Zaburzenia determinacji i różnicowania płci

Proces różnicowana płci.
Etap 1
Formowanie niezróżnicowanej gonady pierwotnej z tkanki mezenchymalnej oraz wytworzenie przewodów Wolffa i Mullera.

Proces determinacji płci
Etap 2

1. płeć chromosomowa

2. rola chromosomu Y

3. rola genu SRY

4. rola chromosomu X

46,XX - płeć chromosomowa żeńska

46,XY- płeć chromosomowa męska

Chromosom Y

Rola genu SRY

Tydzień ciąży
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13-16 20 25-35

Pierwotna niezróżnicowana gonada

kom. Sertolego

produkcja AMH

(regresja przewodów Mullera)

SRY+ powstanie kom. Leydiga

wydzielanie testosteronu

produkcja LH i FSH

początek zstępowania jąder

koniec zstępowania jąder

SRY-

Pierwotna niezróżnicowana gonada

formowanie jajników

początek formowania struktur z przewodu Mullera

Proces różnicowania płci
Etap 3

1. Rola komórek Sertoliego

2. Rola komórek Leydiga

3. Rola hormonów produkowanych w jądrze

• Komórki Sertoliego - powstają ok. 4 tygodnia ciąży

Od 8-10 tygodnia ciąży rozpoczynają produkcję czynnika anty-Mullerowskiego (AMH, MIS), odpowiedzialnego za regresję przewodów Mullera a więc uniemożliwiają powstanie struktur wewnętrznych żeńskiego układu rozrodczego (jajowodów, macicy i górnej 1/3 pochwy).

• Komórki Leydiga - różnicują się ok. 7 tygodnia ciąży z mezodermalnych komórek zrębu mezonefralnego

Ok. 9 tygodnia ciąży komórki Leydiga rozpoczynają produkcję testosteronu, który jest odpowiedzialny jest za formowanie struktur wewnętrznego układu rozrodczego męskiego (nasieniowodów, pęcherzykow nasiennych, prostaty) z przewodów Wolffa. Różnicowanie płci męskiej

Różnicowanie płci żenskiej

Różnicowanie przewodów Wolffa i Mullera

Rola genu DAX1 w różnicowaniu się płci żeńskiej

Gen DAX-1 zlokalizowany jest na Xp21

Obecnośc dwóch aktywnych kopii tego genu powoduje zablokowanie sygnału SRY i mimo obecności prawidłowego genu SRY i kariotypu 46,XY dochodzi do odwrócenia płci i rozwoju fenotypu żenskiego. Gen uczestniczy ponadto w rozwoju kory nadnerczy i gonady a jego duplikacja może byc przyczyną wrodzonej niewydolności kory nadnerczy.W obecności 1 kopii DAX1 gen SRY hamuje jej działanie i hamuje w ten sposób rozwój jajnika

Płeć gonadalna

Jądro - płeć gonadalna męska

Jajnik- płeć gonadalna żeńska

Rola chromosomu X w różnicowaniu się płci żeńskiej

Regionem krytycznym dla prawidłowej funkcji jajnika jest obszar

Xq13-q22 i q22-q25

Dla pełnej funkcji niezbędne jest zachowanie integralności tych obszarów na obu chromosomach X

Zespół Turnera
1:2.000-2.500 żywourodzonych dziewczynek

• Monosomia chromosomu X - nondysjunkcja w czasie mejozy

• mozaicyzm (obecność 2 lub więcej linii komórkowych) -nondysjunkcja w czasie mitozy

Objawy kliniczne

Wady układu limfatycznego

Najczęściej występują u chorych 45,X:

• obrzęki limfatyczne rąk i stóp u noworodków

• dysplazja paznokci

• niska linia owłosienia karku

• wady małżowin usznych

• płetwistość szyi

• puklerzowata klatka piersiowa

Częstość występowania poszczególnych objawów:

• niski wzrost (100%)

• niepłodność (98%)

• pierwotny brak miesiączki (95%)

• osteoporoza (50%)

