Narkotyczne leki przeciwbólowe

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

opracował

prof. dr Marcin Świtała

Materiały ćwiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (ćw.5a/2012)

Ból – to wrażenie subiektywne, występujące pod
wpływem czynników uszkadzających tkanki lub
zagrażających ich zniszczeniem, odbierane jako
nieprzyjemne i szkodliwe.

Ból jest zjawiskiem niezależnym od innych doznań
zmysłowych.

Jako wrażenie subiektywne powstaje w centralnym
układzie nerwowym - głównie w korze mózgowej a
także częściowo we wzgórzu.

Do struktur tych docierają impulsy nerwowe
przewodzone przez specjalne czuciowe szlaki
nerwowe.

Istnieją co najmniej 2 rodzaje bólu:

ból pierwotny- pojawiający się tuż po uszkodzeniu
tkanek, o charakterze ostrym i dobrze zlokalizowany,
wywołujący reakcje odruchowe mające za zadanie
ochronę tkanek przed działaniem czynników
destrukcyjnych oraz

ból wtórny – pojawiający się później, o charakterze
rozlanym, trudnym do umiejscowienia, który wywołuje
narastający wzrost napięcia mięśni szkieletowych
otaczających miejsce uszkodzenia.

Dordzeniowa droga wiodąca impuls bólowy

Dordzeniowa droga wiodąca impuls bólowy
zaczyna się w specjalnych receptorach wrażli-
wych na bodźce bólowe tzw. nocyceptorach.

Są one słabo wykształconymi zakończeniami
nerwów czuciowych leżącymi w skórze i w
wielu innych tkankach.

Fizjologicznie stanowią one początek dendro-
nów komórek czuciowych, których ciała znaj-
dują się w zwojach korzonków dogrzbieto-
wych.

Komórki te oddają dalej wypustki, które łączą
się z komórkami rogów dogrzbietowych
rdzenia kręgowego.

W synapsach tych neuromediatorem jest
głównie substancja P – peptyd należący do
grupy tachykinin.

Pobudzenie nocyceptorów wywołują substancje powstające
lokalnie w wyniku uszkodzenia komórek lub tworzone w
procesach zapalnych, odczynach uczuleniowych, w stanach
niedotlenienia czy powstających ognisk martwicy.

Do substancji tych zalicza się:

Kininy : bradykininę, kalidynę oraz

serotoninę, histaminę, substancję P, jony K+.

Reakcje pobudzenia nocyceptorów przez te substancje silnie
potęgują prostaglandyny.

Pobudzenie nocyceptorów

Komórki rogów dogrzbietowych
stanowią początek rdzeniowych
wstępujących dróg bólowych.
Ich wypustki kończą się głównie
we

wzgórzu. Następnie impulsy

bólowe przekazywane są do
neuronów wiodących włókna do
pól percepcji bólowej w korze
oraz do niektórych ośrodków
podkorowych.

Rdzeniowe wstępujące drogi bólowe

W ośrodkowym układzie nerwowym
zaczynają się także zstępujące drogi
regulacji impulsów bólowych.

Skupiska neuronów tworzących te drogi
leżą głównie w śródmózgowiu.

Wypustki tych neuronów dochodzą do
komórek rogów dogrzbietowych rdzenia.

Bezpośrednio lub pośrednio
poprzez interneurony
enkefalinoergiczne wywierają
one hamujący wpływ na komórki
rogów dogrzbietowych tłumiąc
wychodzące z nich, biegnące
domózgowo, impulsy bólowe.

W przebiegu zstępujących dróg
kontroli impulsów bólowych
znaczącą rolę odrywają
połączenia enkefalinoergiczne.

W odcinku ponadrdzeniowym
wpływają pobudzająco na
wychodzące dordzeniowo
impulsy, w odcinku rdzeniowym
działają hamująco na aktywność
komórek rogów dogrzbietowych.

UKŁAD ZSTĘPUJĄCEJ REGULACJI DOPŁYWU

BODŹCÓW BÓLOWYCH

Główną rolą tego układu jest hamo-

wanie reakcji bólowej.

Układ ten wpływa depresyjnie na

aktywność komórek nerwowych
leżących w dogrzbietowych rogach
rdzenia kręgowego, które
uczestniczą w przewodzeniu
wstępujących impulsów bólowych.

