Narkotyczne leki

przeciwbólowe

Opioidowe środki przeciwbólowe

Ból: definicja wg International Association for the

Study of Pain 1979r

Jest nieprzyjemnym doznaniem czuciowym i

emocjonalnym, związanym zarówno z

działaniem bodźca uszkadzającego lub

bodźca, którego działanie zagraża

wystąpieniem takiego uszkodzenia, jak i

spostrzeżeniem powstającym na podstawie

psychicznej interpretacji zachodzących

zjawisk, zmodyfikowanym przez

wcześniejsze doświadczenia i

psychosomatyczne uwarunkowania

Ból

†

Transdukcja szkodliwych bodźców

†

Komponenta kognitywna

†

Komponenta emocjonalna

†

Rola ostrzegawcza, ochronna

Rodzaje bólu: kryterium czasu

†

Ból ostry: < 3 m-ce

†

Ból przewlekły: > 3 m-ce

†

Ból przetrwały: dolegliwości bólowe

utrzymują się pomimo wygojenia tkanek

Ból ostry i ból przewlekły

† Ból ostry

† Ból przewlekły

Brak lub nieprawidłowo

prowadzone leczenie

przeciwbólowe powodują

utrzymywanie się bólu,

związane z narastaniem zmian

patofizjologicznych w OUN i

zjawiskiem neuroplastyczności

OUN

Rodzaje bólu

†

Receptorowy - nocyceptywny

†

Niereceptorowy:

Rodzaje bólu: kryterium – typ

bodźca

†

Fizjologiczny: pojawia się podczas

działania bodźca nocyceptywnego nie

powodującego uszkodzenia

tkanek

†

Kliniczny: z uszkodzeniem tkanek i

nadwrażliwością spowodowaną

zmianami wrażliwości pierwotnych

zakończeń czuciowych (obwodowa

sensytyzacja). Np. ból pooperacyjny

† Ból receptorowy stanowi rodzaj

zmysłu

– czucie nocyceptywne pełni

rolę informacyjno – ostrzegawczą

† Ból patologiczny

(niereceptorowy,

neuropatyczny)

jest objawem

choroby

Skutki bólu

Fizjologicznego:
†

Aktywacja motoneuronów

i odruchowy skurcz mm

szk.

†

Wzrost napięcia mm

†

Aktywacja współczulnych

neuronów

przedzwojowych

Klinicznego:
†

Powstanie nadwrażliwości

– sensytyzacja obwodowa i

ośrodkowa

†

Allodynia

†

Hiperalgezja

†

Bóle spontaniczne

†

Bóle rzutowane

RODZAJE BÓLU

Receptorowy Zapalny

Neuropatyczny

Anatomiczna klasyfikacja bólu (1)

† Ból receptorowy

„

Terapia: NLPZ, znieczulenie powierzchniowe

† Ból przewodowy (neuropatyczny)

„

Terapia: środki p/bólowe nieskuteczne; blokady

przewodzenia, neuroliza alkoholem, fenolem

Anatomiczna klasyfikacja bólu (2)

† Ból ośrodkowy

– zmiany organiczne lub

czynnościowe w samym mózgu

„

Terapia: AED, psychotropowe, psychoterapia

Pojęcia związane z bólem

¾

Hiperalgezja

- nadwrażliwość na ból, przeczulica

nadmierne odczuwanie bólu wywołane bodźcem

o umiarkowanej sile; wzrost odpowiedzi na

stymulację

¾

Hipoalgezja

– zmniejszone odczuwanie bólu

¾

Allodynia

- ból wywołany przez bodziec

fizjologiczny; obniżenie progu bólowego

¾

Anestezja

– zniesienie czucia, w tym czucia

bólu

¾

Nocycepcja

- proces przewodzenia impulsów od

miejsca działania do CNS

¾

Analgezja

– zniesienie czucia bólu

Ból przewlekły - patogeneza

† Nie jest przedłużoną wersją bólu ostrego

,

gdyż dochodzi w nim do

zjawisk pamięci

w

drogach przewodzenia, co powoduje

nadwrażliwość na bodźce bólowe

†

Głównym mediatorem bólu przewlekłego są

EAA, działające poprzez receptory NMDA i

AMPA

Nocycepcja

Jest to proces powstawania odczucia

bólowego.

Jednocześnie jest to jedynie fizjologiczny

proces powstawania bólu; klinicznym

wykładnikiem nocycepcji jest cierpienie.

