LEKI USPOKAJAJĄCE
(Sedativa)
Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu
opracował prof. dr Marcin Świtała
Materiały ćwiczeniowe z przedmiotu
Farmakologia weterynaryjna (ćw.4/2012)
Leki uspokajające
w medycynie weterynaryjnej stanowią grupę
środków neurodepresyjnych o zróżnicowanym mechanizmie działania.
Niezależnie od sposobu działania, są często wykorzystywane :
• do przygotowania zwierząt do badań diagnostycznych o dużym stopniu
inwazyjności,
• przed wykonaniem drobnych zabiegów pielęgnacyjnych lub
chirurgicznych,
• w złożonym farmakologicznym przygotowaniu pacjenta do narkozy
chirurgicznej
• do poskramiania zwierząt agresywnych zwłaszcza dzikich,
• przy transporcie zwierząt.
Mimo wyraźnego wpływu depresyjnego nie znajdują poza nielicznymi
wyjątkami (benzodiazepiny) zastosowania w leczeniu patologicznych
zachowań zwierząt, gdyż działają krótko, wykazują szereg działań
niepożądanych i nie dają trwałych efektów w likwidacji tych zaburzeń.
Podział leków uspokajających używanych w weterynarii
3. Leki uspokajające o działaniu neuroleptycznym
(trankwilizującym)
sedativo-neuroleptica (syn. neuroleptyki)
2. Leki uspokajające o działaniu nasennym
sedativo-hypnotica
1. Leki uspokajające o działaniu przeciwbólowym
sedativo-analgetica
Podgrupy leków uspokajających używanych w weterynarii
3. sedativo-neuroleptica
2. sedativo-hypnotica
1. sedativo-analgetica
pochodne tiazyny
(
2-adrenomimetyki)
ksylazyna
detomidyna
medetomidyna
benzodiazepiny
diazepam
barbiturany
długodziałające
inne
fenobarbital
wodzian chloralu
pochodne fenotiazyny
pochodne bytyrofenonu
pochodne tioksantenu
acepromazyna
azaperon
chloroprotiksen
podgrupa, pochodzenie chemiczne przykłady leków
S
N
N
H
CH
3
C
H
H
H
Ksylazyna
Medetomidyna
C
N
N
H
CH
3
CH
3
CH
3
H
Detomidyna
C
N
N
H
H
CH
3
CH
3
H
Leki uspokajające o działaniu przeciwbólowym
(
2-adrenomimetyki)
N
H
F
Br
N
N
H
Romifidyna
i inne: deksmedetomidyna
(S-enantiomer medetomidyny)
-
uspokajające (zmniejszenie aktywności psychoruchowej i
wrażliwości na bodźce środowiska, spadek agresywności)
-
przeciwbólowe (obejmujące bóle urazowe - z cięcia, oparzeń
oraz bóle trzewne)
- wymiotne
-
synergizm ze środkami neurodepresyjnymi (m.in. z ketaminą)
-
w dużych dawkach leki te doprowadzają do unieruchomienia
zwierząt (immobilizacji) i usposabiają je do snu, co wykorzystuje się
w poskramianiu zwierząt dzikich,
Grupa ta klasyfikowana bywa także jako leki uspokajająco-nasenne o działaniu
przeciwbólowym
Pożądane
działanie farmakologiczne
leków uspokajająco-przeciwbólowych
Pobudzenie receptorów
2 w centralnym układzie nerwowym
Receptory te w ośrodkowym układzie nerwowym leżą pre- i post-
synaptycznie i odgrywają ważną rolę w modulacji funkcji nerwów adre-
nergicznych oraz w regulacji takich funkcji ośrodkowych jak: czuwanie,
poznanie, czucie bólu.
W autonomicznym układze nerwowym receptory
2
leżą z reguły
presynaptycznie regulując wydzielanie noradrenaliny i biorą udział w
regulacji krążenia. Typowym lekiem z tej grupy obniżającym ciśnienie
krwi (hypotensyjnym) pobudzającym receptory
2 jest klonidyna,
którą
stosowaje się głównie w medycynie człowieka.