Wpływ ten może mieć charakter

bezpośredni lub pośredni - poprzez
komórki substancji galaretowej
(SG)

Neurony tych jąder łączą się ze

sobą synapsami enkefalino-
egicznymi, których pobudze-
nie stymuluje powstanie
impulsu biegnącego dordze-
niowo. Na obecne w tych
synapsach receptory opioi-
dowe

działają pobudzająco

naturalne opioidy i narko-
tyczne leki przeciwbólowe
(działanie przeciwbólowe
ponadrdzeniowe)

UKŁAD ZSTĘPUJĄCEJ REGULACJI DOPŁYWU

BODŹCÓW BÓLOWYCH

Układ tworzą głównie neurony jąder śródmózgowia: komórki istosty

szarej okołowodociągowej (PAG), komórki nucleus raphe magnus
(NRM) i nucleus reticularis paragigantocellularis (NRPG)

opioidy

+

Wypustki tych neuronów biegną
wzdłuż rdzenia - do jego rogów
dogrzbietowych tworząc zstępujące
drogi regulacji dopływu bodźców
bólowych. Wydzielają one na swych
zakończeniach serotoninę lub enke-
faliny, które hamują wydzielanie
substancji P przez czuciowe włókna
aferentne dochodzące z obwodu.
Zmniejsza to siłę bodźca dochodzą-
cego do komórek dogrzbietowych
rogów rdzenia kręgowego.
Podobnie hamująco na te komórki
działają poprzez receptory opioido-
we podane do organizmu narko-
tyczne leki przeciwbólowe
(działanie rdzeniowe).

UKŁAD ZSTĘPUJĄCEJ REGULACJI DOPŁYWU

BODŹCÓW BÓLOWYCH

opioidy

-

-

Obok wspomnianych wyżej dróg, w

jądrze leżącym w obrębie mostu -
locus coeruleus

(LC) znajdują się

neurony norardrenergiczne,
których zstępujące włókna
docierają także do okolicy
dogrzbietowych

rogów rdzenia

kręgowego. Łączą się one tam z
enkefalinoregicznymi

komórkami

wstawkowymi

, które hamują

aktywność neuronów jąder dogrz-
bietowych

rogów rdzenia kręgowe-

go. Pobudzenie omawianych neu-
ronów noradrenergicznych w locus
coeruleus stymuluje interneurony
do wydzielania enkefalin, które
hamują aktywność komórek rogów
dogrzbietowych.

UKŁAD ZSTĘPUJĄCEJ REGULACJI DOPŁYWU

BODŹCÓW BÓLOWYCH

Są to peptydy o funkcji neuromediatorowej uwalniane w OUN przez
zakończenia nerwowe.
Należą do nich:

beta-endorfina, met-enkefalina, leu-enkefalina, dynorfina

Enkefakiny składają się z 5, dynorfina z 17, a beta endorfina z 31
aminokwasów

Struktura naturalnych opioidów:

Beta-endorfina Tyr Gly Gly Phe Met

+ 26 aminokwasów

Met-enkefalina Tyr Gly Gly Phe Met
Leu-enkefalina Tyr Gly Gly Phe Leu
Dynorfina A Tyr Gly Gly Phe Leu

+

12

aminokwasów

Naturalne opioidy

Enkefaliny uwalniane są głównie przez krótkie komórki wstawkowe.

Naturalne opioidy są endogennymi agonistami receptorów opioidowych.

Udowodniono, że wykazują zróżnicowaną aktywność w stosunku do
trzech rodzajów receptorów opioidowych -



(mi),

δ (delta), κ (kappa)..

Naturalne opioidy

opioid

typ receptora



δ

κ

beta-endorfina

+++

+++

+++

met-enkefalina

++

+++

-

leu-enkefalina

+

+++

-

dynorfina

++

+

+++

Istnieje jeszcze receptor „opioidowy” sigma „ς”, na który naturalne
opioidy nie działają.

Oprócz naturalnych opioidów istnieje inna grupa peptydów
spełniająca istotną rolę w percepcji bólowej. Są to tzw. tachykininy.

Należy do nich :
substancja P

(12 aminokwasów),

neurokina A i
neurokina B.