W procesie tym wyróżniamy:

„ Transdukcję
„ Przewodzenie (transmisję)
„ Modulację
„ Percepcję

TRANSDUKCJA

PRZEWODZENIE

MODULACJA

PERCEPCJA

RT

WZGÓRZE

KORA

MÓZGOWA

ZRT

Transdukcja bodźca bólowego

†

Zamiana energii działającego bodźca

(mechanicznego, termicznego,

chemicznego) na impuls

bioelektryczny przewodzony

włóknami nerwowymi

†

W obwodowych zakończeniach

neuronu I (nocyceptorowego) - w

nocyceptorach na włóknach C i Aδ

Nocyceptor - definicja

Pierwotny neuron czuciowy, aktywowany przez

bodźce uszkadzające tkanki

†

Posiada określone, charakterystyczne cechy:

próg wrażliwości

†

Wiele typów:

„

Mechanoreceptory

„

Chemoreceptory

„

Termoreceptory

„

Mechaniczno-termiczne receptory

„

Receptory polimodalne reagujące na bodźce

mechaniczne, termiczne i chemiczne

Detekcja bodźców szkodliwych

† Ciepło:

TRPV1, 2, 3

(włókna C i Aδ)

† Zimno:

kanały TRPM8,

ANKTM1 = TRPA1

(włókna C i Aδ)

† Czynniki mechaniczne:

niektóre kanały sodowe,

ASIC2 = BNC1, ASIC3

(Acid sensing ion

channels), receptory P2Y

(włókna C i Aδ)

† Czynniki chemiczne:

kwasy - TRPV1, ASIC

(włókna C)

Drogi przewodzenia bólu

†

Ciało I neuronu: w zwoju rdzeniowym

†

Ciało II neuronu: rogi tylne RK.

Wypustki przechodzą na 2gą stronę i

tworzą drogę rdzeniowo-wzgórzową

†

Wzgórze: III neuron (jądra: brzuszne

tylnio-boczne i tylnio-przyśrodkowe).

Jego wypustki osiągają pień mózgu

†

Pień mózgu: PAG i TS

†

W RK oprócz tego jest

wielosynaptyczny układ wstępujący-

dodatkowa droga bólowa

Włókna typu C

†

Grubsze niż włókna A i wolniejsze, wrażliwe na

uszkodzenie

†

Brak mieliny- powolne przewodzenie bólu- 0.5-

2m/s

† Przybliżona lokalizacja bólu, ból tępy !!!
†

Receptory opioidowe, TRPV

†

Część wrażliwa silnie na HA- bodźce świądowe

†

Większość stanowi polimodalne nocyceptory

Włókna C: receptory TRPV1

†

Wanilloidowy, kapsaicynowy rec.

†

Kanał jonowy dla Ca2+ i Na+

†

Włókna C i Aδ

†

Też: jądro pasma samotnego, area

postrema, podwzgórze, PAG, kora,

móżdżek, , skóra, rogówka, układ

moczowy, glej i mastocyty

TRPV1

Włókna Aδ

†

Cienkie, zmielinizowane

†

Precyzyjna lokalizacja bólu

†

Ból ostry o ścisłej lokalizacji

†

Szybkie przewodzenie impulsów

†

Brak receptorów opioidowych

†

Włókna o różnej reaktywności

termicznej

Zapalenie neurogenne

†

Bezpośredni uraz tkanek: wzrost poziomu potasu

oraz uwolnienie prozapalnych mediatorów

(bradykinina, histamina, prostanoidy, cytokiny, SP,

ATP, jony wodorowe, serotonina, NGF), powodują

one uwrażliwienie receptorów

(sensytyzację

obwodową)

i odpowiadają za wytworzenie

informacji bólowej przesyłanej do OUN

† Aktywowane nocyceptory

mogą uwalniać

rozmaite substancje z zakończeń obwodowych (SP,

ATP, CGRP), ułatwiając w ten sposób

uwalnianie

prozapalnych czynników z sąsiednich

komórek nieneuronalnych

(mastocytów,

neutrofili) i tkanki naczyniowej

Sensytyzacja obwodowa

†

Jest odpowiedzią ustroju na

bezpośredni uraz tkanek

†

Jest procesem uwrażliwiania

nocyceptorów przez:

„

SP

„

NA

„błędne koło bólowe”

„zapalenie neurogenne”

Ból

Głównym neuroprzekaźnikiem

pobudzającym w nocyceptorach jest

glutaminian

Transmisja bólu:

neuroprzekaźniki

†

Aminokwasy pobudzające

†

Substancja P i neurokinina A

†

CGRP (calcitonin gene-related

peptide)

†

Somatostatyna pochodząca ze

zwojow rdzeniowych

†

VIP (wazoaktywny peptyd jelitowy)

†

Galanina

†

NPY

Reakcja na ból

†

Psychiczna

†

Ruchowa (ucieczka, przykurcz mm – obrona

mięśniowa)

†

Wegetatywna z udziałem podwzgórza

†

Wewnątrzwydzielnicza (oś LPPN)

Zstępujące układy antynocyceptywne

(ZUA)