• koślawość łokci (50%)

• niska linia owłosienia karku(50%)

• nietolerancja węglowodanów (30-40%)

• wysokie ciśnienie krwi (25-40%)

• skrócenie kości śródręcza (35%)

• wysokie podniebienie(35%)

• wady nerek (35%)

• niedoczynność tarczycy

(wole Hashimoto) (35%)

• gonady- szczątkowe pochodzenia jajnikowego, pasmo łącznotkankowe

• wewnętrzne narządy płciowe - hipoplastyczna macica i pochwa

• zewnętrzne narządy płciowe - żeńskie

• brak lub słaby rozwój II i III-rzędowych cech płciowych

• wady serca i układu moczowo-płciowego

Zespół Turnera- diagnostyka

1. Badanie cytogenetyczne (kariotyp) jest jedyną metodą potwierdzenia rozpoznania choroby.

2. Amniocenteza, CVS, kordocenteza są metodami inwazynjnymi prenatalnej diagnostyki zespołu Turnera

W 2 - 6 % przypadków zespołu Turnera wykrywana jest obecność sekwencji chromosomu Y (nie powoduje w większości przypadków charakterystycznych zmian fenotypu pozwalających na kliniczne wyodrębnienie tej grupy spośród chorych z zespołem Turnera) → diagnostyka molekularna

Obecność sekwencji chromosomu Y w kariotypie osób płci żeńskiej zwiększa ryzyko powstania zmian nowotworowych w tkance gonadalnej o 7 do 20%.

Wykrycie sekwencji chromosomu Y jest wskazaniem do wykonania profilaktycznego zabiegu usunięcia gonad.

Algorytm postępowania diagnostycznego w zespole Turnera

• badanie kliniczne

• badania hormonalne

• badanie cytogenetyczne z jednej lub kilku tkanek różnego pochodzenia

• badanie PCR z użyciem starterów dla wybranych sekwencji chromosomu Y we wszystkich przypadkach zespołu Turnera

• FISH z użyciem sond dla chromosomu Y i X w przypadkach stwierdzenia obecności nieznanego markera chromosomowego.

Zespół Klinefeltera

Zespół Klinefeltera objawy

przed okresem pokwitania

• normalna waga i wzrost do ok. 5 r.ż.

• klinodaktylia u 25%

• nieproporcjonalnie dłuższe ramiona i uda

• niektórzy chorzy z 49,XXXXY mają niski wzrost

• 70% ma trudności w nauce, później zaczynają mówić, mają trudności z czytaniem i utrzymaniem uwagi

• częściej w tej grupie wystepują depresje, neurozy

• taurodontyzm u 40%

po okresie pokwitania

• eunuchoidalne proporcje ciała

• ginekomastia

• zaburzenia natury psychosocjalnej

• brak lub skąpe owłosienie pachowe i łonowe

• skąpe owłosienie twarzy i ciała

• obniżenie masy mięśniowej, wysoki wzrost

• żeński model dystrybucji tkanki tłuszczowej

• małe jądra i penis

• uposledzenie umysłowe [IQ o 15 pkt na każdy dodatkowy X (>2)]

Zespół Klinefeltera - algorytm postępowania diagnostycznego

• Badanie fizykalne

• Badanie cytogenetyczne (barwienie met. GTG i CBG)

• W przypadkach wątpliwych FISH

• Badanie hormonalne (  FSH,  LH)

Zespół XYY

Zespół 47,XXX

Prawidłowy fenotyp

• Zespół przedwczesnego wygasania czynności jajnika

• Upośledzenie umysłowe w przypadkach tetra- i pentasomii X

Czysta dysgenezja gonad

• Kariotyp 46,XY lub 46,XX

• gonady- pasma łącznotkankowe obustronnie- hist-pat. pochodzenia jajnikowego

• macica hipoplastyczna, pochwa prawidłowa

• zewnętrzne narządy płciowe żeńskie (hipoplastyczne)

• fenotyp żeński ze słabym rozwojem II i III-rzędowych cech płciowych.