Są one mediatorami w neuronach nocyceptywnych, neuronach
jelitowych i neuronach wielu regionów mózgu. Biorą udział w
stymulacji sekrecji gruczołów, pobudzają niektóre mięśnie gładkie,
rozszerzają naczynia krwionośne i zwiększają ich przepuszczalność

Oddziałują na swoiste receptory

(odpowiednio na:)

NK1, NK2 i NK3

Biorą udział w patogenezie bólu, astmy, uczuleń, zapaleń stawów
bólu głowy i in.

Tachykininy

Grupy leków służące do zwalczania bólu

stosowane w lecznictwie weterynaryjnym

Leki przeciwbólowe (analgetica)

Narkotyczne leki przeciwbólowe (syn. leki opiatowe, leki

morfinopodobne)

Nienarkotyczne leki przeciwbólowe

(syn. niesterydowe leki p-zapalne,
NSAIDs, leki aspirynopodobne)

Leki uspokajające o działaniu przeciwbólowym (sedativo-analgetica)
(

α2 -adrenomimetyki)

Leki miejscowo znieczulające (analgetica localia)

Narkotyczne leki przeciwbólowe - leki opioidowe

„opiaty”

1. Agoniści receptorów opioidowych

morfina

i jej

półsyntetyczne pochodne :

kodeina

, heroina

leki opioidowe syntetyczne :

petydyna, fentanyl, metadon, etorfina

2. Częściowi agoniści receptorów opioidowych

pentazocyna, buprenorfina, butorfanol

3. Antagoniści narkotycznych leków przeciwbólowych (Antagoniści

receptorów opioidowych)

nalokson, naltrekson, diprenorfina

Działanie narkotycznych leków przeciwbólowych (NLP)

NLP są agonistami receptorów opioidowych, które odgrywają między innymi

fizjologiczną rolę w tłumieniu bólu.

Związek działania z wpływem na receptor:



δ

κ

działanie przeciwbólowe ponadrdzeniowe
rdzeniowe,

+++

++

-

++

-

+

depresja ośrodka oddechowego

+++

++

-

hamowanie perystaltyki przew. pokarmowego

++

++

+

zwężenie źrenic

++

-

+

euforia

+++

-

-

dysforia

-

-

+++

sedacja

++

-

++

lekozależność

+++

-

+

Mechanizmy komórkowe:
Wszystkie receptory opioidowe połączone są z białkiem G. przez które
hamują adenylocyklazę adenylową, co wywołuje spadek stężenia cAMP.
Ponadto pobudzenie receptorów hamuje aktywność neuronów
najprawdopodobniej poprzez otworzenie kanałów potasowych i
zamknięcie kanałów wapniowych.

Receptory



w największym stopniu odpowiadają za działanie p-bólowe,

ale także za depresję oddechową, euforię, sedację i lekouzależnienie.


Działanie przeciwbólowe opioidów zlokalizowane jest głównie w
śródmózgowiu (aktywacja zstępujących szlaków kontroli p-bólowej -
działanie ponadrdzeniowe) i w jądrach rogów dogrzbietowych rdzenia -
działanie rdzeniowe)

Mechanizm działania narkotycznych NLP

lek



δ

κ

agoniści

morfina, kodeina

+++

+

+

metadon

+++

-

-

petydyna

++

+

+

fentanyl

+++

+

-

etorfina

+++

+++

+++

częściowi agoniści

pentazocyna

o

+

++

buprenorfina

+++

-

oo

nalorfina

oo

-

++

antagoniści

nalokson

ooo

o

oo

naltrekson,diprenorfina

ooo

o

ooo

Wybiórcze działanie NLP w stosunku do receptorów opioidowych

„-” brak działania, „+” działanie agonistyczne, „o” działanie antagonistyczne

Leki morfinopodobne

CH

3

N

O

HO

OH

Morfina

CH

3

N

O

CH

3

O

OH

Kodeina

CH

3

N

O

CO

OC

O

O

H

3

C

CH

3

Heroina

Morfina obok tebainy jest alkaloidem
fenantrenowym występujacym w
naturze w opium.

Jest lekiem wzorcowym w stosunku
do innych NLP.

