Genetyka zwierz

ą

t

Hodowla zwierz

ą

t II rok

Wykład 12 (12.01.2010)

Determinacja i ró

ż

nicowanie płci

(interseksualizm)

dr hab. Dorota Cie

ś

lak, prof. nadzw

[e-mail]

niezró

ż

nicowana

(bipotencjalna) pragonada

praprzewody Wolffa – m

ę

skie

praprzewody Mullera -

ż

e

ń

skie

jajnik

j

ą

dro

Ekspresja

genu SRY

Ró

ż

nicowanie płci ssaków w okresie

embrionalnym

pragonada

przew

przew

ó

ó

d Mullera

d Mullera

przewód Wolfa

AMH + androgeny

j

ą

dro

nasieniowód

prostata

cewka moczowa

jajniki

jajowody

macica

pochwa

Ró

ż

nicowanie płci

ssaków –

rola AMH

(hormon anty-Mullerowski)
i androgenów

brak AMH

Determinacja płci ssaków

Zygota

: XX lub XY

Bipotencjalne gonady

(XX lub XY)

SRY i SOX9

Rozwój j

ą

der

(

XY)

Rozwój jajników

(XX)

Hormon
antymullerowski
(AMH) i jego
receptor (AMHR)

WT1 i SF1

Testosteron

Dihydrotestosteron

5

α

-reductaza

Receptor androgenów (AR)

FOXl2

DAX1 i

WNT4

Samiec

Samica

PISRT1

DAX1 i WNT4

RSPO1

Ró

ż

nicowanie płci ssaków w okresie

rozwoju embrionalnego

• J

ą

dro płodu produkuje:

– czynnik anty-Mullerowski (w komórkach Sertoliego) -

AMH

– testosteron (

w komórkach Leydiga)

• Zanik przewodów Mullera

• Stabilizacja przewodów Wolffa

• Ró

ż

nicowanie si

ę

zewn

ę

trznych narz

ą

dów płciowych

m

ę

skich

Gen SRY

• Gen SRY koduje czynnik transkrypcyjny

• Locus genu SRY wyst

ę

puje w chromosomie Y

• Ekspresja genu SRY prowadzi do przekształcenia

si

ę

niezró

ż

nicowanej gonady płodowej

w j

ą

dro

(gonada m

ę

ska)

Gen SOX9

• pocz

ą

tkowo ekspresja w niezró

ż

nicowanej gonadzie

niezale

ż

nie od układu chromosomów

• silna ekspresja w rozwijaj

ą

cej si

ę

gonadzie

m

ę

skiej

• Produkt genu SOX9 jest czynnikiem transkrypcyjnym

genu AMH

• U osobników o kariotypie m

ę

skim przy braku genu SRY , ale

z aktywnym genem SOX9 dochodzi do prawidłowego
rozwoju cech m

ę

skich

Gen WNT4

•gen WNT 4- koduje sekrecyjny czynnik wzrostu

•Jeden z najwcze

ś

niejszych

markerów ró

ż

nicuj

ą

cego si

ę

jajnika,

odpowiada za indukowanie rozwoju gonady i

hamowanie czynników indukuj

ą

cych rozwój j

ą

dra

•Samice myszy pozbawione genu WNT4 oraz kobiety z
mutacj

ą

w tym genie charakteryzuje maskulinizacja

Ró

ż

nicowanie pragonad

myszy

w okresie

rozwoju embrionalnego

• indukcja przekształcania kom. somatycznych w

kom. Sertoliego

• ekspresja genu SRY ograniczona do kom.

Sertoliego – pocz

ą

tek 10.5 dni pc (post coitum -

po kryciu), szczyt 11.5 dpc, koniec – 12.5 dpc

• białko SRY trwa w pojedynczej komórce max 8

godzin

Ró

ż

nicowanie pragonad

myszy

w okresie

rozwoju embrionalnego

• zbyt niski poziom ekspresji genu SRY (np. mutacje) –

przej

ę

cie kontroli przez geny kieruj

ą

ce rozwojem jajnika

• wysokie st

ęż

enie białka SRY – warunek rozwoju

prawidłowego j

ą

dra

• rozwój j

ą

dra – progowa liczba kom. Sertoliego i progowe

st

ęż

enie białka SRY przed momentem podwy

ż

szenia

ekspresji genów kieruj

ą

cych rozwojem jajnika

Determinacja płci ssaków

Zygota

: XX lub XY

Bipotencjalne gonady

(XX lub XY)

SRY i SOX9

Rozwój j

ą

der

(

XY)

Rozwój jajników

(XX)

Hormon
antymullerowski
(AMH) i jego
receptor (AMHR)

WT1 i SF1

Testosteron

Dihydrotestosteron

5

α

-reductaza

Receptor androgenów (AR)

FOXl2

DAX1 i

WNT4

Samiec

Samica

PISRT1

DAX1 i WNT4

RSPO1

Pragonada ró

ż

nicuj

ą

ca si

ę

w kierunku gonady m

ę

skiej

komórki pod wpływem białka SRY (kom. Sertoliego)
niezró

ż

nicowane komórki pragonady (komórki jajnika)

SRY

W gonadzie musi si

ę

znajdowa

ć

min 30% komórek XY zawieraj

ą

cych gen SRY

by gonada nie przekształciła si

ę

w jajnik (badania chimer myszy)

Ovotestis (jajniko-j

ą

dro)

Interseksualizm (obojnactwo,

hermafrodytyzm)