†

Kora zakrętu obręczy

†

Substancja szara okołowodociągowa (PAG) w

śródmózgowiu

†

Substancja szara okołokomorowa w podwzgórzu

†

Boczne i grzbietowo-boczne części mostu

zawierające neurony noradrenergiczne

†

Brzuszno-dogłowowa część rdzenia przedłużonego

(RVM), zawierajaca neurony serotoninergiczne,

zlokalizowane zwłaszcza w jądrze wielkim szwu

Czynnościowo układy antynocyceptywne

tworzą:

†

Endogenny system opioidowy

†

System noradrenergiczny - receptory

alfa-2

†

Układ cholinergiczny

†

Układ serotoninergiczny

†

Układ GABA-ergiczny

†

Układ endokannabinoidowy

†

Układ purynergiczny i receptory

adenozynowe

κ

Percepcja bólu

† Układ limbiczny i kora mózgowa
†

Rola poznawcza

†

Ocena bólu

†

Reakcje afektywne, emocjonalne na ból

†

Kształtowanie modeli zachowań

związanych z przeżytym bólem

Ból nowotworowy

– jest to ból przewlekły ciągły, nasilający się w

miarę rozwoju choroby

– o złożonej patofizjologii i zróżnicowanej

reakcji na leczenie

– u 80% chorych występuje kilka rodzajów

bólu jednocześnie (Twycross R.G.)

– u większości chorych obecne bóle

przebijające, występujące spontanicznie lub

w trakcie ważnych czynności (przyjmowanie

pokarmu, poruszanie się)

– często jednocześnie obecne inne dokuczliwe

objawy np. duszność

– chory o pogarszającym się stanie ogólnym

Ból: GABA

†

Transmisja GABA-ergiczna podlega regulacji

glutaminianergicznej

†

Kwas glutaminowy poprzez presynaptyczne

jono- i metabotropowe receptory może zarówno

potencjalizować, jak i hamować uwalnianie

GABA

†

Uwalnianie GABA jest możliwe dzięki interakcji

kwasu glutaminowego z receptorami NMDA i

kainianowymi zlokalizowanymi na

zakończeniach GABA-ergicznych

GABA - nocycepcja: poziom

rdzeniowy

†

Hamujący nt; GABA-A i GABA-B

†

Interneurony DH-RK: duże stężenie

GABA w miejscach, gdzie kończą się

pierwotne zakończenia nocyceptywne

†

GABA: krytyczna komponenta „bariery

bólowej” (‘pain gate’)- rola w

zachowaniu równowagi m/układami

pobudzającymi i hamującymi

†

Spadek GABA w RK to najczęstsze

zjawisko towarzyszące uszkodzeniu

RK i nerwów obwodowych; ból

lekooporny

baklofen,

midazolam

Teoria bramki kontrolnej

- Melzack

i Wall (Gate-Control-Theory,

1965)

†

W OUN muszą istnieć mechanizmy zdolne

zmienić lub nawet stłumić informację

nocyceptywną w trakcie jej przepływu od

obwodu do ośrodków odpowiedzialnych za

świadomość odbierania bodźców bólowych

†

Musi istnieć „coś” co selekcjonuje, moduluje

lub wyhamowuje ogrom informacji

nocyceptywnej docierającej do organizmu

GABA- teoria bramkowania

†

Uwalniany z nocyceptywnych zakończeń

aferentnych kwas glutaminowy stymuluje

uwalnianie GABA z interneuronów RT, co

skutkuje zahamowaniem uwalniania

glutaminianu i SP poprzez mechanizmy

hamowania presynaptycznego

†

Zjawisko to stanowi najlepiej

udokumentowany mechanizm

antynocyceptywnego działania GABA

Leki GABA-ergiczne w leczeniu bólu

†

Gabapentanoidy: GBP, PGB

†

Baklofen

†

Retigabina

†

Topiramat

†

Tiagabina

†

Wigabatryna

†

VPA

†

BZD

Układ endokannabinoidowy (EKS)

†

Receptory kannabinoidowe: CB1 i CB2;

receptory „sieroce” : GPR55, GPR119

†

Ich endogenne ligandy- endokannabinoidy

†

Białka niezbędne do ich syntezy i

inaktywacji

Ligandy EKS:

Lipidowe mediatory, pochodne AA, obecne w

mózgu, osoczu i tkankach obwodowych:

†

Anandamid (N-arachidonyloetanolamid,

AEA)

†

2-arachidonyloglicerol (2-AG)

†

Eter 2-arachidonyloglicerolowy (2-AGE,

noladyna)

†

O-arachidonyloetanolamina (wirhodamina)

†

N-arachidonylodopamina (NADA)

Rola fizjologiczna EKS

†

Obwodowa modulacja układu immunologicznego

†

Wpływ na łożysko naczyniowe

†

Wpływ na układ rozrodczy

†

Wpływ na motorykę żołądkowo-jelitową (hamowanie)