Heroina nie jest lekiem

OPIUM

Opium jest wysuszonym sokiem uzyskiwanym z naciętych niedojrzałych
makówek maku Papaver somniferum.

Zawiera kilka aktywnych farmakologicznie alkaloidów

Są to:

• alkaloidy fenantrenowe o działaniu analgetycznym i spasmogennym
(morfina, kodeina, tebaina) i

• alkaloidy izochinolinowe o działaniu spazmolitycznym (papaweryna,
narceina, narkotyna)

Najaktywniejszym składnikiem opium jest morfina, która stanowi 10%
składników stałych. Papaweryna stanowi 1%.

Opium jako leku przeciwbólowego o działaniu spazmolitytycznym
uzywano od czasów starożytnych do drugiej połowy XX wieku. Obecnie
w większości krajów wycofano preparaty powstałe na bazie opium.

Morfina

-

działanie

Morfina wywiera:

• działanie przeciwbólowe (główny efekt farmakologiczny)

• działanie przeciwkaszlowe (efekt praktycznie nie wykorzystywany)

oraz następujące

efekty niepożądane

:

• nudności i wymioty

• zahamowanie motoryki przewodu pokarmowego (zaparcia)

• skurcz oskrzeli i spadek ciśnienia (efekty histaminowe)

• zwężenie źrenicy

• silną sedację i euforię u ludzi

• szybkie rozwijanie tolerancji i uzależnienia

W przypadku przedawkowania wywołuje śpiączkę i porażenie
oddychania

Morfina

-

działanie centralne

Działanie przeciwbólowe

Duża skuteczność leku w tępych, przewlekłych bólach, nieco
mniejsza w ostrych bólach,

Działanie przeciwbólowe leku pojawia się po 2-10 min, efekt
maksymalny występuje pomiędzy 30 a 90 min. (w zależności od
drogi podania), działanie leku ustępuje po kilku godz.

Na działanie przeciwbólowe szybko rozwija się tolerancja.

W średnich dawkach morfina nie wpływa na inne rodzaje czucia,
świadomość jest zachowana, lecz reakcje na bodźce przytępione.

Działanie uspokajające występuje u takich gatunków jak psy, małpy,
(człowiek), szczury, króliki, ptaki chociaż u niektórych osobników
może być poprzedzone stanem pobudzenia (psy). (Działanie to po
podaniu wyższych dawek przechodzi w sen )

Działanie pobudzające prawie zawsze występuje u kotów, a u
dużych i średnich zwierząt (konie, krowy, świnie, owce, kozy)
pobudzenie występuje zazwyczaj po większych dawkach.
Podczas dużego bólu, nie obserwuje się pojawiania stanu
pobudzenia (dotyczy to wszystkich gatunków zwierzat)

U człowieka lek działa euforyczne, rzadziej dysforyczne

Powyższe efekty są wynikiem działania morfiny w korze mózgowej,
układzie siatkowatym oraz rdzeniu kręgowym.

Morfina

-

działanie centralne

Działanie depresyjne leku w rdzeniu przedłużonym

prowadzi do:
- efektu przeciwkaszlowego
-

depresji ośrodka oddechowego, co może być przyczyną

kwasicy metabolicznej, a po podaniu wyższych dawek nawet
do zatrzymania oddechu
-

depresji ośrodka naczynio-ruchowego co jest przyczyną

utraty ciepła oraz niewielkiego spadku ciśnienia krwi

Stymulujący wpływ w obrębie strefy chemoreceptorowej
dla ośrodka wymiotniego

może prowadzić do nudności i

wymiotów.

Morfina

-

działanie centralne

Depresyjny wpływ na przednią część podwzgórza skutkuje
spadkiem wydzielania ACTH i gonadotropin.

Stymulacja nucleus supraoticus

w podwzgórzu wywołuje wzrost

wydzielania ADH, co pociąga za sobą zatrzymywanie wody przez
nerki.

Stymulacja jąder n. błędnych wywołuje zwolnienie akcji serca,
wzrost motoryki p. pokarmowego (widoczny często tylko w
pierwszej fazie działania) i wzrost wydzielania gruczołów (ślinienie).
Efekty te hamuje atropina.

