w przebiegu boreliozy

jest słaba, szczególnie wolno rozwija się synteza IgG, przy czym anty-B.b. skierowane przeciwko
peptydom mogącym odpowiadać Osp identyfikowano dopiero w okresie późnych objawów
choroby. Nieadekwatność zatem odpowiedzi humoralnej wobec B.b. wydaje się determinować

przewlekłe zakażenie tym krętkiem. Z kolei analizując odporność komórkową wykazano, że B.b.
indukuje w ciągu krótkiego czasu silną odpowiedź proliferacyjną limfocytów T, którą stwierdzono

zarówno w okresie objawów wczesnych, jak i późnych choroby z Lyme

14

. Występowanie swoistej

reaktywności komórkowej nie jest współzależne z odpowiedzią humoralną, często zacznie

wyprzedza obecność przeciwciał anty-B.b. (jej wykrywalność opisywano już w drugim dniu
choroby), pojawiając się także w postaciach seronegatywnych boreliozy, co może mieć znaczenie

diagnostyczne

7

.

W następstwie zakażenia B.b. dochodzi zatem do wyraźnego rozszczepienia odpowiedzi

odpornościowej, wyrażonego brakiem lub nieadekwatnością odpowiedzi humoralnej, przy

zachowanej reaktywności komórkowej. Zjawisko to mogą tłumaczyć wyniki badań
charakteryzujących klony limfocytów T pomocniczych aktywowanych patogenem. Istnienie dwóch

głównych subpopulacji limfocytów T pomocniczych wykazano początkowo na modelu mysim, a
następnie potwierdzono występowanie tych różniących się czynnościowo populacji komórek T u

ludzi

17, 19

. Subpopulacja T

H1

wspomaga odpowiedź komórkową produkując IL-2 i interferon γ (IFN-

γ). Natomiast komórki T

H2

warunkują optymalną odpowiedź humoralną, uwalniając IL-3, 4, 5 i 6,

www.lek2002.prv.pl | lek2002.xoopiter.net

2

www.lek2002.prv.pl | lek2002.xoopiter.net

będące czynnikami wzrostu i różnicowania limfocytów B. Jedynie dynamiczny stan równowagi
między aktywnością T

H1

oraz T

H2

zapewnia skuteczne funkcjonowanie obu mechanizmów

obronnych. W przebiegu zakażenia B.b. dochodzi do selektywnej przewagi aktywności
subpopulacji T

H1

27

. Zjawisko to stwierdzono na podstawie obserwowanej dysregulacji produkcji

cytokin przez swoiście aktywowane limfocyty T pomocnicze, wyrażonej prawidłowym uwalnianiem

IL-2 i IFN-γ, przy znacznie upośledzonej sekrecji IL-4 i IL-5. Mechanizm tej selektywnej aktywacji
nie jest znany, choć wydaje się być zależny od szczególnego powinowactwa antygenów B.b. do
receptorów T (TCR) klonów T

H1

.

Wykazano również, że żywe krętki preferencyjnie indukują sekrecję czynnika martwicy

nowotworów – TNFα oraz IL-1β przez monocyty/makrofagi krwi obwodowej

8, 16

. Wytwarzanie IL-1β

w następstwie aktywacji komórek żywymi bakteriami B.b. jest kilkakrotnie większe w porównaniu

z efektem działania klasycznego stymulatora – lipopolisacharydu (LPS), a także znacznie
przekracza produkcję jej inhibitora – antagonisty receptora dla IL-1 (IL-1ra). Stwierdzono także

obecność IL-1 płynie wysiękowym stawów w przebiegu boreliozy, przy czym wzrost koncentracji
tej cytokiny był statystycznie zależny od czasu trwania procesu zapalnego.

IL-1 spełnia w organizmie funkcję hormonu „alarmowego”, który stanowi bardzo często

sygnał konieczny do indukcji odpowiedzi odpornościowej i zapoczątkowania procesu zapalnego.
Cytokina ta, odznaczając się szerokim zakresem działania immunostymulacyjnego, nie tylko

odgrywa istotną rolę w fizjologii reakcji odpornościowej, ale również wydaje się mieć poważne
znaczenie w patogenezie wielu chorób u ludzi

26

. Dość dobrze poznany jest dziś udział IL-1 w

kształtowaniu lokalnego odczynu zapalnego, który w sensie biologicznym stanowi wyraz obrony
organizmu na działanie bodźców uszkadzających, np. drobnoustrojów chorobotwórczych.

Stymulowane antygenami patogenów, monocyty/makrofagi w wyniku interakcji z limfocytami T
zapoczątkowują rozpoczęcie odpowiedzi odpornościowej.