†

Kontrola metabolizmu

†

Regulacja procesów percepcji- wpływ na nocycepcję i

procesy widzenia w siatkówce

†

Kontrola reakcji emocjonalnych (wpływ hamujący na

uwalnianie glutaminianu i CRF; efekt anksjolityczny

wzmożonej transmisji kannabinoidowej w hipokampie) i

rola w uzależnieniach (leki, alkohol) oraz pobudzający

wpływ na pobieranie pokarmów i leków

EKS: mechanizmy nocycepcji

†

Kannabinoidy: ośrodkowe działanie

p/bólowe o sile zbliżonej do opioidów

†

Rola CB1 i CB2 (analgezja) i GPR55 (efekt

pronocyceptywny)

†

Hamowanie reakcji bólowej u zwierząt

indukowanej temperaturą, czynnikami

chemicznymi i mechanicznymi

†

Rdzeniowe CB1- analgezja poprzez

hamowanie uwalniania Glu

Noradrenergiczny mechanizm analgezji

†

Większość neuronów NA w CNS

wykazuje aktywność hamującą

przewodzenie bodźca

†

Wykorzystywane w celu potencjalizacji

analgezji opioidowej

KLONIDYNA

Cholinergiczne mechanizmy analgezji

†

Działanie ośrodkowe i obwodowe

†

Pobudzenie receptorów M: hamowanie

uwalniania nt pronocyceptywnych

†

IAChE: p/bólowo w bólach talamicznych

†

Epibatydyna: siła działania 200x> od

morfiny (receptor N)

Serotoninergiczne mechanizmy analgezji

†

Neurony 5HT oddające projekcje do RT

hamują neurony dróg rdzeniowo-

wzgórzowych postsynaptycznie, a

presynaptycznie hamują uwalnianie SP i

CGRP z ośrodkowych zakończeń

aferentnych

†

Aktywują interneurony GABAergiczne w RT

†

Klinicznie wykorzystywany jest potencjał

LPD, które są m.in. ATG NMDA

Adenozyna i receptory purynergiczne

Receptory:

†

P1- metabotropowe receptory dla

adenozyny

†

A1

†

A2A

†

A2B

†

A3

†

P2- dla ATP i ADP, UTP, UDP

†

P2x – bramkowane ligandem kanały jonowe

(receptory jonotropowe; 7 podtypów)

†

P2Y- receptory związane z białkiem G (8

podtypów: P2Y1, 2, 4, 6, 11,12, 13, 14)

ATP

†

Rola w przenoszeniu sygnału bólowego

†

Wiązanie się z receptorami P2X3 i P2X2/3;

związane jest to z kauzalgią, migreną,

bólem w obrębie miednicy i bólem

nowotworowym

†

Rola ATP w ostrym bólu zapalnym,

trzewnym i neuropatycznym

†

Inicjacja przekazywania impulsu przez

szlaki czuciowe do CNS

Antagoniści VDCC w terapii bólu

†

Gabapentyna

†

Felbamat

†

Lamotrygina

†

Fenytoina

†

Karbamazepina i okskarbazepina

†

Zonisamid

†

Pregabalina

VSSC

VSSC: budowa domeny

Kanały sodowe: ból

†

Lokalne anestetyki

†

Halotan

†

Selektywne działanie p/bólowe dotyczy

leków wpływających na kanały sodowe

obecne na zakończeniach aferentnych

małej średnicy (kanały Nav1.8 i 1.9)

†

Cztery izoformy kanałów sodowych- Nav1.3,

1.7, 1.8 oraz1.9 mogą stanowić potencjalny

cel dla nowych leków przeciwbólowych

Nieselektywne

działanie

Endogenne peptydy opioidowe

† Enkefaliny
† Endorfiny
† Dynorfiny

„

Powstają ze swoistych prekursorów

„

Wspólna sekwencja aa na końcu

aminowym- motyw opioidowy:

Tyr-Gly-Gly-Phe- (Met lub Leu)

„

β-endorfina to główny EPO

Presynaptyczne hamowanie uwalniania pronocyceptywnych nt lub

hiperpolaryzacja postsynaptycznych neuronów CNS

Receptory opioidowe - metabotropowe

†

μ (OP3, MOP, MOR, mu)

†

δ (OP1, DOP, DOR, delta)

†

κ (OP2, KOP, KOR, kappa)

†

N/OFQ (OP4, NOP, ORL1, receptor

“sierocy”)

Pobudzenie receptora

μ (OP3)

†

Analgezja

†

Depresja oddechu

†

Zwężenie źrenicy

†

Euforia

†

Zahamowanie perystaltyki

†

Uzależnienie, aktywacja mezolimbicznego

układu dopaminergicznego prowadzącą do

zależności psychicznej (pobudzenie ukł.

nagrody)

†

Podtypy rec. μ1 i μ2

Pobudzenie receptora

δ (OP1)

