p n e u m o n o l o g i a i a l e r g o l o g i a d z i e c i ę c a
przewodnik
l e k a r z a
154
Choroby alergiczne stanowią
aktualnie jeden z najczęstszych
problemów zdrowotnych w wie-
lu krajach świata, w tym głównie
w krajach dobrze rozwiniętych
[5]. Wysoka i wzrastająca liczba
zachorowań jest faktem, ale
przyczyny tej sytuacji nie są ja-
sne. Nie w pełni skuteczne oka-
zały się prowadzone dotych-
czas działania prewencyjne
w postaci eliminacji najczęściej
uczulających alergenów pokar-
mowych oraz unikania alerge-
nów i czynników drażniących
w środowisku zewnętrznym
i wewnątrzdomowym [1, 6].
Dlatego też nadal trwają poszu-
kiwania optymalnej strategii po-
stępowania profilaktycznego.
W ci¹gu ostatnich lat podjêto
nowy kierunek badañ nad ocen¹
znaczenia stymulacji mikrobiolo-
gicznej w prewencji rozwoju cho-
rób alergicznych poprzez wp³yw
na równowagê miêdzy populacja-
mi limfocytów Th1 i Th2. Kieru-
nek ten jest konsekwencj¹ zro-
dzonej przed kilkunastoma laty
higienicznej hipotezy rozwoju
alergii [27, 28], która zak³ada, ¿e
nadmiernie higieniczne, sterylne,
dobre warunki ¿ycia warunkuj¹
zmniejszon¹ aktywacjê zwi¹za-
nych z odpowiedzi¹ przeciwin-
fekcyjn¹ limfocytów Th1, stwa-
rzaj¹c warunki do przewagi czyn-
noœciowej odpowiedzialnej za
rozwój alergii populacji limfocy-
tów Th2. Zród³em tej hipotezy
by³y badania epidemiologiczne,
w których wykazano wy¿sz¹ czê-
stoœæ wystêpowania chorób aler-
gicznych w bogatszych krajach
Europy Zachodniej (Niemcy Za-
chodnie) i Pó³nocnej (Szwecja)
ni¿ w biedniejszych, by³ych kra-
jach socjalistycznych (Niemcy
Wschodnie, Polska, Estonia [4,
21, 30]. W kolejnych badaniach
udokumentowano, ¿e ni¿szy po-
ziom higieny, zagêszczenie, obec-
noœæ starszego rodzeñstwa, opie-
ka zbiorowa, a wiêc okolicznoœci
zwiêkszaj¹ce ekspozycjê na zaka-
¿enia zmniejszaj¹ ryzyko rozwoju
chorób alergicznych [2, 9, 26].
Ujawniono tak¿e, ¿e sposób od-
dzia³ywania ró¿nych bakterii [27,
28] i wirusów [19, 24] jest zró¿-
nicowany tak w przebiegu natu-
ralnych zaka¿eñ, jak i rozwoju
odpowiedzi poszczepiennej. Osta-
teczna ocena ryzyka i korzyœci
zwi¹zanych z ekspozycj¹ na drob-
noustroje wymaga dalszych ba-
dañ i wyci¹ganie praktycznych
wniosków na podstawie hipotezy
higienicznej powinno byæ ostro¿-
ne. Dalszych dowodów przema-
wiaj¹cych za jej s³usznoœci¹ do-
starczy³y tak¿e badania zwi¹zku
miêdzy wystêpowaniem chorób
alergicznych a flor¹ jelitowa prze-
wodu pokarmowego u dzieci.
F
Fllo
orra
a jje
elliitto
ow
wa
a a
a a
alle
errg
giia
a
–
– w
wy
yn
niik
kii b
ba
ad
da
ań
ń
e
ep
piid
de
em
miio
ollo
og
giic
cz
zn
ny
yc
ch
h
Badania
epidemiologiczne
przeprowadzone w Szwecji i Es-
tonii wykaza³y istotnie wy¿sz¹
czêstoœæ zachorowañ na choroby
alergiczne u dzieci szwedzkich.
Wykonane w dalszym etapie ba-
danie flory jelitowej w próbkach
ka³u ujawni³o zró¿nicowany ob-
raz kolonizacji przewodu pokar-
mowego w obu populacjach [23].