Mechanizm ośrodkowego działania
leków uspokajająco-przeciwbólowych
wymioty,
niezborność ruchów i miorelaksacja
spadek ciśnienia krwi i bradykardia,
hypotermia,
hamowanie motoryki p. pokarmowego,
wzrost diurezy,
spadek wydzielania insuliny,
czasami poronienia
Niepożądane działania leków uspokajająco-przeciwbólowych
U przeżuwaczy większe dawki ksylazyny zwiększają silnie wydzielanie
śliny, doprowadzać mogą do atonii żwacza, wzdęcia, a nawet zachłystu
jego treścią i następowego zapalenia płuc.
Zastosowanie
leków uspokajająco-przeciwbólowych
Leki te stosuje się do:
uspokojenia zwierząt przed zabiegami lekarskimi wywołującymi
bolesność,
jako leki przednarkotyczne
(najczęściej łączone z ketaminą, atropiną )
do unieruchamiania zwierząt dzikich (ksylazyna)
Przeznaczenie gatunkowe
2-
adrenomimetyków
ksylazyna
wszystkie gatunki zwierząt domowych i
dzikich (ssaki, ptaki)
detomidyna
konie, bydło,
medetomidyna psy, koty
romifidyna
konie
Dawki ksylazyny (mg/kg) stosowane u różnych gatunków zwierząt
gatunek
i.v.
i.m.
konie
0,5-1,1
1-2
bydło*
0,03-0,1
0,1-0,2
owce*
0,05-0,1
0,1-0,3
kozy*
0,01-0,5
0,05-0,5
świnie
-
2-3
psy
0,5-1
1-2
koty
0,5-1
1-2
ptaki
-
5-10
*
U tych gatunków powinny być stosowane niższe dawki leku jeśli chce
się uniknąć położenia się zwierzęcia
Porównanie dawek ksylazyny (mg/kg) wywołujących
uspokojenie i unieruchomienie zwierząt dzikich
gatunek
uspokojenie
unieruchomienie
dromedar
0,1
0,5
łoś
0,5
1,5
małpy
0,5 - 1
2 - 5
wilk
3 - 5
7- 8
niedźwiedzie
2 - 6
8 - 10
koty egzot.
8 - 10
Nie stosować ksylazyny u żyraf jako jedynego leku gdyż nie wywołuje on
zadawalającego unieruchomienia.
Do immobilizacji w ogrodach zoologicznych stosuje się często ksylazynę z
etorfiną (silnie działającym narkotycznym lekiem p-bólowym) U nietórych
jeleniowatych może to wywołać silną hypertermię.
Znane są leki antagonizujące działanie
2
–adrenomimetyków.
Należą do nich johimbina, tolazolina, atipamezol, idazoksan.
Antagoniści receptora
2
Leki te mogą przerwać działanie sedatywne i przeciwbólowe
2
– adreno-
mimetyków oraz ich niektórych działań niepożądanych.
Działanie to wykorzystywane jest po przedawkowaniu ksylazyny lub jej
pochodnych, a także do przerwania efektu unieruchomienia zwierząt
dzikich. Johimbina i tolazolina stosowana jest do zniesienia działania
ksylazyny i detomidyna, atipamezol do zniesiena działania medetomidyny.
N
HN
H
H
C
OH
H
O
CH
3
O
Johimbina
NH
N
HC
3
Atipamezol
HN
N
Tolazolina
Leki uspokajające o działaniu nasennym
pochodne benzodiazepiny
N
F
Cl
N
N
CH
3
Midazolam
i inne: lorazepam, zolazepam, oksazepam, nitrazepam, klonazepam, flurazepam,
l
Cl
N
N
O
CH
3
Diazepam
N
Cl
N
NH
O
CH
3
Chlorodiazepoksyd
Leki te nazywane w skrócie benzodiazepinami, bądź ataraktykami. W
medycynie ludzkiej nazywa się je anksjolitykami czyli środkami
przeciwlękowymi
W wyniku połączenia BZ z BZrec.
działanie GABA ulega nasileniu -
wzrasta przepływ jonów chlorkowych
oraz IPSP.