Stymulacja jąder nerwu III w śródmózgowiu prowadzi do zwężenia
źrenicy (efekt parasympatykotoniczny). U kota i konia morfina
rozszerza żrenicę (efekt sympatykotoniczny) - szczególnie po
wyższych dawkach.

Depresyjny wpływ w rdzeniu kręgowym prowadzi do zwolnienia
odruchów wieloneuronowych

Morfina

-

działanie centralne

Morfina

-

działanie obwodowe

Wpływ na układ krążenia

jest efektem mieszanym -

wywołanym przez działanie leku

na OUN (parasypatykotonia), a także przez uwolnianą

histaminę

Objawy tego działania to: bradykardia, spadek ciśnienia krwi

U koni szczególnie po wyższych dawkach występują

częściej objawy sympatykotoniczne (tachykardia, wzrost

ciśnienia krwi, hyperglikemia)

Morfina

-

działanie obwodowe

Wpływ na przewód pokarmowy
Jest procesem złożonym - wynikający z dwóch przeciwstawnych
działań:
-

stymulacji perystaltyki przez pobudzenie układu parasympa-

tycznego w początkowej fazie działania leku

-

spastycznego działania morfiny na mięśnie gładkie w tym na

mięśnie ścienne jelit i mięśnie zwieracze,

Objawy:
Najczęściej efektem pomorfinowym jest zaparcie poprzedzone
wypróżnieniami. Efektem działań spastycznych jest także często
niepokój i zwiększona aktywność ruchowa zwierząt (konie).

Wpływ na pęcherz moczowy
Działanie spastyczne na zwieracz pęcherza może sprzyjać
zatrzymaniu moczu.

Uwolnienie histaminy może być przyczyną świądu

Morfina

- dane farmakokinetyczne

-

lek wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego,

-

jest również wydalany do przewodu pokarmowego, co

powoduje, że morfina krąży pomiędzy krwią , a środowiskiem

jelitowym,

-

okres półtrwania morfiny wynosi od 3-4 godz.,

-

morfina jest częściowo metabolizowana w wątrobie do

aktywnego przeciwbólowo koniugatu - morfino-6-glukuronianu,

-

większość leku wydalona jest z moczem w ciągu 24 godz.

Morfina

- zastosowanie

-

Lek stosuje się głównie u psów (s.c, i.m. lub i.v.) w dawce ok. 0,1 mg/kg

Jest podawana w wielu sytuacjach, w których pojawia się przewlekły
lub ostry ból wymagający zdecydowanego postępowania przeciw-
bólowego.

np. przy skomplikowanych złamaniach, rozległych kontuzjach
powypadkowych itp.

Unika się stosowania morfiny podczas kontuzji czaszki, gdyż
podnosi ona ciśnienie śródczaszkowe.

Morfinę rzadko stosuje się w uporczywych biegunkach połączonymi
z bolesnymi parciami lub jako lek przeciwkaszlowy.

Morfina

- zastosowanie

Morfinę podaje się w postępowaniu premedykacyjnym - przed
wykonaniem znieczulenia ogólnego.

Wykorzystuje się tu działanie uspokajające i przeciwbólowe morfiny, co
ułatwia wprowadzenie zwierzęcia w narkozę, nasila działania przeciw-
bólowe narkotyków chirurgicznych (synergizm farmakodynamiczny)i
ogranicza występowanie pobudzenia w okresie wybudzania.
Zmniejszeniu ulega wysokość dawek stosowanych narkotyków
chirurgicznych.

Istotnymi wadami takiej premedykacji są: skłonność do wymiotów,
defekacje i obfite ślinienie, a przede wszystkim możliwość wystąpienia
silnej depresji oddechowej podczas zabiegu.

Morfina często nie ogranicza występowania fazy pobudzenia podczas
podawania narkotyku chirurgicznego. Przedłuża fazę wybudzania.
Przy stosowaniu przed cesarskim cięciem może depresyjnie wpływać
na oddychanie noworodka.

Kodeina

W porównaniu z morfiną działa ok. 5-krotnie słabiej
przeciwbólowo, lecz z podobną siłą depresjonuje ośrodek
kaszlu.