†

Analgezja

†

Uzależnienie

†

Potęgowanie zależności wywołanej pobudzeniem

rec. μ

†

Pobudzenie mezolimbicznego układu

dopaminergicznego, uczucie satysfakcji

†

Depresja oddechu

†

Podtypy: δ1 oraz δ2

Pobudzenie receptora

κ (OP2)

†

Zwężenie źrenicy

†

Sedacja

†

Dysforia, działanie psychozomimetyczne,

†

Analgezja

†

Nie powoduje uzależnienia, jako jedyny,

wręcz zmniejsza fizyczną i psychiczną

zależność, prawdopodobnie na skutek dużej

ilości tych rec. u pacjentów nowotworowych,

nie dochodzi u nich do tak silnej zależności

†

Podtypy: κ1, κ2, κ3

Mechanizm ośrodkowego działania

opioidów

‰

Opioidy działają na część presynaptyczną I

synapsy, zmieniają przepuszczalność dla jonów K+

i Ca2+, co powoduje zmniejszenie uwalniania

neuroprzekaźników (tachykinin, EAA i peptydów) z

zakończeń nerwowych

‰

Działanie postsynaptyczne – opioidy powodują

hiperpolaryzację neuronów RT RK, zwalniając

przewodzenie (w komórkach projekcyjnych)

‰

Działają na sprzężenie 2 układów neuronów

hamujących: GABA-ergicznych i enkefalinowych w

rdzeniu kręgowym

Hamowanie przekaźnictwa nocyceptywnego w

rdzeniu kręgowym

Hamowanie percepcji bólu na poziomie wzgórza

Wpływ opioidów na układ

immunologiczny

†

Efekt supresyjny i stymulujący poprzez

receptory zlokalizowane na komórkach UI

„

Wpływ na proliferację komórek UI

„

Wpływ na syntezę cytokin

„

Wpływ na receptory opioidowe osi LPPN

†

Depresyjny wpływ MOR i jej metabolitów na

aktywność komórek NK i limf. T cytotoks.,

limf. B; hamowanie prezentacji antygenu,

fagocytozy. Osłabienie UI

Podział narkotycznych leków

przeciwbólowych

1. Leki agonistyczne

, zwane „czystymi agonistami”, lekiem

modelowym jest morfina.

2. Leki agonistyczne o słabych właściwościach

antagonistycznych-

np. pentazocyna. Wykorzystuje się

właściwości agonistyczne tej grupy.

3. Leki antagonistyczne o słabych właściwościach

agonistycznych

np. nalorfina. Wykorzystuje się ich

właściwości antagonistyczne – znoszą one działanie

leków 1 grupy (czystych agonistów), natomiast nie

znoszą objawów przedawkowania leków 2 grupy.

4. Leki antagonistyczne,

„czyści antagoniści”, nie mają

działania przeciwbólowego, znoszą one działanie leków 1

i 2 grupy.

W leczeniu bólu nowotworowego

znajdują zastosowanie niemal

wyłącznie opioidy o czystym działaniu

agonistycznym (wyjątek: BUPR)

Morfina - standard w terapii silnego bólu

nowotworowego (III st. DA)

†

Zmienne wchłanianie z ppok, metabolizm

wątrobowy do:

„

M-6-G: analgezja, nudności, wymioty, depresja

oddechowa, sedacja

„

M-3-G: neurotoksyczność i hiperalgezja (ból

paradoksalny po podaniu opioidów)

Ból nowotworowy: dlaczego boli?

†

Inwazyjny charakter nowotworu –

zniszczenie tkanek, w których są R bólowe i

drogi przewodzenia bólu

†

Dodatkowo ból z wyniszczenia i ↓aktywności

pacjenta

†

Powikłanie poleczeniu cytostatykami

(VINKR) i operacji (ból jatrogenny)

† U >> chorych występuje więcej niż jeden

rodzaj bólu

Cechy bólu nowotworowego

†

Jest to ból przewlekły ciągły, nasilający się w

miarę rozwoju choroby

†

O złożonej patofizjologii i zróżnicowanej reakcji

na leczenie

†

U 80% chorych występuje kilka rodzajów bólu

jednocześnie

†

U większości chorych obecne bóle przebijające,

występujące spontanicznie lub w trakcie ważnych

czynności (przyjmowanie pokarmu, poruszanie

się)

†

Często jednocześnie obecne inne dokuczliwe

objawy np. duszność

†

Chory o pogarszającym się stanie ogólnym

†

Chory przebywa w domu

Zasady leczenia bólu nowotworowego

†

Podawanie leków drogą doustną,

†

W regularnych odstępach czasu,

†

Według trzystopniowej drabiny

analgetycznej, w skojarzeniu z lekami

wspomagającymi,

†

W dawkach dobranych indywidualnie,

†

Konieczność szczegółowej oceny bólu i

monitorowania leczenia.