Efektem tego jest nasilenie
hamującego wpływu interneuronu
wydzielającego GABA na
przewodnictwo impulsu w komórce
efektorowej.
Mechanizm działania benzodiazepin (BZ)
BZ działają poprzez receptor
benzodiazepinowy (BZrec)., który
jest integralną częścią receptora
GABA-ergicznego - typu GABA A,
BZ
GABA
Receptor dla BZ
Receptor GABA-A
Receptor GABA
Kanał chlorkowy
Cl
-
Pobudzenie receptora GABA A
przez GABA otwiera kanał dla jonów
Cl-
, co wywołuje wzbudzenie
potencjału hamowania (IPSP) w
komórce efektorowej
Działanie GABA
Cl
-
IPSP
Cl-
Działanie GABA i BZ
IPSP
-
uspokajające (zmniejszenie aktywności psychoruchowej i wrażliwości na
bodźce środowiska, w tym zmniejszenie lękliwości - tzw. działanie
anksjolityczne),
- miorelaksacyjne
- nasenne -
ułatwiające zaśnięcie (po zwiększeniu dawki)
- przeciwdrgawkowe (diazepam, lorazepam)
-
synergizm ze środkami neurodepresyjnymi
(np. z ketaminą - zwiększającą napięcie mięśni szkieletowych)
-
w medycynie ludzkiej używane w leczeniu nerwic (działanie antyneurotyczne)
Pożądane działania farmakologiczne benzodiazepin
Niepożądane działanie farmakologiczne benzodiazepin
po użyciu dużych dawek - silna miorelaksacja i działanie nasenne.
Pochodne benzodiazepiny
nie działają
przeciwbólowo
!
-
jako leki przeciwlękowe do uspokojenia zwierząt – przed
lżejszymi zabiegami lekarskimi (diazepam p.o lub i.v.),
- jako leki przednarkotyczne w przygotowaniu pacjenta do
operacji (np.
w połączeniu z ketaminą ),
midazolam
lek o szybkim lecz krótkotrwałym działaniu, (podawany
i.v. lub i.m.)
preparat złożony tiletamina/zolazepam – podawany i.m. przed
drobnymi zabiegami i do narkozy psów i kotów i innych małych
zwierząt także egzotycznych
- jako leki przeciwdrgawkowe
w leczeniu padaczek i zatruć
przebiegających z drgawkami (diazepam i.v. lub doodbytniczo),
lorazepam -
lek o przedłużonym działaniu (i.v. lub donosowo),
-
jako leki korygujące nieprawidłowe zachowania u psów i kotów
(chlorodiazepoksyd podawany p.o., diazepam
u kotów p.o.)
-
jako leki pobudzające łaknienie (diazepam u kotów i.v.)
Zastosowanie benzodiazepin
Istnieje antagonista rec. BZ -
flumazenil.
Lek ten
używany głównie jako
antidotum - po przedawkowaniu
pochodnych benzodiazepiny
W weterynarii praktycznie bez
znaczenia
Flumazenil
F
N
N
N
O
C O
CH
3
CH
2
CH
3
Flumazenil
Antagonista benzodiazepin
Leki sedatywno-nasenne
barbiturany długodziałające
CH
3
O
O
CH
2
O
NH
NH
Fenobarbital
i inne: barbital, amobarbital, sekobarbital (USA)
Fenobarbital działa:
-
uspokajająco (zmniejszenie aktywności psycho-
ruchowej i wrażliwości na bodźce środowiska)
- nasennie -
ułatwiające zaśnięcie (po zwiększeniu
dawki)
- przeciwdrgawkowo (przeciwpadaczkowe)
Uwaga: barbiturany
nie działają przeciwbólowo
Pożądane
działania farmakologiczne
fenobarbitalu
Barbiturany podobnie jak benzodiazepiny nasilają działanie
GABA, lecz nie wiążą się tak specyficznie z receptorem
GABAergicznym.
Wpływ fenobarbitalu na receptor GABA nasila przepływ
jonów Cl
-
do komórki efektorowej, co hamuje jej aktywność.