Z tego powodu jest wykorzystywana głównie jako lek
przeciwkaszlowy

Jest stosowana w formie fosforanu -

doustnie głównie u psów

Ponieważ nie wywołuje euforii jej dostępność rynkowa nie jest
uwarunkowana ograniczeniami, którym podlegają leki
narkotyczne.

Syntetyczne NLP - pochodne fenylopiperydynowe

petydyna, fentanyl, sufentanyl

N

CO

O

CH

2

CH

3

CH

3

Petydyna

N

CO

O

CH

2

CH

3

CH

2

CH

2

Fentanyl

CH

2

CH

2

N

CO

O

CH

2

CH

3

S

Sufentanyl

Petydyna jest lekiem o

słabszym działaniu przeciwbólowym od

morfiny, (szacowanym na ok. 1/10 potencjału działania morfiny)

Jest skuteczniejsza od morfiny w bólach ostrych.

Maksymalne działanie przeciwbólowe u psa występuje po 20 min.
po podaniu podskórnym i trwa ok. 3-4 godz. Utrzymywanie się
efektu przeciwbólowego leku zależy od nasilenia bólu. W bardzo
silnych bólach powinna być stosowana w odstępach co 1-2 godz.

Petydyna w odróżnieniu od morfiny wykazuje działanie spasmo-
lityczne (antyspastyczne).

Pod jej wpływem dochodzi do spadku

napięcia mięśni gładkich jelit, macicy, pęcherza moczowego i
oskrzeli.
Mechanizm tego działania jest głównie miotropowy podobny do
działania papaweryny, ale także występuje działanie parasympa-
tykolityczne.

Petydyna

(syn. meperydyna)

Działanie uspokajające petydyny jest słabsze od działania morfiny i
wykazuje mniejsze zróżnicowanie gatunkowe.
Petydyna zazwyczaj nie wywołuje objawów pobudzeń u kotów i koni.

Niebezpieczeństwo depresyjnego działania na ośrodek oddechowy
w dawkach przeciwbólowych jest podobne jak po zastosowaniu
morfiny. Po zastosowaniu u matki przed cesarskim cięciem ryzyko
zatrzymania oddechu u noworodka jest jednak nieduże.

Wymioty

po podaniu petydyny występują rzadko.

Jest szybko metabolizowana u zwierząt (w procesie hydrolizy lub
metylacji). Metabolit - norpetydyna

ma właściwości halucynogenne.

Wydalana jest głównie przez nerki.

Po przedawkowaniu

wywołuje spadek ciśnienia krwi i drgawki, które

znosi pentobarbital.

Petydyna

Petydyna jest stosowana u większości gatunków zwierząt (i.m.,
s.c.) szczególnie przy występowaniu bólów związanych ze
skurczem mięśni gładkich

-

u koni np. w kolce spastycznej, po cesarskim cięciu,

-

u bydła podczas porodu (u nerwowych jałówek),

-

u psów i kotów najczęściej jako lek premedykacyjny gdyż

wykazuje synergizm z narkotykami chirurgicznymi

Petydyna

- zastosowanie

Działa przeciwbólowo około 50-100 razy silniej niż morfina.
Działanie to jest jednak krótsze.

W dawkach przeciwbólowych nie wpływa depresyjnie na
ośrodek oddechowy, wykazuje jednak lekkie działanie
kardiodepresyjnie, chociaż w medycynie używany jest jako
analgetyk u ludzi z chorobami serca.

Fentanyl

Fentanyl

Najczęściej stosuje się fentanyl łącznie z droperidolem

(

w stosunku 1 : 50) do wywołania neuroleptoanalgezji u psów.

U innych gatunków zwierząt (koty, bydło, konie) leki te mogą
wywołać silne pobudzenie OUN.
Kombinacja leków fentanyl - droperidol może być użyta u psów do
premedykacji przed narkozą chirurgiczną wywołaną
pentobarbitalem, podtlenkiem azotu lub halotanem.


Ostatnio wprowadzono do użytku dla psów fentanyl w formie do
podania transdermalnego (lek RECUVYRA-

roztwór podawany na

skórę pomiędzy łopatkami )- do zwalczania bólu zlokalizowanego
w tkankach miękkich i bólu w chorobach ortopedycznych)

Fentanyl bywa używany nielegalnie jako środek dopingowy u koni
sportowych, gdyż zwiększa aktywność motoryczną zwierzęcia.