Morfina: działanie ośrodkowe

†

Działanie przeciwbólowe, proporcjonalnie do dawki

†

Działanie uspokajające – senność, utrudnienie

koncentracji

†

Zmiany nastroju:

„

Dysforia, po pierwszorazowym podaniu, nie

pojawia się u osób cierpiących

„

Euforia – po wielokrotnym podaniu pozajelitowym,

nie występuje po podaniu doustnym, co

wykorzystuje się w terapii uzależnień

†

Działanie wymiotne – po pierwszym podaniu

występują nudności i wymioty. Po kilkakrotnym

podaniu następuje zahamowanie ośrodka

wymiotnego

Morfina: działania ośrodkowe

†

Depresja czynności oddechowej

†

Działanie przeciwkaszlowe,

depresyjny wpływ na ośrodek kaszlu

†

Wpływ na wydzielanie dokrewne:

„

↑ ADH → ↓ wydalania moczu

„

↓FSH, LH, TSH

†

Działanie hipotermiczne

†

Obniżenie progu drgawkowego (duże

dawki)

†

Zwężenie źrenic – na to działanie nie

rozwija się tolerancja

Morfina: działania obwodowe

‰

Wzrost napięcia mięśni gładkich, z wyjątkiem mięśni

naczyń. Działanie spastyczne, skurcz toniczny,

ustanie perystaltyki:

‰

Wydłużenie czasu przebywania treści

pokarmowej w żołądku

‰

Zaparcia spastyczne

‰

Wzrost ciśnienia w drogach żółciowych – nie

wolno morfiny stosować w kolkach

‰

Skurcz zwieracza pęcherza i mm

moczowodów – utrudnienie

wydalania moczu

‰

Uwalnianie histaminy

‰

Hamowanie czynności skurczowej macicy. Dochodzi

do wydłużenia porodu i depresji oddechu u

noworodków

Leczenie bólu opornego na opioidy

†

Farmakoterapia wg zaleceń WHO pozwala

opanować ból u ok. 85-90% chorych. U

pozostałych osób cierpiących ból nie

ustępuje pomimo stosowania coraz

wyższych dawek opioidu, przy których

pojawiają się DN

Jest to:

• Ból o niskiej wrażliwości na OP

•Ból oporny

•Ból trudny (intractable pain)

Bóle przebijające

Każdy chory musi być zaopatrzony w

roztwór szybko działającej morfiny, do

stosowania w razie wystąpienia bólów

przebijających

Leczenie bólu opornego na OP

†

Zamiana MOR na inny, silny OP

†

Podawanie OP dożylnie systemem PCA

Patient - Controlled

Analgesia

Leczenie bólu opornego na OP

†

Analgezja zewnątrzoponowa, podpajęczynówkowa

„

Cel: zmniejszenie dawki MOR, zmniejszenie ilości jej

metabolitów (brak ef. I przejścia); dołączenie do OP

bupiwakainy

†

Ketamina w dawkach subanestetycznych –

długotrwale we wzrastających dawkach

„

Przełamanie zjawiska oporności i tolerancji na OP-

hamowanie sensytyzacji ośrodkowej !!!!

„

Doustnie, podskórnie, czasem doodbytniczo

„

Z midazolamem

†

Paliatywne zabiegi chir. (neuroliza)

†

Najcięższe przypadki bólu – kontrolowana sedacja

– dołączenie do stosowanych analgetyków

midazolamu w ciągłym wlewie sc lub iv.

Jak zwiększyć skuteczność leczenia

analgetykami opioidowymi?

†

Ból kostny i neuropatyczny to bóle trudne do

uśmierzenia – ich leczenie wymaga dołączenia do

OP koanalgetyków (= adjuwantów

analgetycznych):

„

W b. neuropat.: LPD, AED, LA, ketaminy

„

W b. kostnym: NLPZ, GKS, bisfosfoniany

†

Rotacja opioidowa (80% skuteczności)

†

Zmiana drogi podania z doustnej lub TTS na

dożylną, epiduralną lub dokanałową

†

Dożylne podanie siarczanu magnezu

†

Anestezjologiczne metody leczenia bólu

Kodeina (II stopień drabiny analg.)

†

Metylowa pochodna MOR

†

Metabolizowana do MOR (CYP2D6) i jej

metabolitów; ma też odrębne metabolity

(aktywny analgetycznie KOD-6-G)

†

Efekt analgetyczny KOD =1/10 MOR

†

Czas analgezji: 4-6 godz.

Metadon

‰

AG receptora μ

‰

Ma wyższe od morfiny powinowactwo do rec.δ

‰

Jest antagonistą rec. NMDA

‰

Hamuje wychwyt zwrotny 5-HT i NA w CNS

‰

Lepiej od morfiny wchłania się z przewodu pokarmowego;

wysoce lipofilny, mniejsze ryzyko zaparć, wymiotów i

nudności

‰

Może być stosowany u pacjentów, którym morfina nie

zapewnia wystarczającej analgezji lub którzy nie tolerują

morfiny

‰

Czas analgezji: 6-12 godz.

