EPIGENETYKA
Badania genetyczne wskazują na przekazywanie informacji poza DNA. Różne związki chemiczne mogą dołączać się do cząsteczki DNA lub histonów. Mają one duży wpływ na aktywność genów, mogą ją osłabić lub nawet całkowicie wyłączyć aktywność danego odcinka DNA. Zmiany te są dziedziczone.
Wpływ czynników epigenetycznych na organizmy jest ogromny. Warunki, w jakich żyje organizm, a także dieta, mogą wywołać zmiany, które zostaną odziedziczone. Zbadano, że jeśli przodkowie w młodości objadali się ponad miarę, zwiększali u wnuków ryzyko wystąpienia cukrzycy i udaru mózgu czterokrotnie w porównaniu z osobami, których dziadkowie nie objadali się. Dieta wpłynęła na zmianę informacji epigenetycznej.
Sekwencjonowanie ludzkiego genomu to zdecydowanie nie ostatni krok na drodze do poznania genetyki człowieka. Naukowcy muszą określić, które z ponad 20 tys. ludzkich genów są aktywne w określonej komórce w danym czasie. Ich chemiczne interakcje tworzą nowy rodzaj genetyki - epigenetykę. W ciągu ostatnich 5 lat naukowcy położyli podwaliny pod praktyczne narzędzia do identyfikacji interakcji epigenetycznych. Epigenetyka pozwoli na przykład na opracowanie testów diagnozujących nowotwór: porówna tysiące genów ze zdrowych i chorych komórek, zidentyfikuje zmiany w metylacji jednego lub więcej genów, co równoznaczne będzie z określoną chorobą i pozwoli na precyzyjne leczenie od początku.
Epigenetyka - badanie dziedziczności pozagenowej. Termin ten w biologii ma dwa bliskoznaczne znaczenia:
- badanie mechanizmów związanych z rozwojem, polegających na powstaniu cech dziedziczonych przez komórki potomne, które nie są związane z mutacjami w DNA, np. inaktywacja jednej z kopii chromosomu X u samic ssaków
- badanie dziedziczności pozagenowej, w szczególności cech, które nie są determinowane sekwencją jądrowego DNA, np. zjawisko dziedziczenia związane z obecnością prionów u drożdży
Mechanizmy epigenetyki są zróżnicowane, i nie we wszystkich przypadkach wyjaśnione. Stabilne, dziedziczne, wyciszenie ekspresji ma związek z chemicznymi modyfikacjami białek histonowych i DNA.
Przyłączenie grupy metylowej do cytozyny, leży u podłoża trwałego unieczynnienia ekspresji genu. Znakowany w ten sposób obszar przekształca się w heterochromatynę, poprzez przyłączenie białek heterochromatynowych specyficznie rozpoznających metylowany DNA.
Białka histonowe mogą ulegać modyfikacjom posttranslacyjnym polegającym na przyłączeniu różnych dodatkowych cząsteczek, np. grupy metylowej do aminokwasów. Modyfikacje takie mogą być sygnałem dla białek przebudowywujących chromatynę. Chromatyna może być kondensowana (heterochromatynizacja) w miejscu gdzie występuje taka modyfikacja, co zatrzymuje ekspresję genów. Znane są modyfikacje histonów powodujące rozluźnienie struktury chromatyny i zwiększenie poziomu ekspresji genów. Wpływ modyfikacji posttranslacyjnych histonów na stopień kondensacji chromatyny i ekspresję genów nie zależy tylko od rodzaju modyfikacji, ale także od miejsca wystąpienia takiej modyfikacji na białku histonowym.
Jest to zespół reguł mówiących o roli konkretnych modyfikacji histonów w regulacji struktury chromatyny i ekspresji genów. Prowadzone są liczne badania nad posttranslacyjnymi modyfikacjami histonów i ich funkcją w dziedziczeniu epigenetycznym, jednak do tej pory nie znaleziono uniwersalnego zespołu zasad który można by nazwać kodem histonowym. Wydaje się, że kod histonowy będzie różny dla różnych organizmów.
Czynniki epigenetyczne i ich wpływ na funkcjonowanie organizmu ludzkiego.
Badania nad ludzkim genomem wykazały, że jest w nim zawarte znacznie mniej genów niż możliwych białek w organizmie. Okazało się, że zależności pomiędzy RNA, a DNA są bardziej zawiłe, niż można było się spodziewać; okazało się także, iż 98% DNA człowieka wcale nie jest ewolucyjnym śmietnikiem. Transkrypty RNA i funkcjonalne pseudogeny dające początek takim aktywnym formom RNA mają znaczący wpływ na ekspresję genów w organizmie. Przykładem tego są np. antysensowne RNA wyciszające pewne geny.
Innymi bardzo interesującymi cząsteczkami kwasów nukleinowych są przełączniki RNA sterujące niektórymi procesami metabolicznymi także u ludzi, prawdopodobnie są to cząsteczki które pełniły nadrzędną rolę w sterowaniu metabolizmem pierwszych żywych organizmów. Wiele poszlak wskazuje, że u człowieka mają one wpływ na ekspresję TNF-a, który działa jako cytotoksyna względem komórek nowotworowych.
Czynniki epigenetyczne mogą mieć wpływ na choroby genetyczne i procesy nowotworzenia; wydaje się, że istotny wpływ na te zjawiska ma metylacja pewnych sekwencji DNA oraz acetylacja wybranych aminokwasów w białkach histonowych. Poznanie tych procesów może mieć ważne znaczenie w terapii przeciwnowotworowej i w badaniach nad klonowaniem.