Syntetyczne NLP

Metadon

Metadon

N

CH

CH

3

CH

3

O

Działa przeciwbólowo i przeciwkaszlowo z
podobną siła jak morfina. Efekt farmakolo-
giczny jest jednak znacznie dłuższy, gdyż
lek wydalany jest z organizmu ok. 6-8 razy
wolniej.

Wykazuje prawie wszystkie niepożądane
dzialania morfiny.

W weterynarii jest rzadko używany do
premedykacji (z pochodnymi fenotiazyny i
z parasympatykolitykami).

W medycynie człowieka służy w terapii
odwykowej narkomanów, gdyż praktycz-
nie nie działa euforycznie, natomiast dob-
rze znosi objawy abstynencji morfinowej.

Syntetyczne NLP

-

pochodne tebainy

etorfina i buprenorfina

CH

3

N

O

HO

C

OH

CH

3

CH

2

CH

2

CH

3

Etorfina

CH

2

N

O

HO

C

OH

CH

3

CH

2

CH

3

CH

3

CH

3

Buprenorfina

Etorfina

Jest lekiem o bardzo silnym działaniu przeciwbólowym - ok.
1000-80000 razy silniejszym od morfiny)

Związane jest to z właściwościami farmakodynamicznymi i
farmakokinetycznymi.
Etorfina, w porównaniu z morfiną wykazuje ok. 20-krotnie więk-
sze powinowactwo do receptorów opioidowych oraz ok. 300
razy większą rozpuszczalność w lipidach, co jest powodem
znacznie efektywniejszego przenikania przez barierę krew -
mózg.

Wykazuje znacznie większą toksyczność w porównaniu z morfiną
-

dawka śmiertelna dla człowieka etorfiny wynosi 0,00003-0,00012

g, a morfiny - 0,2 g
Działanie etorfiny antagonizuje "swoiście" diprenorfina -
antagonista receptorów opiatowych. Lek ten powinien być
dostępny w każdej chwili dla lekarza stosującego etorfinę.

Wykazuje większość objawów niepożądanych
charakterystycznych dla morfiny, chociaż rzadziej
wywołuje wymioty u psów.

Wydalana jest głównie z żółcią, w formie
skonjugowanej.

W przewodzie pokarmowym część koniugatu
hydrolizuje i lek powtórnie ulega wchłanianiu, co
przedłuża jego działanie.

Etorfina

Etorfina

Etorfina stosowana jest do unieruchamiania lub chwytania
zwierząt dzikich lub egzotycznych - głównie w ogrodach
zoologicznych.
Etorfinę stosowano z powodzeniem u koniowatych ,
niedźwiedzi, bydła, antylop, jeleniowatych, słoni, naczelnych,
a także u zwierząt zmiennocieplnych - żółwi i krokodyli.

Jest stosowana sama lub łącznie ze środkami uspokajającymi.
najczęściej w kombinacji z acepromazyną lub z ksylazyną.

W niektórych krajach etorfina w połączeniu z ataraktykami
dopuszczona jest do stosowania u zwierząt domowych, głównie
u psów i koni, do wywoływania neuroleptoanalgezji.

Nie powinna być jednak stosowana u zwierząt przeznaczonych
do konsumpcji.

Buprenorfina

Jest częściowym agonistą receptorów opioidowych.

Wykazuje działanie przeciwbólowe 30-krotnie silniejsze od
morfiny. Działanie to pojawia się z opóźnieniem ok. 15 min
i trwa długo - przez ok. 8 godz.

Działa częściowo agonistycznie,
a częściowo antagonistycznie w
stosunku do receptorów
opioidowych.

Wykazuje działanie przeciwbólowe
40-krotnie silniejsze od petydyny.
Działanie to pojawia się z opóźnie-
niem ok. 15 min. i trwa długo -
przez ok. 4 godz.

Stosowany jest u koni, szczególnie
do znoszenia bólów trzewnych
(kolki). Dla psów polecany jest
przede wszystkim jako środek
przeciwkaszlowy.

Syntetyczne NLP

–

Butorfanol

N

HO

CH

2

Butorfanol

Pentazocyna

Pentazocyna jest częściowym agonistą
receptorów opioidowych.