Czêstoœæ wystêpowania oraz licz-
ba szczepów Lactobacilli i eubac-
teria by³y wy¿sze u niemowl¹t
z Estonii ni¿ ze Szwecji. Z kolei
pa³eczki Clostridia, a zw³aszcza
Clostridium difficile, wykryto
czêœciej u dzieci szwedzkich (34
proc. vs 4 proc.). W oparciu
o ³¹czn¹ analizê przedstawionych
badañ wysuniêto koncepcjê, ¿e
flora jelitowa mo¿e regulowaæ
dojrzewanie uk³adu odpornoœcio-
wego i mieæ wp³yw na rozwój
atopii. Sepp i wsp. [23] stwierdzi-
li, ¿e flora jelitowa dzieci estoñ-
skich przypomina florê dzieci
z Europy Zachodniej z lat 60.
U tych ostatnich zmiany w œrodo-
wisku zewn¹trz- i wewn¹trzdo-
mowym, a tak¿e zmiana nawy-
ków dietetycznych przyczyni³y
siê do rozwoju alergii.
W kolejnych badaniach Bjork-
sten i wsp. [3] poddali analizie
florê jelitow¹ dzieci 2-letnich
w Estonii i Szwecji i wykazali
œcis³¹ korelacjê pomiêdzy typem
flory jelitowej a wystêpowaniem
objawów alergii. U dzieci z obja-
wami alergii dominowa³y bakte-
rie tlenowe typy Coli, Staphylo-
cocus aureus, natomiast pa³eczki
Lactobacilli wykrywano rzadziej.
Spostrze¿enia te poczyniono nie-
zale¿nie od regionu.
Inne dowody potwierdzaj¹ce
wp³yw stymulacji mikrobiologicz-
nej pochodzenia pokarmowego na
wystêpowanie objawów alergii po-
chodz¹ z obserwacji dzieci, które
rzadko otrzymuj¹ antybiotyki, spo-
¿ywaj¹ pokarmy poddane natural-
nej fermentacji (szko³y Steinera)
[27]. U dzieci tych choroby aler-
giczne wystêpuj¹ rzadziej, przy
czym w tej grupie dodatkowe zna-
czenie mo¿e mieæ ekspozycja na
P
Prro
ob
biio
ottyykkii
–
– zzn
na
ac
czze
en
niie
e w
w c
ch
ho
orro
ob
ba
ac
ch
h a
alle
errg
giic
czzn
nyyc
ch
h
Anna Brêborowicz
′
p n e u m o n o l o g i a i a l e r g o l o g i a d z i e c i ę c a
przewodnik
l e k a r z a
155
endotoksyny w zwi¹zku z miesz-
kaniem na wsi i ograniczenie licz-
by szczepieñ ochronnych.
Powy¿sze obserwacje sta³y siê
podstaw¹ do podjêcia prób zasto-
sowania stymulacji mikrobiolo-
gicznej jako metody proflikatyki
chorób alergicznych [11, 17].
Wybór probiotyków – stanowi¹-
cych element fizjologicznej flory
jelitowej wydawa³ siê byæ najbar-
dziej uzasadniony i bezpieczny.
P
Prro
ob
biio
otty
yk
kii –
– c
ch
ha
arra
ak
ktte
erry
ys
stty
yk
ka
a
ii z
zn
na
ac
cz
ze
en
niie
e w
w o
od
dp
po
ow
wiie
ed
dz
zii
iim
mm
mu
un
no
ollo
og
giic
cz
zn
ne
ejj
Pojêcie probiotyk (dla ¿ycia)
jako przeciwieñstwo antybiotyku
zosta³o wprowadzone w 1965 r.
przez Lilleya i Stillwella [14]
w celu okreœlenia substancji wy-
twarzanych przez jedne organi-
zmy stymuluj¹ce wzrost innych.
Przez kolejne lata probiotyki defi-
niowano najczêœciej jako dodatek
¿ywych drobnoustrojów do po-
karmów, korzystnie oddzia³ywu-
j¹cy na organizm poprzez popra-
wê równowagi mikrobiologicznej
[7]. W 2001 definicjê uzupe³nio-
no zwracaj¹c uwagê na to, ¿e pre-
parat musi zawieraæ okreœlone
drobnoustroje i odpowiedni¹ ich
liczbê, czyli tak¹, która wystarczy
dla zmiany flory jelitowej i spo-
wodowania korzystnego efektu
zdrowotnego dla gospodarza
[22].