‰

Wielokrotne podanie – ryzyko kumulacji

‰ Liczne interakcje:

CYP3A4, 2D6, 1A2, 2B6

Stosowany jest również do leczenia uzależnień.

Metadon

†

W rotacji opioidowej

†

Przy nasilonych DN innych OP

†

Przy mało efektywnej analgezji

†

Syrop

†

Podawany pozajelitowo (niedostępny w PL)

lub u chorego z czynnikami ryzyka –

konieczne EKG i monitorowanie poziomu

K+, Ca2+ i Mg2+

(ryzyko wydłużenia QT i

arytmii komorowych)

Fentanyl

‰

Wykazuje silne powinowactwo do rec.μ, jest

bardzo lipofilny, przenika przez skórę i

szybko przechodzi do CNS

‰

Posiada bardzo silne działanie

przeciwbólowe (100x silniejszy od morfiny)

‰

Wykazuje mniejsze działania obwodowe:

m.in. nie powoduje uwalniania histaminy,

nie wpływa na ciśnienie tętnicze krwi

‰

W dużych dawkach może wywoływać

sztywność mięśniową, także mięśni

międzyżebrowych, dlatego przy

zastosowaniu fentanylu w anestezjologii

wymagane jest użycie leków zwiotczających

Fentanyl

‰

Stosowany w neuroleptanalgezji w połączeniu z

droperidolem (THALAMONAL)

‰

Stosowany w anestezjologii – podany i.v. powoduje

utratę świadomości po 45 s

‰

Posiada działanie wagomimetyczne, może powodować

bradykardię, niekiedy hipotensję, zmniejsza opór

naczyniowy

‰

W postaci plastrów (transdermal fentanyl, TF)

stosowany u pacjentów z nowotworami, z bólem o

stałym nasileniu (DUROGESIC TTS), zmienianych co 72

godziny, u chorych źle znoszacych morfinę, z

trudnościami w połykaniu, wygodniejszy, poprawa

jakości życia

‰

Podczas leczenia TF w bólu przebijającym opioid krótko

działający

Petydyna (Dolargan)

Działa słabiej przeciwbólowo od morfiny, działanie

rozpoczyna się szybciej i trwa krócej. W

odróżnieniu od morfiny:

‰

Słabiej kurczy m. gładkie, może być stosowana w

kolkach żółciowych i nerkowych

‰

Nie wpływa hamująco na czynność skurczową

macicy, nie przedłuża porodu, słabiej przechodzi

przez łożysko, może jednak powodować depresję

oddechową noworodka. Ostrożnie stosować w

analgezji porodowej!

‰

Nie zwęża źrenic

Petydyna

Nie należy stosować petydyny w leczeniu

bólów nowotworowych ponieważ:

‰

Nie zapewnia odpowiedniej kontroli bólu,

działa 2-3h

‰

Podawana jest i.m., dyskomfort pacjenta

‰

Metabolizuje się do norpetydyny, która

jest drgawkotwórcza i neurotoksyczna a u

osób długo otrzymujących petydynę

kumuluje się

Leki ago-antagonistyczne

‰

Właściwości agonistyczne tych leków ujawniają

się o ile stosowane są jako jedyne opioidy. W

skojarzeniu z czystym agonistą powodują objawy

odstawienne

‰

Właściwości antagonistyczne tych leków

powodują że działanie przeciwbólowe ulega

samoograniczeniu, występuje efekt pułapowy

‰

Ryzyko wystąpienia zależności po tych lekach

jest mniejsze niż po czystych agonistach

Pentazocyna (Fortral)

‰

Wywołuje objawy psychozomimetyczne,

omamy niepokój, dysforia (agonista rec

σ)

‰

Nie zwęża źrenicy

‰

Objawy przedawkowania znosi wyłącznie

nalokson

‰

Ze wzgl. na słabe działanie przeciwbólowe

i dysforię nie należy jej stosować w bólach

przewlekłych, w tym nowotworowych

‰

Znosi działanie przeciwbólowe morfiny!

Nie łączyć z czystymi agonistami – zespół

odstawienny

Buprenorfina

‰

AG częściowy μ i ATG κ, co daje

pułapowy efekt analgezji

‰

Działa silnie przeciwbólowo (III stopień drabiny)

‰

Siła działania 100x> MOR doustnej

‰

Aktywny metabolit (CYP3A4): norbuprenorfina

‰

Nie wywołuje euforii, ani objawów

psychozomimetycznych, mniejszy potencjał uzależniajacy

od morfiny

‰

Rzadko depresja oddechowa

‰

Mała dostępność p.o. – podaje się ją podjęzykowo

(BUNONDOL), donosowo, transdermalnie (TRANSTEC)

‰

Stosowana w bólach pooperacyjnych i nowotworowych

‰ Można stosować zamiast rru MOR sl BUP w bólu

przebijającym

‰

Próby leczenia uzależnień – znosi euforyzujące działanie

pozajelitowo podanej morfiny i nie dopuszcza do

wystąpienia objawów abstynencyjnych

Buprenorfina

†

Wykazuje działanie antyhiperalgetyczne

†

Jak metadon może być stosowana w bólu

neuropatycznym

Tramadol

‰

Silne ośrodkowe działanie przeciwbólowe leku

wynika z 2 mech. działania:

‰

Jest agonistą rec μ (związek i jego metabolit:

(+)M1, który ma 200x większe powinowactwo).