- badanie cytogenetyczne (GTG + CBG)

- badanie FISH w razie wątpliwości

- badanie molekularne- gen SRY ew. sekwencje chromosomu Y

- badania hormonalne (hipogonadyzm hipergonadotropowy)

- gonadectomia i substytucja hormonalna

Mieszana dysgenezja gonad

• Gonady - szczątkowe, po jednej stronie pochodzenia jajnikowego po drugiej jądrowego lub gonada o typie dwupłciowym

• wewnętrzne narz.płciowe: hipoplastyczne żeńskie

• zewnętrzne : hipoplastyczne żeńskie z cechami maskulinizacji

• kariotyp 45,X/46,XY

• Fenotyp żeński z cechami maskulinizacji

• niski wzrost, szeroka klatka piersiowa

• brak lub słaby rozwój II i III rzędowych cech płciowych

• jeśli fenotypowo płeć określono jako męską to cechy niedorozwoju zewnętrznych narządów płciowych

badanie fizykalne

- wywiad bez obciążeń

- badanie cytogenetyczne z krwi obwodowej, tkanki gonadalnej

- badanie DNA (sekwencje chromosomu Y, gen SRY)

- gonadektomia i substytucja hormonalna

Niedobór 5-α-reduktazy

• Dziedziczenie AR

• badanie fibroblastów skóry z okolicy narządów płciowych in vitro - badanie receptora androgenowego i stężenia DHT wytwarzanego z T

• badanie DNA - mutacje genu receptora 5-α- reduktazy izozym 2

Diagnostyka:

- stężenie T w surowicy jest wysokie a stosunek T/DHT wysoki
- test stymulacji z hCH
- badanie cytogenetyczne
- badanie mutacji genu 5AR2 (chromosom 2p23)
- USG (lokalizacja jąder, brak macicy)
- vaginogram- ocena wielkości pochwy
- monitorowanie mineralizacji kości

Niedobór 5-alfa-reduktazy-fenotyp
okres noworodkowy

Fenotyp męski ze spodziectwem poprzez obojnacze narządy płciowe do żeńskich z przerostem łechtaczki

Brak macicy i jajowodów

Jądra zwykle w kanałach pachwinowych, pęcherzyki nasienne, nasieniowody, najądrza obecne

Ślepo zakończona pochwa (+ hymen) ze ślepo zakończonymi nasieniowodami kończącymi się w pochwie lub w kroczu

Niedobór 5-alfa-reduktazy-fenotyp męski- okres dojrzewania płciowego

Pojawia się powiększenie penisa powiększa się masa mięśniowa ciała i owłosienie łonowe, pachowe oraz twarzy, powiększa się jabłko Adama nie ma ginekomastii błona śluzowa pochwy pozostaje atroficzna

Niedobór 5-alfa-reduktazy-fenotyp żeński- okres dojrzewania płciowego

Homozygota ma niewielkie objawy kliniczne takie jak opóźnienie miesiączkowania i słaby rozwój owłosienia płciowego

Płodność jest zachowana

Niedobór 5-alfa-reduktazy 2
leczenie

Leczenie operacyjne (gonadectomia przed okresem dojrzewania) i korekcja zewnętrznych narządów płciowych oraz substytucja estrogenowa (w zależności od stężenia FSH w przypadku wyboru płci żeńskiej).

Hormonalna terapia zastępcza przy pomocy DHT przed okresem dojrzewania przy wyborze płci męskiej

Wrodzony przerost nadnerczy

Częstość 1:28.000 porodów (rzeczywista 1:14.000, połowa to chłopcy majacy prawidłowe narządy płciowe)

Zespoły nadnerczowo-płciowe

Wrodzony przerost kory nadnerczy (zespół nadnerczowo-płciowy)

• Dziedziczenie AR

• niedobór 21-hydroksylazy i 11-hydroksylazy 17-hydroksylazy, i desmolazy cholesterolowej, 3-β-hydroksylazy steroidowej