Probiotyki wykazuj¹ wielokie-
runkow¹ aktywnoœæ biologiczn¹,
obejmuj¹c¹ utrzymanie prawid³o-
wej flory jelitowej, zapobieganie
zaka¿eniom przewodu pokarmo-
wego, regulacjê motoryki, zwiêk-
szenie przyswajalnoœci niektó-
rych
sk³adników
pokarmu,
zmniejszenie toksycznych meta-
bolitów, stymulacjê odpowiedzi
immunologicznej. Efekt prewen-
cyjny dla rozwoju alergii mo¿e
byæ rezultatem, takich dzia³añ jak
[11, 13, 18]:
Znormalizacja flory jelitowej
przez produkcjê substancji prze-
ciwbakteryjnych, agregacjê pa-
togenów, w efekcie zmniejszenie
reakcji zapalnej, przywrócenie
prawid³owej przepuszczalnoœci
b³ony œluzowej i hamowanie pe-
netracji alergenów pokarmo-
wych;
Ztransformacja
antygenów
i zmniejszenie ich immunogen-
noœci;
Zzmniejszenie aktywnoœci proce-
su fagocytozy;
Zu³atwienie produkcji IgA zapo-
biegaj¹cej przechodzeniu aler-
genów przez b³onê œluzow¹ (w
efekcie hamowanie rozwoju
nadwra¿liwoœci) i u³atwiaj¹cej
eliminacjê patogenów;
Zindukcja mechanizmów toleran-
cji;
Zustalenie równowagi miêdzy cy-
tokinami prozapalnymi i prze-
ciwzapalnymi: indukcja wy-
dzielania IL-2, IL-12, INF
γ
,
zmniejszenie wydzielania cyto-
kin limfocytów Th2 (g³ównie
IL-4), regulacja wydzielania
TNF
α
.
Z
Za
as
stto
os
so
ow
wa
an
niie
e p
prro
ob
biio
otty
yk
kó
ów
w
w
w z
za
ap
po
ob
biie
eg
ga
an
niiu
u ii lle
ec
cz
ze
en
niiu
u
c
ch
ho
orró
ób
b c
ch
ho
orró
ób
b a
alle
errg
giic
cz
zn
ny
yc
ch
h
Mimo zachêcaj¹cych danych
teoretycznych, sugeruj¹cych ko-
rzystne dzia³anie probiotyków
w chorobach alergicznych liczba
badañ klinicznych na ten temat
jest znikoma.
P
Prro
ob
biio
ottyyk
kii w
w lle
ec
czze
en
niiu
u
c
ch
ho
orró
ób
b a
alle
errg
giic
czzn
nyyc
ch
h
W 1982 r., Shaternikov i wsp.
[25] stwierdzili, ¿e alergia pokar-
mowa mo¿e zale¿eæ od nieprawi-
d³owej flory jelitowej, a zastoso-
wanie bakterii Propionibacteria
i Lactobacillus acidophilus po-
prawi³o wyniki leczenia [15].
Probiotyki wydaj¹ siê wywieraæ
ró¿ny efekt u osób zdrowych
i u chorych z nadwra¿liwoœci¹.
Pelto i wsp. [20] wykazali, ¿e
u tych ostatnich probiotyki hamu-
j¹ indukowan¹ mlekiem reakcjê
zapaln¹, podczas gdy ich dzia³a-
nie u zdrowych jest niewielkie.
Trapp i wsp. [23] obserwowali
korzystny wp³yw spo¿ycia jogur-
tu na stê¿enie IgE i wystêpowa-
nie alergicznego zapalenia b³ony
œluzowej nosa. Spostrze¿eñ tych
nie potwierdzili Wheeler i wsp.
[31] w populacji astmatyków.
Spo¿ycie jogurtu wzbogaconego
lub nie w kolonie Lactobacillus
acidophilus nie mia³o wp³ywu na
wyniki obserwacji klinicznej, wy-
niki badañ spirometrycznych
i immunologicznych. Chorzy
z alergi¹ py³kow¹ (na brzozê)
i zespo³em alergii jamy ustnej
spowodowanym uczuleniem na
jab³ko nie reagowali na podawa-
nie Lactobacillus rhamnosus
przez 5,5 mies., w tym przez
okres poprzedzaj¹cy sezon pyle-
nia [8]. Nale¿y podkreœliæ, ¿e
w tych badaniach podawano pro-
biotyki u osób doros³ych z rozwi-
niêt¹ ju¿ alergi¹. Dodanie Lacto-
bacillus GG do mieszanki mleko-
zastêpczej o wysokim stopniu
hydrolizy istotnie zmniejszy³o
objawy atopowego zapalenia skó-
ry u dzieci z alergi¹ pokarmow¹
[16]. Dobremu efektowi klinicz-
nemu towarzyszy³o obni¿enie stê-
¿enia
α
1-antytrypsyny i TNF
α
w kale bez zmian w stê¿eniu ECP
(eosinophil cationic protein). Po-
dobne spostrze¿enia by³y poczy-
nione przez Isolauri i wsp. [10].
