1

Genetyka niemendlowska

Dziedziczenie niemendlowskie

• Dział genetyki zajmuj

ą

cy si

ę

dziedziczeniem cech/genów, które nie
podporz

ą

dkowuje si

ę

prawom

Mendla/Morgana

• Chocia

ż

dziedziczenie u wirusów, bakterii i

grzybów jest w zasadzie zawsze
niemendlowskie, terminu tego u

ż

ywa si

ę

do dziedziczenia cech u eukariontów.

2

Dziedziczenie niemendlowskie

• Dziedziczenie cytoplazmatyczne

• Dziedziczenie infekcyjne

• Konwersja genów

• Imprinting rodzicielski

• Dziedziczenie powtórze

ń

trzynukleotydowych

Dziedziczenie cytoplazmatyczne

16-19*10

3

nukleotydów

3

Genom mitochondrialny

•37 genów:

•22 geny tRNA

•2 geny rRNA

•16S rRNA

•23S rRNA

•13 enzymów

•Składniki ła

ń

cucha

oddechowego

Dziedziczenie cytoplazmatyczne

Heteroplazmia

4

Choroby mitochondrialne

• Powstaj

ą

przy wyst

ę

powaniu mutacji w genach

mitochondrialnych koduj

ą

cych białka ła

ń

cucha

oddechowego

• Objawy chorobowe wyst

ę

puj

ą

gdy mutacja

wyst

ę

puje w wystarczaj

ą

co du

ż

ej liczbie

mitochondriów (efekt progowy)

• Najci

ęż

sze objawy powstaj

ą

w obr

ę

bie układu

nerwowego, gdy

ż

komórki tego układu s

ą

bardzo uzale

ż

nione od dostaw energii. Dotykaj

ą

równie

ż

mi

ęś

ni szkieletowych, nerek i w

ą

troby.

Choroby mitochondrialne

•

Choroba Lebera (wrodzona neuropatia wzrokowa)

– Wczesna utrata wzroku
– Oczy mog

ą

by

ć

dotkni

ę

te jednocze

ś

nie, lub w odst

ę

pie czasu

– Objawy podobne do stwardnienia rozsianego
– 85% dotkni

ę

tych to m

ęż

czy

ź

ni

•

Zespół Leigha

– Napady padaczkowe
– Zaburzenia

ś

wiadomo

ś

ci

– Demencja
– Zaburzenia oddychania

•

NARP

– Neuropatia
– Ataksja
– Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki
– Opadanie powiek

5

Konwersja genów

• Konwersja genów jest procesem zachodz

ą

cym

w okresie crossing-over podziału mejotycznego.

• W wyniku ró

ż

nic sekwencji nukleotydów 2 alleli

dochodzi do wymuszenia zmiany sekwencji
jednego allelu na sekwencj

ę

obecn

ą

w drugim

allelu

• Za proces ten odpowiedzialne s

ą

mechanizmy

naprawy mutacji

• Proces ten skutkuje powstaniem gamet

posiadaj

ą

cych identyczne allele, pomimo tego,

ż

e organizm rodzicielski był heterozygot

ą

Rekombinacja homologiczna

6

Rekombina

cja

homologicz

na

Konwersja genów

7

Konwersja genów

Dziedziczenie infekcyjne

• Dziedziczenie infekcyjne polega na

przekazywaniu czynnika zaka

ź

nego

poprzez cytoplazm

ę

komórki jajowej

zaka

ż

onej matki.

• Je

ś

li zaka

ż

enie powoduje zmian

ę

fenotypu, lub pojawienie si

ę

objawów

chorobowych, to wtedy stan ten b

ę

dzie

dziedziczony tylko po matce.

8

Imprinting

•

Zjawisko imprintingu rodzicielskiego polega na przekazywaniu przez
jednego rodzica (matke, lub ojca)

ZAWSZE

nieczynnej kopii genu,

podczas gdy drugie z rodziców

ZAWSZE

przekazuje

czynn

ą

kopi

ę

genu.

•

Unieczynnienie genu dokonywane jest w drodze metylacji reszt
cytozynowych.

•

Stan metylacji genu znajduj

ą

cego si

ę

w zygocie po zapłodnieniu jest

nast

ę

pnie „dziedziczony” przez komórki organizmu.

•

Stan metylacji jest

„wymazywany”

w linii komórek płciowych i

zast

ę

powany stanem

zale

ż

nym od płci osobnika

.

•

Przykładem jest gen IGF2, którego aktywny allel jest zawsze
przekazywany przez ojca, za

ś

matka zawsze przekazuje allel

nieaktywny

•

Ok. 1% genów wykazuje zjawisko imprintingu. U człowieka jest
znanych ok. 80 genów, w których wyst

ę

puje zjawisko imprintingu.

•

Zjawisko imprintingu wyst

ę

puje u ło

ż

yskowców i torbaczy.

Imprinting

rodzicielski

9

Imprinting ojcowski

Imprinting matczyny

10

Dziedziczenie powtórze

ń

trzy-

nukleotydowych

• Obecnie znanych jest 14 chorób wywoływanych

zmienn

ą

liczb

ą

powtórze

ń

trzy-nukleotydowych

w ró

ż

nych białkach.

• Wszystkie te białka s

ą

zwi

ą

zane z

funkcjonowaniem układu nerwowego.

• W dziedziczeniu powtórze

ń

trzy-nukleotydowych

wyst

ę

puje zjawisko antycypacji genetycznej,

polegaj

ą

ce na zwi

ę

kszeniu

prawdopodobie

ń

stwa wyst

ą

pienia choroby w

miar

ę

przekazywania genu z pokolenia na

pokolenie.