Jednym z podstawowych elementów tego procesu jest wytwarzanie IL-1, doprowadzające

do aktywacji pobudzonych antygenowo limfocytów T, głównie IFN-γ i synergistycznie z nim
działająca IL-2, wzmacniają sekrecję IL-1, stymulując także jej uwalnianie przez komórki

śródbłonka naczyń, w miejscu konfrontacji z czynnikiem zewnątrzpochodnym. W następstwie
oddziaływania tych cytokin na komórkach śródbłonka mogą ulegać ekspresji glikoproteinowe

cząsteczki (adhezyny naczyniowe), warunkujące adhezję między komórkami. Uważa się obecnie,
że indukcja tych adhezyjnych cząsteczek stanowi centralne zjawisko w sekwencji zdarzeń odczynu

zapalnego, zapewniając lokalizację tego procesu, jak i diapedezę oraz migrację limfocytów,
monocytów i granulocytów z krwi do ogniska zapalnego. Warunkowane jest to interakcją z

integrynami leukocytarnymi, błonowymi glikoproteinami adhezyjnymi. Jednocześnie rezultatem
lokalnie zachodzącej stymulacji śródbłonka naczyniowego jest aktywność prokoagulacyjna (PCA),
wzrost prostaglandyn E

2

(PGE

2

) oraz I

2

(PGI

2

), a także uwalnianie czynnika aktywującego płytki

(PAF) i płytko-pochodnego czynnika wzrostu (PDGF). Sekrecja tych związków przez komórki
endotelialne wzmaga wystąpienie miejscowego odczynu zapalnego, którego zadaniem jest

neutralizacja i usunięcie czynnika wywołującego zapalenie oraz reparacja uszkodzonej tkanki.
Jednak niekontrolowany przebieg tego procesu, występujący często w następstwie utrzymującej

się stymulacji antygenowej, wyzwala „błędne koło” wadliwych reakcji, prowadząc do patologii
narządowej lub układowej, manifestującej się głównie przewlekłymi chorobami o charakterze

zapalno-immunologicznym.

Przykładem takiej jednostki chorobowej wydaje się być zatem borelioza z Lyme. Przewlekle

zakażenie B.b. może bowiem powodować wystąpienie chronicznego procesu zapalnego, będącego

efektem zarówno nadprodukcji IL-1 oraz TNF-α przez komórki prezentujące antygen, jak i
permanentnej aktywności limfocytów T

H1

. Procesowi temu towarzyszy rozwój zjawisk

autoimmunologicznych, które mogą być następstwem immunologicznych reakcji krzyżowych
wobec B.b. i antygenów własnych gospodarza. Możliwość taką sugeruje wystąpienie w przebiegu

boreliozy limfocytów T rozpozmających białka szoku termicznego krętka o masie 60 kD (hsp-60)
oraz przeciwciała anty-hsp-60, a u części chorych także obecność czynnika reumatoidalnego klasy
M

27

. Białka szoku termicznego, stanowiąc molekuły „opiekuńcze”, umożliwiają polipeptydom

przyjęcie lub odzyskanie natywnej konformacji, indukują przejściowe zmiany konformacyjne oraz
zapewniają ochronę białka przed tworzeniem nieswoistych agregatów. Rodzina białek hsp-60

odznacza się znacznym konserwatyzmem swojej budowy i występuje w każdej komórce

www.lek2002.prv.pl | lek2002.xoopiter.net

3

www.lek2002.prv.pl | lek2002.xoopiter.net

bakteryjnej, a także komórkach wszystkich organizmów wyższych. Reaktywność immunologiczna
limfocytów wobec epitopów hsp-60 może więc wyzwalać proces autoimmunizacyjny, związany ze

skierowaniem odpowiedzi odpornościowej na autoantygeny.

Na podstawie zespołu przedstawionych informacji można zatem stwierdzić, że odpowiedź

odpornościowa i zapalna organizmu warunkuje przebieg boreliozy z Lyme. Jednak dotychczasowo
wyniki badań tworzą jedynie orientacyjne słowa rebusu, jaki nadal stanowi patogeneza tej

jednostki chorobowej (Ryc. 2). Zakażenie B.b. pozostaje bolesnym przypomnieniem ciągle
obecnych wyzwań, które mikroorganizmy patogenne stawiają układowi odpornościowemu

człowieka.

Ryc. 2. – Zespół czynników warunkujących patogenezę boreliozy

Piśmiennictwo:

1. Berardi V.P., Weeks K.E., Steeve A.C. – Serodiagnosis of early disease: analysis of IgM and

IgG antibody responses by using an antibody-capture enzyme immunoassay. – J. Infect. Dis.

1988, 158, 75-760

2. Itp. itd.

www.lek2002.prv.pl | lek2002.xoopiter.net

4