Badana przez tych ostatnich auto-
rów grupa obejmowa³a niemowlê-
ta z atopowym zapaleniem skóry
karmione mieszank¹ mlekozastêp-
cz¹. Odnotowano zmniejszenie
nasilenia objawów, a równoczesne
obni¿enie sCD4 w surowicy
i EPX w moczu sugeruje, ¿e inter-
wencja immunologiczna przekra-
cza poziom lokalny – poziom
przewodu pokarmowego.
P
Prro
ob
biio
ottyyk
kii w
w zza
ap
po
ob
biie
eg
ga
an
niiu
u
a
alle
errg
giiii
Zastosowanie
probiotyków
w zapobieganiu rozwojowi alergii
wydaje siê mieæ wiêksze znacze-
nie ni¿ w leczeniu. Zale¿y to od
etapu rozwoju choroby – wczesna
p n e u m o n o l o g i a i a l e r g o l o g i a d z i e c i ę c a
przewodnik
l e k a r z a
156
interwencja mo¿e modyfikowaæ
odpowiedŸ immunologiczn¹ i ha-
mowaæ rozwój reakcji alergicz-
nych, póŸne dzia³anie nie mo¿e
ju¿ odwróciæ postêpu choroby.
Trudno jest decydowaæ, jak wcze-
sna powinna byæ interwencja.
Ostatnio autorzy fiñscy w grupie
wysokiego ryzyka oceniali efekt
prewencyjny probiotyków poda-
wanych przed porodem matkom
i po porodzie przez 6 mies. nie-
mowlêtom [12]. Badanie by³o
randomizowane, kontrolowane
placebo, jednak liczebnoϾ bada-
nej grupy nie by³a wysoka: po-
cz¹tkowo liczy³a ona 159 matek,
badanie ukoñczy³y 132 matki. Za-
stosowanie bakterii Lactobacillus
GG istotnie obni¿y³o ryzyko roz-
woju atopowego zapalenia skóry:
23 proc. niemowl¹t w grupie le-
czonej i 46 proc. niemowl¹t otrzy-
muj¹cych placebo zachorowa³o
na atopowe zapalenie skóry.
P
Po
od
ds
su
um
mo
ow
wa
an
niie
e
Zapobieganie chorobom aler-
gicznym stanowi istotny problem
kliniczny. Aktualna wiedza na te-
mat przebiegu odpowiedzi immu-
nologicznej sugeruje mo¿liwoœæ
wykorzystania stymulacji mikro-
biologicznej w celu zmniejszenia
ryzyka rozwoju nadwra¿liwoœci.
Jednak niewiele jest jak dot¹d ba-
dañ klinicznych i ich wyniki nie
s¹ jednoznaczne. Aktualne wyni-
ki podawania probiotyków jako
jednej z mo¿liwych interwencji
zachêcaj¹ do dalszych badañ, ale
nie s¹ wystarczaj¹c¹ podstaw¹ do
upowszechnienia tej metody pro-
filaktyki i leczenia. Konieczne
jest ustalenie rodzaju bakterii,
czasu ich podawania, dawki
i schematu.
Piœmiennictwo
1. Arshad SH. Food allergen avoidan-
ce in primary prevention of food al-
lergy. Allergy 2001; 56: 113-6.
2. Bjorksten B. Risk factors in early
childhood for the development of ato-
pic diseases. Allergy 1994; 49: 400-7.
3. Bjorksten B, et al. The intestinal mi-
croflora in allergic Estonian and
Swedish 2-year-old children. Clin
Exp Allergy 1999; 29: 342-6.
4. Braback L, et al. Risk factors for re-
spiratory symptoms and atopic sen-
sitization in the Baltic area. Arch Dis
Child 1995; 72: 487-493.
5. Burney P. Epidemiology of asthma.
Allergy 1993; 48: 17-21.
6. Custovic A, Woodcock A. Clinical ef-
fects of allergen avoidance. Clin Rev
Allergy Immunol 2000; 18: 397-419.