Priony - samopowielające się struktury proteinowe. Nie zawierają żadnego kwasu nukleinowego, nie wykazują metabolizmu. Należą do grupy patogenów, których budowa oraz mechanizm zakażania nie zostały dokładnie zbadane.
Teoria prionu
Priony, infekcyjne cząsteczki białka, powodują choroby układu nerwowego, np. chorobę Creutzfelda-Jacoba. Dużym echem obiło się w 1996 podejrzenie, że chorobą Creutzfelda-Jacoba ludzie mogą zarażać się poprzez zjedzenie mięsa od tzw. szalonych krów.
Ponieważ niemożliwy jest proces replikowania się cząsteczki białka bez udziału kwasu nukleinowego, zagadką było rozprzestrzenianie się i namnażanie patogenu. Jeden z genów koduje białko niezbędne w funkcjonowaniu niepoznanych jeszcze fizjologicznych procesów u zwierząt. Porównanie cząsteczek tych białek obecnych w tkankach w warunkach fizjologii i w patologiach, dowiodło, że mają one identyczną strukturę pierwszorzędową (czyli sekwencję aminokwasów), ale różnią się strukturą drugorzędową, co wiąże sie z odmiennymi właściwościami fizykochemicznymi.
Odkryto obecność prionów towarzyszących DNA drożdży. Podczas podziału komórki DNA jest kopiowane, zaś priony ulegają podzieleniu na dwa identyczne białka, które następnie dobudowuja sobie drugą część przez przemianę innej proteiny.
Medyczne aspekty epigenetyki
Większość komórek organizmu ssaka zawiera ten sam zestaw genów, a jednak cechy zewnętrzne i funkcje komórek są niekiedy skrajnie różne. Różnicowanie komórkowo-tkankowe jest w zasadzie nieodwracalne a modyfikacje białek histonowych i rodzicielskie piętno genomowe tworzą tzw. epigenotyp.
Poznanie i zrozumienie mechanizmów genetycznych, modyfikujących ekspresję genów i biorących udział w rozwoju ssaków ma kluczowe znaczenie dla medycyny. Zznajduje zastosowanie w badaniach w kierunku klonowania terapeutycznego, klinicznego zastosowania komórek macierzystych, w terapii nowotworów i chorobach genetycznie uwarunkowanych oraz w diagnostyce molekularnej.
Komórki nowotworowe wykazują podobieństwo do komórek embrionalnych. Posiadają np. zdolność implantacji w obce tkanki i szybkiej proliferacji. Wykorzystują te same mechanizmy molekularne co komórki prawidłowe, z tą tylko różnicą, że aktywują ekspresję genów kluczowych dla ich rozwoju, a inaktywują geny hamujące ich wzrost. Onkogeneza jest związana z deregulacją metylacji DNA, aktywacją niektórych onkogenów i inaktywacją genów supresorów nowotworowych (antyonkogenów). System kontroli epigenetycznej jest bardzo skomplikowany i stanowi wypadkową wielu mechanizmów. Ich zaburzenie może prowadzić do zagrożenia rozwojem agresywnych klonów komórek. Znajomość epigenetycznej kontroli genów w procesach nowotworowych daje szansę na ulepszenie metod diagnostyczno- terapeutycznych.
Witaminy (BI2, kwas foliowy), cholina i metionina pełnią kluczową rolę w utrzymaniu stabilności DNA poprzez dostarczanie atomów węgla albo grup metylowych zarówno do syntezy DNA, jak i do zachowania wzoru metylacji DNA, determinującego ekspresję genów. Optymalizacja i prawidłowy przebieg tych procesów zależą więc też od diety, która jest źródłem tych związków.
W sytuacji deficytu kwasu foliowego uracyl jest wbudowywany do DNA w miejsce tyminy. To nieprawidłowe podstawienie ma charakter mutagenny, np.powoduje złamanie chromosomów.
Zbyt niski poziom witaminy B12 powoduje, że kwas foliowy nie jest wykorzystywany do syntezy uracylu. Dochodzi do wzrostu uszkodzeń, które stanowią czynniki dla rozwoju chorób nowotworowych. Zaburzenia mogą być również przyczyną nieprawidłowego rozwoju kości i prowadzić do wad cewy nerwowej. Ważnym elementem ochrony przed zmianami metylacji i uszkodzeniami chromosomów jest odpowiednia podaż witamin i aminokwasów. Dlatego też dieta bogata w te składniki jest wskazana nie tylko ze względu na choroby wynikające bezpośrednio z ich niedoboru, ale także jako czynnik zmniejszający ryzyko anomalii rozwojowych, chorób degeneracyjnych i nowotworowych.
Ogromne nadzieje wiąże się z zastosowaniem technologii opartych na metylacji DNA w walce z nowotworami, począwszy od wykrywania wczesnych stadiów choroby, molekularnej klasyfikacji nowotworu, monitorowania przebiegu choroby, diagnozowania przypadków opornych na pewne typy leczenie i testach mających na celu ustalenie optymalnej terapii dla indywidualnego pacjenta.
Wiele chorób wywoływanych przez czynniki środowiskowe lub związanych z wiekiem, jest powowodowanych bezpośrednio przez zmiany w metylacji DNA.
Szczególne praktyczne zastosowanie epigenetyki upatruje się w przypadku pojedynczych genów, które ulegają deregulacj i na skutek zaburzenia wzoru epigenotypu, np. w reaktywacji wyciszonych przez metylację genów supresorów nowotworzenia, czy genów kodujących czynniki transkrypcyjne. Rozwój epigenetyki daje nadzieję na szybkie wprowadzenie technologii epigenetycznych do diagnostyki i terapii.