Jako analgetyk była używana u psów i koni
(przy kolkach) i u zwierzat laboratoryjnych.
Działanie analgetyczne leku jest równe
działaniu petydyny, choć jest uważana za lek
mniej skuteczny od petydyny przy znoszeniu
bólów śród- i pooperacyjnych.

Wywołuje słabą sedację, co zmniejsza jej
wartość jako leku przednarkotycznego.
Wykazano jej dużą skuteczność w zabiegach
okulistycznych.

U ludzi po podaniu w większej dawce
wywołuje dysforię z omamami i halucyna-
cjami. Działanie to jest określane jako
psychozomimetyczne. Wiąże się ono z
pobudzeniem receptora „ς”,

N CH

2

CH C

CH

3

CH

3

Pentazocyna

Antagoniści receptorów opioidowych

nalokson, naltrekson, diprenorfina

N

O

HO

OH

Nalokson

CH

2

CH

2

CH

O

CH

2

N

O

HO

C

CH

3

OCH

3

CH

3

CH

3

diprenorfina

N

O

HO

OH

H

CH

2

O

Naltrekson

Nalokson i naltrekson znoszą pobudzające działanie naturalnych
opioidów i leków morfinopodobnych na receptory opioidowe.

Diprenorfina jako pochodna tebainy antagonizuje tylko działanie
etorfiny.

Działanie naloksonu jest krótkotrwałe i wynosi ok. 2 godz.,
natomiast naltrekson działa znacznie dłużej bo ok. 10 godz.

U normalnych osobników leki te nie wywołują reakcji bólowej,
natomiast u zwierząt poddanych działaniu czynników bólowych
mogą prowadzić do silnej hyperalgezji, ponieważ hamują
działanie naturalnych opioidów.

Nalokson, naltrekson, diprenorfina

Nalokson, naltrekson, diprenorfina

zastosowanie

Leki te są używane głównie jako środki hamujące niepożądane
działanie leków opioidowych, głównie depresyjne działanie na
ośrodek oddechowy.

Najczęściej ma to miejsce przy przedawkowaniu leku p-bólowego.
W medycynie człowieka znane są przypadki depresji oddechowej u
nowonarodzonych dzieci po zażyciu przez matkę przed porodem
narkotycznych środków morfinopodobnych.

Stosując te leki trzeba pamiętać, że znoszą one także działanie
farmakologiczne opioidów i u pacjentów z silnym bólem działanie
antagonistyczne będzie odebrane wysoce negatywnie.

Jeżeli działanie agonisty będzie jednak dłuższe od działania
podanego antagonisty trzeba liczyć się z powrotem niepożądanego
efektu narkotycznego.

Nalorfina

N

O

HO

CH

2

CH

2

CH

Nalorfina

Jest chemicznie podobna do morfiny i
podana w małych dawkach jest jej
kompetytywnym antagonistą blokując
większość niepożądanych działań
morfiny.

W dużych dawkach działa jednak jak agonista, wywołując m. in. efekt
przeciwbólowy , depresję ośrodka oddychania i dysforię oraz może
wywołać sama uzależnienie. W tych dawkach jest bowiem częściowym
agonistą receptorów opioidowych.

Z tego powodu zaniechano stosowania nalorfiny jako antagonisty gdyż
podanie jej w dużych dawkach pogłębiało zatrucie morfiną lub lekami
morfinopodobnymi.

W przeszłości lek ten, stosowano w doświadczeniach jako antagonistę
receptorów opioidowych . Odegrał on dużą rolę w rozwoju wiedzy o
receptorach opioidowych i naturalnych opioidach.

Przegląd narkotycznych leków przeciwbólowych i ich

antagonistów.

(do kolokwium obowiązują leki podkreślone)

A Leki przeciwbólowe

1. Agoniści receptorów opioidowych

1.1. pochodzenia naturalnego

morfina

i jej

półsyntetyczne pochodne:

kodeina

, heroina

1.2 leki opioidowe syntetyczne :

petydyna, fentanyl, metadon, etorfina

2. Częściowi agoniści receptorów opioidowych

pentazocyna, buprenorfina, butorfanol

B. Antagoniści receptorów opioidowych)

nalokson, naltrekson, diprenorfina