7. Fuller R. Probiotics in human medi-
cine. Gut 1991; 32: 439-42.
8. Helin T, Haahtela S, Haahtela T. No
effect of oral treatment with an inte-
stinal bacterial strain, Lactobacillus
rhamnosus (ATCC 53103), on birch-
-pollen allergy: a placebo controlled
double-blind study. Allergy 2002; 57:
243-6.
9. Holt PG. Environmental factors and
primary T-cell sensitisation to inha-
lant allergens in infancy: reappraisal
of the role of infections and air pol-
lution. Pediatr Allergy Immunol
1995; 6: 1-10.
10. Isolauri E, et al. Probiotics in the ma-
nagement of atopic eczema. Clin Exp
Allergy 2000; 30: 1604-10.
11. Isolauri E. Probiotics in the preven-
tion and treatment of allergic disease.
Pediatr Allergy Immunol 2001; 12
(suppl. 14): 56-9.
12. Kalliomaki M, et al. Probiotics in
primary prevention of atopic disease:
a randomised placebo-controlled
trial. Lancet 2001; 357: 1076-9.
13. Kirjavainen PV, et al. New aspects of
probiotics – a novel approach in the
management of food allergy. Allergy
1999; 54: 909-15.
14. Lilley DM, Stillwell RH. Probiotics:
growth promoting factors produced
by microorganisms. Science 1965;
147: 747-8.
15. Loskutova IE. Effectiveness of using
Malitka and Malysh adapted propio-
nic-acidophilus mixtures in the com-
bined treatment of congenital hypo-
trophy. Vopr Pitan 1985; May-June:
17-20.
16. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics:
A novel approach in the management
of food allergy. J Allergy Clin Immu-
nol 1997; 99: 179-85.
17. Marticardi PM. Probiotics against al-
lergy: data, doubts, and perspectives.
Allergy 2002; 57: 185-7.
18. Ouwehand AC, et al. Probiotics: me-
chanisms and established effects. Int
Dairy J 1999: 9: 43-52.
19. Paunio M, et al. Measles history and
atopic diseases: a population based
cross-sectional study. JAMA 2000;
283: 343-6.
20. Pelto L, et al: Probiotic bacteria do-
wn-regulate the milk-induced inflam-
matory response in milk-hypersensit-
ive subjects but have an immunosti-
mulatory effect in healthy subjects.
Clin Exp Allergy 1998; 28: 1474-9.
21. Riikjarv M, et al. The prevalence of
atopic sensitisation and respiratory
symptoms among Estonian school
children. Clin Exp Allergy 1995; 25:
1198-24.
22. Schrezenmeir J, de Vrese M. Probio-
tics, prebiotics, and synbiotics – ap-
proaching a definition. Am J Clin
Nutr 2001; 73 (suppl.): 361s-364s.
23. Sepp E, et al. Intestinal microflora of
Estonian and Swedish infants. Acta
Paediatr 1997; 86: 956-61.
24. Shaheen SO, et al. Measles and ato-
py in Guinea-Bissau. Lancet 1996;
347: 1792-6.
25. Shaternikov VA, et al. General and
local humoral immunity and intesti-
nal microflora in children with skin
manifestations of food allergy. Vopr
Pitan 1982; Sep-Oct: 51-6.
26. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and
household size. BMJ, 1989; 299:
1259-60.
27. Strachan DP. Family size, infection
and atopy: the first decade of the
„hygiene hypothesis”. Thorax 2000;
55 (suppl. 1); S2-S10.
28. Stannegard O, Strannegard I-L. The
causes of the increasing prevalence
of allergy: is atopy a microbial depri-
vation disorder? Allergy 2001; 56:
91-102.
29. Trapp CL, et al. The influence if
chronic yoghurt consumption on po-
pulation of young and elderly adults.
Int J Immunother 1993; 9: 53-64.
30. von Mutius E, et al. Prevalence of
asthma and allergic disorders among
children in united Germany: a de-
scriptive comparison. BMJ 1992;
305: 1395-9.
31. Wheeler JG, et al. Immune and clini-
cal impact of Lactobacillus acidophi-
lus on asthma. Ann Allergy Asthma
Immunol 1997; 79: 229-33.
dr hab. med. Anna Brêborowicz
Klinika Pneumonologii
i Alergologii Dzieciêcej
Instytutu Pediatrii
Akademii Medycznej
im. K. Marcinkowskiego
kierownik Kliniki
prof. dr hab. med. Jerzy Alkiewicz