Mechanizm działania fenobarbitalu
Niepożądane działania fenobarbitalu
Fenobarbital i inne barbiturany nasilają aktywność enzymów
wątrobowych. Stymulują syntezę cytochromu P-450 i
enzymów konjugujących. Zmienia to metabolizm wielu leków,
które najczęściej zmniejszają swą aktywność farmakologiczną.
W przypadku większej toksyczności metabolitów wzrasta
toksyczność leków lub trucizn.
Barbiturany długodziałające stosunkowo wolno przenikają przez
barierę krew-mózg stąd porażenie ośrodka oddechowego lub
naczynioruchowego nie jest bardzo niebezpieczne. Zdarzyć się to
może przy przedawkowaniu leku
Fenobarbital stosuje się do:
uspokojenia psów i kotów -
u szczeniąt podczas histerycznych zachowań w okresie ząbkowania,
przy niepokoju towarzyszącemu chorobom skóry lub chorobom
przewodu pokarmowego (często zachodzi potrzeba równoległej
terapii przeciwbólowej)
jako lek przeciwdrgawkowy w padaczkach lub w innych
chorobach np. wirusowych,
w których występują drgawki.
Zastosowanie fenobarbitalu
NEUROLEPTYKI - POCHODNE FENOTIAZYNY
S
N
C
CH
2
CH
2
CH
2
N
CH
3
CH
3
Acepromazyna
O
CH
3
S
N
Cl
CH
2
CH
2
CH
2
N
CH
3
CH
3
Chloropromazyna
i inne: propiopromazyna, promazyna,
prochlorperazyna, perfenazyna, triflupromazyna
ACEPROMAZYNA
CHLOROPROMAZYNA
NEUROLEPTYKI - POCHODNE BUTYROFENONU
F
C CH
2
O
CH
2
CH
2
N
N
N
Azaperon
Droperidol
N
N
CH
2
CH
2
O
CH
2
C
F
N
O
H
DROPERIDOL
AZAPERON
i inne: fluanison, lenperon (USA), haloperidol - stosowany w medycynie ludzkiej
NEUROLEPTYKI - POCHODNE TIOKSANTENU
S
Cl
C
CH CH
2
CH
2
N
CH
3
CH
3
Chloroprotiksen
CHLOROPROTIKSEN
i inne: flupentiksol, klopentiksol - stosowane w medycynie ludzkiej
Mechanizm działania leków uspokajająco-neuroleptycznych
Głównym mechanizmem działania centralnego jest blokowanie
receptorów dla dopaminy - D2 i dla noradrenaliny -
1
.
Ponadto hamowane są także inne receptory w OUN – histaminowe,
serotoninowe i muskarynowe.
Siła hamującego działania na te receptory przez poszczególne leki różna.
Uważa się, że efekt sedacyjny wiąże się głównie z blokadą receptora
1
,
natomiast blokada receptora D2 związana jest ściśle z działaniem
antypsychotycznym (wykorzystywanym do leczenia schizofreni u
człowieka)
W miarę zwiększania dawki leku działanie uspokajające neuroleptyków
przechodzi w stan kataleptyczny (nie w sen) oraz pojawiają się drgawki.
Takie działanie ośrodkowe określa się jako neurolepsję
Na obwodzie blokada receptora
1 prowadzi do rozszerzenia naczyń i
spadku ciśnienia. Spada też aktywność osi przysadkowo-tarczycowej.
Doprowadza do hypotermii.
Takie efekt obwodowy neuroleptyków określa się jako neuroplegia.
Działanie farmakologiczne poszczególnych podgrup
neuroleptyków
Działania
pożądane
pochodne
fenotiazyny
bytyrofenonu tioksantenu
uspokajające
neuroleptyczne
tak
tak
tak
przeciwwymiotne
tak
tak
tak
przeciwhistaminowe
tak
nie
tak
synergizm z lekami
neurodepresyjnymi
tak
tak
tak
antypsychotyczne
(człowiek)
tak
tak
tak
Działanie farmakologiczne neuroleptyków
Działania
niepożądane
pochodne
fenotiazyny
bytyrofenonu
tioksantenu
hypotensja
tak
nie
tak
hypotermia
tak
tak
tak
drgawki pochodzenia
pozapiramidowego
tak
tak
tak
Leki neuroleptyczne
nie działają
przeciwbólowo i nasennie
!