Wrodzona wada rozwojowa układu rozrodczego,
zaburzenie procesu determinacji płci

aneuploidia
chromosomów

płci (np

X0, XXY)

mutacje genów

zaanga

ż

owanych w proces

determinacji i ró

ż

nicowania

płci, np. niewra

ż

liwo

ść

na

androgeny

ci

ąż

a bli

ź

niacza

ró

ż

nopłciowa (frymartynizm)

Chromosomy płci i zaburzenia rozwoju płciowego

•Aneuploidie chromosomów płci

XO

XXX

XXY

XYY

*

translokacja X/Y

przeniesienie genu SRY na chromosom X

*

translokacja Y/autosom

przeniesienie genu SRY na autosom

*

chimeryzm XX/XY

frymartynizm

Je

ż

eli okre

ś

lenie podło

ż

a zmian jest niemo

ż

liwe,

przypadek klasyfikuje si

ę

jako:

hermafrodytyzm prawdziwy

(obecno

ść

gonad m

ę

skich i

ż

e

ń

skich lub struktur

zło

ż

onych typu-jajniko j

ą

dra

pseudohermafrodytyzm m

ę

ski

(obecno

ść

gonad m

ę

skich przy

zaburzeniach przekształcania si

ę

przewodów Wolffa i Mullera lub
kształtowaniu zewn. narz

ą

dów

płciowych

Frymartynizm byd

ł

a – opis przypadku

* Odruch obskakiwania innych ja

ł

ówek

* Kana

ł

pochwowy w

ą

ski i krótki, a szyjka macicy twarda,

ś

lepo

zako

ń

czona

* Brak rogów macicy
* Stwierdzono twór wielko

ś

ci 5 – 6 cm struktur

ą

przypominaj

ą

cy j

ą

dro

* Niedorozwój strzyków

zwi

ę

kszona odleg

ł

o

ść

mi

ę

dzy odbytem a

sromem

a.

k

ę

pka w

ł

osów charakterystyczna dla napletka

pr

ą

cia

Frymartynizm u kozy 60,XX/60,XY

Analiza histologiczna gonady (

jajniko-j

ą

dro, tzw. ovotestis

)

nieczynne kanaliki nasienne
(plemnikotwórcze)

pierwotne p

ę

cherzyki jajnikowe

Batista i wsp. 2000

Inne formy interseksualizmu

zespół
niewra

ż

liwo

ś

ci na

androgeny

zespół odwróconej
płci

AR

AR

ar - mutacja

XAR XAR

XAR X

ar

XAR Y-

X

ar

Y-

Chory
samiec

Dziedziczenie zespołu

niewra

ż

liwo

ś

ci na androgeny

(

AR – gen receptora dla

androgenów)

Samica
nosicielka

Matka nosicielka mutacji

Ojciec
zdrowy

Zespół niewra

ż

liwo

ś

ci na androgeny (zespół

feminizuj

ą

cych j

ą

der) - ko

ń

Fenotyp

- bezp

ł

odna

klacz

pe

ł

nej krwi

angielskiej, wiek 5 lat,
behawior samczy,

prawidłowe

ż

e

ń

skie

narz

ą

dy płciowe zew,

niedorozwini

ę

te narz

ą

dy

płciowe wew + j

ą

dra

•

Analiza molekularna

– obecno

ść

genów (m.in. SRY) w chromosomie Y,

mutacja w genie receptora androgenów

•

Analiza endokrynologiczna

– podwy

ż

szony poziom testosteronu

Kariotyp – 64 XY

Odwrócona płe

ć

- ko

ń

• niezgodno

ść

mi

ę

dzy płci

ą

fenotypowa i chromosomow

ą

,

najcz

ęś

ciej fenotypowe samice z kariotypem XY

• prawidłowe narz

ą

dy zewn. (czasem powi

ę

kszona

łechtaczka)

• niedorozwini

ę

te gonady

ż

e

ń

skie (rzadziej niedorozwini

ę

te

jadra lub jajniko-j

ą

dra)

• obecno

ść

genów charakterystycznych dla chromosomu Y

(np. AMEL, ZFY) przy braku genu SRY

• przyczyny – mutacja locus SRY, przeniesienie genu SRY

na chromosom X

Suka rasy Amstaff

-

zespół

odwróconej płci

* 2n=78,XX;

* brak genu SRY

* fenotyp:

powi

ę

kszona

łechtaczka, j

ą

dra,

niedorozwini

ę

ta macica

Obojnactwo bezro

ż

nych kóz

• rogato

ść

kóz – homozygota recesywna

pp

• bezro

ż

no

ść

–

P-

• w

ś

ród osobników bezrogich (

P-

) z układem chromosomów

płci

XX

cz

ę

sto spotyka si

ę

zwierz

ę

ta obojnacze, brak genu

SRY

• Fenotyp: zró

ż

nicowany stopie

ń

zmian w budowie

wewn

ę

trznych i zewn

ę

trznych narz

ą

dów płciowych

– brak rogów
- gonady – j

ą

dro bez aktywno

ś

ci spermatogenetycznej, rzadziej

jajniko-j

ą

dro umieszczone pachwinowo lub w worku mosznowym

- zewn

ę

trzne narz

ą

dy –

ż

e

ń

skie, czasami powi

ę

kszona łechtaczka

– wi

ę

ksza odległo

ść

mi

ę

dzy sromem i odbytem

Obojnactwo bezro

ż

nych kóz -

przyczyna

oddziaływanie loci z 2 chromosomów

-

chromosom 1

(delecja fragmentu niekoduj

ą

cego o długo

ś

ci

11.700 pz upo

ś

ledza ekspresj

ę

2 genów (FOXL2, PISRT1)

poło

ż

onych w pobli

ż

u genu SRY)

w chromosomie Y