Dziedziczenie powtórze

ń

trzy-

nukleotydowych

• Choroba Huntingtona

– Powtórzenie motywu CAG w genie Hd (HTT;

chromosom 4)

• Normalnie 9-35

• Chorzy ponad 35

– Objawy

• Upo

ś

ledzenie ruchowe (niezborno

ść

)

• Zaburzenia kognitywne

• Depresja, agresywno

ść

11

Choroba Huntingtona

• Gen Hd koduje białko zwane huntingtyn

ą

. W

normalnej formie białka wystepuje 6-35 reszt
glutaminy. U ludzi chorych na HD wystepuje 35-
155 reszt glutaminy.

• Huntingtyna jest czynnikiem transkrypcji

odpowiedzialnym za ekspresj

ę

BDNF

(mózgowego czynnika neurotroficznego).
Wpływa równie

ż

na ekspresj

ę

kilkudziesi

ę

ciu

innych białek.

Choroba Huntingtona

12

Choroba Huntingtona

Choroba Huntingtona

• Modele transgeniczne
• Knock-out genu Hd
• Gatunek: myszy

– Zwierz

ę

ta -/- - mutanty letalne

• Transfer genu Hd ze zwi

ę

kszon

ą

liczb

ą

powtórze

ń

CAG

• Gatunek: myszy

– (CAG)

115

– objawy w wieku 1 roku

– (CAG)

145

– objawy w wieku 5 miesi

ę

cy

– (CAG)

155

– objawy w wieku 2 miesi

ę

cy

13

Dziedziczenie powtórze

ń

trzy-

nukleotydowych

• Zespół łamliwego chromosomu X

– Powtórzenie motywu CGG w genie FMR1 (chrom. X)

• Normalnie 5-54

• Nosiciele 60-230

• Chorzy 230-4000

– Objawy

• Upo

ś

ledzenie umysłowe

• Zniekształcenie twarzy

• Makroorchidyzm u m

ęż

czyzn

– 230 powtórze

ń

daje objawy u połowy dziewczynek i

wszystkich chłopców

Epigenetyka

• Gał

ąź

biologii badaj

ą

ca dziedziczenie

pozagenowe, w szczególno

ś

ci

dziedziczenie cech nie determinowanych
przez sekwencj

ę

DNA.

• Bada powstawanie i przekazywanie cech

nie zwi

ą

zanych ze zmianami w sekwencji

DNA

14

Epigenetyka

• Epigenom – całkowity stan procesów

zachodz

ą

cych w komórce, determinuj

ą

cych

jej wła

ś

ciwo

ś

ci

• Kod epigenetyczny – cało

ść

czynników

determinuj

ą

cych okre

ś

lony fenotyp w

konkretnej komórce

Epigenetyka

• Metylacja DNA

– Dodanie reszt metylowych do cz

ą

steczek cytozyny w

miejscach CpG, co wpływa na aktywno

ść

DNA w

procesie transkrypcji

• Modyfikacja białek histonowych w

nukleosomach

– Acetylacja histonów mo

ż

e wpływa

ć

na aktywno

ść

transkrypcyjn

ą

chromatyny

• Acetylacja

• Metylacja

• Ubikwitynacja

15

Epigenetyka

• Wpływ matczynych RNA

– Cz

ą

steczki mRNA zdeponowane w oocycie

(pochodzenia matczynego) mog

ą

wpływa

ć

na

aktywno

ść

genów zarodka i determinowac

jego wa

ż

ne cechy

• Wpływ matczynych białek

– Zdeponowane w oocycie białka pochodzenia

matczynego wpływaj

ą

na cechy rozwijaj

ą

cego

si

ę

organizmu

Gradienty morfogenów determinuj

ą

topografi

ę

zarodka

16

Determinacja osi „przód-tył”

Produkty genów regulacyjnych

w zarodku D. melanogaster

17

Epigenetyka

• Wyciszanie genów

– Wył

ą

czanie genów na poziomie transkrypcji

lub translacji

• Na poziomie transkrypcji

– Modyfikacja histonów i zmiana stanu chromatyny

• Na poziomie translacji

– Niszczenie specyficznych mRNA przez regulatorowe

kwasy rybonukleinowe iRNA

Epigenetyka

• Efekt pozycyjny – zmiana ekspresji genu

wywołana zmian

ą

jego lokalizacji na

chromosomie (w wyniku translokacji, lub
rekombinacji)

– Powodowany jest stanem chromatyny w

miejscu, w którym gen znajduje si

ę

w danym

momencie, lub działaniem lokalnych
sekwencji wzmacniaj

ą

cych i/lub

wyciszaj

ą

cych nale

żą

cych do innych

pobliskich genów

18

Epigenetyka

• Paramutacja – interakcja pomiedzy

dwoma allellami w jednym lokus, gdy
jeden alleli indukuje w drugim allelu
zmian

ę

przenosz

ą

c

ą

si

ę

z pokolenia na

pokolenia, nawet gdy allel wywołuj

ą

cy t

ę

zmian

ę

nie został odziedziczony

• Paramutacja zwykle jest skutkiem

odziedziczenia produkowanych przez ten
allel regulatorowych cz

ą

steczek RNA

Epigenetyka

• Transwekcja – zjawisko oddziaływania na

siebie alleli w jednym lokus polegaj

ą

ce na

aktywowaniu lub wyciszaniu jednego allelu
przez drugi.

– Przykładem jest tzw. ekskluzja alleliczna

genów koduj

ą

cych przeciwciała zachodz

ą

ca

w dojrzewaj

ą

cych limfocytach B,

umo

ż

liwiaj

ą

ca im produkcj

ę

tylko jednego

rodzaju immunoglobulin