Zastosowanie neuroleptyków
Leki uspokajające o działaniu neuroleptycznym stosuje się do:
uspokojenia zwierząt - przed lżejszymi zabiegami lekarskimi lub
kosmetycznymi, do poskramiania zwierząt dzikich w zoo, przed
przemieszczaniem zwierząt w obiektach hodowlanych
zabezpieczenia zwierząt przed stresem transportowym np. przy
przewożeniu douboju (stosuje się wtedy leki o krótkim okresie karencji np.
azaperon (Stresnil), Nie wolno natomiast zastosować poch fenotiazyny , które
długo pozostają w tkankach.
jako leki przeciwwymiotne szczególnie przed przewożeniem psów i
kotów z chorobą lokomocyjną
wykorzystania w chirurgi jako tzw. leki przednarkotyczne np. przed
narkozą wywoływaną barbituranami krótkodziałającymi,
uzyskania stanu neuroleptoanalgezji u zwierząt w którym wykonuje się
zabiegi w stanie przytomności. Leki te są wówczas stosowane razem ze
środkami przeciwbólowymi. W weterynarii wykorzystuje się do tego nastę-
pujące kombinacje leków : droperidol + fentanyl i fluanison + fentanyl)
Azaperon w oryginalnym preparacie STRESNIL
stosowany jest głównie
do uspokojenia świń.
Lek stosuje się domięśniowo. Działanie leku występuje po 15 min. i trwa
ok. 2-3 godz. Jest on szybko eliminowany z ustroju.
Lek ten stosuje się
- w mniejszej dawce (1 mg/kg) przed transportem (jako lek antystre-
sowy),
-
w większych dawkach (2,5 mg/kg) do premedykacji (często u świń
stosowany z metomidatem
), w zabiegach położniczych, do uspoka-
jania
loch w okresie wychowu, u prosiąt po odsadzeniu przy łączeniu
w grupy produkcyjne,
-
w dużej dawce (4 mg/kg) w lżejszych zabiegach (na leżąco) w połą-
czeniu
ze środkami miejscowo znieczulającymi (przy ustępowaniu
działania leku brak efektu pobudzenia zwierząt, który występuje u
świń po podaniu pochodnych fenotiazyny).
Zastosowanie azaperonu
Chloroprotiksen stosowano u wszystkich gatunków zwierząt
u psów: do premedykacji przed narkozą chirurgiczną wywoływaną
podaniem barbituranów krótkodziałających.
u małych przeżuwaczy - do uspokojenia, przed zabiegami chirurgicznymi
wykonywanymi w znieczuleniu miejscowym
u świń - do uspokojenia zwierząt poddawanych zabiegom chirurgicznym
wykonywanym w infiltracyjnym znieczuleniu miejscowym. Lek ten
stosowano np. przy cesarskim cięciu, amputacji palców, przecięciu
ropnia, badaniu i zabiegach na racicach, przy restytucji chirurgicznej
wypadłej prostnicy.
Zastosowanie chloroprotiksenu
LEKI SEDATYWNO-NASENNE
WODZIAN CHLORALU
C C
Cl
Cl
Cl
H
OH
OH
Wodzian chloralu
Jest to najstarszy środek uspokajający wprowadzonym do
lecznictwa weterynaryjnego w 1875 r. przez Humberta. Obecnie
używany jest sporadycznie
W wyższych dawkach stosowany był do wywołania narkozy
chirurgicznej u dużych zwierząt (koni i bydła).
Lek wykazuje działanie uspokajające (zwierzę stoi nieruchomo,
z opuszczoną głową z zamkniętymi oczyma, zmuszone do ruchu
wykazuje brak jego koordynacji (ataksję),
Po nieco większej dawce zwierzę pokłada się.