• badanie DNA

• badanie cytogenetyczne

• Gonady -żeńskie

• wewnętrzne narządy płciowe- jajowody, macica, pochwa

• zewnętrzne narządy płciowe - maskulinizacja

• kariotyp 46,XX

• wysokie stężenia 17-KS

Zespół niewrażliwości na androgeny (AIS)

Mutacja genu receptora androgenowego

Brak lub nieprawidłowa funkcja receptora

obecność genu SRY warunkuje powstanie jądra i następową produkcję testosteronu

Brak działania testosteronu w trakcie różnicowania się zewnętrznych narządów płciowych powoduje powstanie żeńskich narządów płciowych

Obecność czynnika antymillerowskiego warunkuje brak różnicowania jajowodów i macicy oraz 2/3 górnych pochwy.

Brak receptorów androgenowych w okresie dojrzewania jest przyczyną braku rozwoju owłosienia płciowego (androgenozależnego

Zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny

Częstość wystepowania 1:99.000 porodów

• Gonady- jądra

• wewnętrzne narz. płc.- brak macicy i jajowodów, szczątkowa pochwa

• zewnętrzne narz. płc.- żeńskie, czasem obecność jąder w wargach sromowych większych)

• prawidłowy rozwój II i III rzędowych cech płciowych z wyjątkiem owłosienia płciowego i krwawień miesiączkowych

Zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny (CAIS)

• Badanie fizykalne

• Wywiad i rodowód

• Badanie cytogenetyczne ew. badanie FISH

• Badanie DNA (SRY i inne sekwencje chromosomu Y)

• Badanie DNA- w kier. mutacji genu AR

• badanie cytogenetyczne lub/i DNA z tkanki gonadalnej

Zespół częściowej niewrażliwości na androgeny PAIS

• Gonady - jądra

• wewnętrzne narządy płciowe - nasieniowody,

• zewnętrzne narządy płciowe - żeńskie

• w okresie dojrzewania cechy maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych oraz słaby rozwój owłosienia pachowego

Na co należy zwracać szczególną uwagę w diagnostyce różnicowej?

• Ciemne zabarwienie skóry narządów płciowych może przemawiać za niewydolnością kory nadnerczy i być spowodowane nadmiarem ACTH.

• Obecność wyczuwalnych jąder w worku mosznowym, wargach sromowych lub w ujściu kanałów pachwinowych

• brak lub obecna macica

• brak lub obecne cechy dysmorficzne

• brak lub obecne zaburzenia ogólnoustrojowe (metaboliczne)

• historia rodzinna

• współistnienie wad koncowego odcinka przewodu pokarmowego

Jakie badania dodatkowe należy wziąć pod uwagę w diagnostyce

1. Badania hormonalne: 17OHP, DHT, T, androstendion, DHEAS przed i po stymulacji hCG, profil dobowy steroidów w moczu itp.)

2. Badania obrazowe (USG, MR, TK)

3. Badania genetyczne (cytogenetyczne i molekularne)

4. Laparoskopia i biopsja gonad połaczone z badaniem histopatologicznym i genetycznym pobranego materiału.

Poradnictwo genetyczne w chorobach wynikających z zaburzeń procesu determinacji płci

Rodzice w nieznanej sobie i niezrozumiałej sytuacji w jakiej się znaleźli po stwierdzeniu u ich dziecka cech obojnaczych narządów płciowych wymagają szczególnie profesjonalnego podejścia ze strony lekarzy ginekologów, pediatrów, chirurgów dziecięcych i genetyków. Wyjaśnienie przyczyn obserwowanych zaburzeń oraz wyjasnienie celu wykonywanych badań diagnostycznych ma tu znaczenie podstawowe.

Wyniki badań dodatkowych w połączeniu z oceną zewnętrznych i wewnętrznych narządów płciowych stanowią podstawę rozmowy z rodzicami dziecka na temat decyzji o wyborze jego płci i sposobie leczenia - mając na uwadze dobro i interes dziecka w przyszłości.

---