Uwaga: lek
działa słabo przeciwbólowo
Działanie farmakologiczne wodzianu chloralu
Mechanizm działania wodzianu chloralu:
Nie jest poznany. Wiadomo, że po wprowadzeniu do ustroju lek
ulega przemianie w w trójchloroetanol, który jest odpowiedzialny
za działanie neurodepresyjne.
o
Lek z powodu dużych dawek i stosunkowo słabej
rozpuszczalności musi być podawany w dużych objętościach.
o
Lek ma działanie miejscowo drażniące.Przy podawaniu dożylnym
może powstać zapalenie żył po wydostaniu się leku na zewnętrzną
powierzchnię naczynia.
o
Lek ma nieprzyjemny smak i per os musi być podany sondą
dożołądkową.
o
Po podaniu dawek uspokajających lek jest stosunkowo
bezpieczny i nie występuje niebezpieczeństwo zatrzymania
oddechu i krążenia.
Działania niepożądane wodzianu chloralu
konie -
w celu wywołania sedacji wodzian chloralu może być
podany
doustnie - w dawce 60 g/ konia (450 kg)
dożylnie - w dawce 22-30 g/ konia (450 kg)
lek stosuje się w celu uspokojenia pobudliwych koni np. przed
kuciem, czy innymi zabiegami pielęgnacyjnymi lub lekarskimi.
Sedacja pojawia się po 10-15 min i trwa przez 30-60 min.
bydło - w celu uspokojenia lek podaje się dożylnie w dawce 10.5-
17.5g/sztukę (450 kg) w roztworze 7% -owym (150-250 ml),
najczęściej przed zabiegami chirurgicznymi przeprowadzanymi w
pozycji stojącej. Krowa stoi po tej dawce
Zastosowanie wodzianu chloralu
Materiał źródłowy
Adams H.R. Veterinary Pharmacology and Therapeutics 9th
ed.
– 2009,
Brander at al. Veterinary Applied Pharmacology and
Therapeutics 5th ed. -1991
Bishop Y., The Veterinary Formulary 5th ed.- 2001,
Boothe D.M. Small Animal Clinical Pharmacology and
Therapeutics - 2012
Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of
Therapeutics 11th ed.
– 2006,
Janiec W.,
Krupińska J. Farmakodynamika 3d ed. - 1995,
Katzung B.G Basic and Clinical Pharmacology
– 2007,
Maddison et al... Small Animal Pharmacology 2nd ed. - 2008
Plumb D.C. Veterimary Drug Handbook 6th ed. 2008
Rang H.P. et al. Pharmacology 6th ed. -. 2007
A.
Leki uspokajające o działaniu p-bólowym (sedativo-analgetica),
1. pochodne tiazyny -
α2 –adrenomimetica
ksylazyna,
detomidyna, medetomidyna, deksmetomidyna romifidyna
B. Leki uspokajająco-nasenne (sedativo-hypnotica),
1. Pochodne benzodiazepiny
diazepam, chlorodiazepoksyd, midazolam, lorazepam, zolazepam
2. barbiturany
fenobarbital, barbital
3. inne: wodzian chloralu
Przegląd leków uspokajających (sedativa).
C. Leki uspokajające o działaniu neuroleptycznym
1. pochodne fenotiazyny
acepromazyna, chloropromazyna, propiopromazyna
2. pochodne butyrofenonu
azaperon, droperidol, fluanizon, haloperidol,
3. pochodne tioksantenu
chloroprotiksen
D. Antagoniści leków uspokajających
1. antagoniści pochodnych tiazyny (antagoniści rec. α2)
johimbina, atipamezol, tolazolina, idazoksan
2. antagonista benzodiazepin
flumazenil
Podgrupy leków uspokajających używanych w weterynarii
3. sedativo-neuroleptica
2. sedativo-hypnotica
1. sedativo-analgetica
pochodne tiazyny
(
2-adrenomimetyki)
ksylazyna
detomidyna
medetomidyna
benzodiazepiny
diazepam
barbiturany
długodziałające
inne
fenobarbital
wodzian chloralu
pochodne fenotiazyny
pochodne bytyrofenonu
pochodne tioksantenu
acepromazyna
azaperon
chloroprotiksen
podgrupa, pochodzenie chemiczne przykłady leków