Przemianę TRAM do (+)M1 katalizuje CYP2D6 –

interakcje z SSRI!!!

‰

Stymuluje noradrenergiczny i serotoninergiczny

zstępujący układ antynocyceptywny, hamuje

wychwyt zwrotny 5-HT i NA

Tramadol

Zastosowanie: bóle o umiarkowanym nasileniu,

samodzielnie lub z analgetykami

nieopioidowymi

Î

Premedykacja

Î

Analgezja

Î

Położnictwo

Î

Bóle pooperacyjne

Î

Bóle nowotworowe

UWAGA: Stosowany łącznie z IMAO lub

SSRI może wywołać

zespół

serotoninowy (CYP2D6)

Leki antagonistyczne o słabych

właściwościach agonistycznych

NALORFINA, LEWALORFAN

Wykorzystuje się ich właściwości antagonistyczne; podane

iv znoszą:

‰

Depresję oddechu wywołaną morfiną i jej pochodnymi,

ale ponieważ antagoniści działają krócej niż morfina

należy podawać je kilkakrotnie w celu uniknięcia

REMORFINIZACJI

‰

Depresję oddechu u noworodków, których matki

otrzymywały petydynę podczas porodu

‰

Nie antagonizują depresji oddechu wywołanej

pentazocyną!!!

‰

Znoszą nudności i wymioty wywołane przez opioidy i

apomorfinę

‰

Pogłębiają depresję oddechu wywołaną barbituranami

lub etanolem

Pełni antagoniści - NALOKSON

‰

Znosi objawy przedawkowania opioidów; depresję

oddechu, zwężenie źrenic, działanie przeciwbólowe,

stosowany w zatruciu, przedawkowaiu opioidów

‰

Odwracanie działania opiodów użytych podczas

znieczulenia ogólnego

‰

Odwracanie depresji oddychania u noworodka

wskutek podania opioidu rodzącej

‰

Nie powoduje dysforii

‰

Nie pogłębia depresji oddechu wywołanej przez inne

leki, znosi toksyczne działanie etanolu

‰

Nie wchłania się z przewodu pokarmowego

‰

Podany samodzielnie nie wykazuje istotnego

działania farmakologicznego

‰

Stosowany w zwalczaniu zależności morfinowej –

dodawany do preparatów metadonu

Metylonaltrekson (Relistor)

†

ATG receptora μ

†

Leczenie zaparć po OP

†

Zastrzyki podskórne

†

Jako bromek

Drabina analgetyczna wg WHO (1986)

Ocena stopnia natężenia bólu

†

Skala VAS (skala wzrokowo-analogowa,

Visual Analogue Scale)

Drabina analgetyczna

‰

I stopień – NLPZ, paracetamol

‰

II stopień – jw., + dodaje się słaby

opioid; tramadol, kodeina, dionina

‰

III stopień – silny opioid + NLPZ

‰

IV stopień – metody inwazyjne

Leczenie bólu nowotworowego jest z reguły

polipragmatyczne i obejmuje szeroki wachlarz terapii

uzależniony od rodzaju bólu

†

W bólach o niższej skuteczności typowych

analgetyków stosuje się koanalgetyki oraz

metody niefarmakologiczne leczenia

†

Adiuwany analgetyczne to zróżnicowana

grupa leków, które oddziałują na procesy

nocycepcji głównie poprzez:

„

Aktywowanie NA i 5HT układu zstępującego

hamowania bólu

„

Stabilizację błony komórkowej

„

Zmniejszenie uwrażliwienia nocyceptorów

Leczenie bólu

Spazmolityki (Scopolan), opioidy

Bóle trzewne kolkowe

Opioid + LPD (AMITR, VENL,

MIANS)+AED (KLON, VPA, CBZ, GBP)+

LPA (stabilizujący błonę komórkową),

baklofen, w wybranych przypadkach -

klonidyna z.o. lub ketamina

Bóle neuropatyczne

Steroidy, opioidy, blokady i neurolizy

nerwów, radioterapia przy przerzutach

do kręgosłupa

Bóle z ucisku na nerw

Baklofen, midazolam, diazepam

Bóle mięśniowe

Leki hamujące odruch kaszlu, blokada

nerwów międzyżebrowych

Ból przy oddychaniu i kaszlu spowodowany

przerzutami do żeber

NLPZ, opioidy, bisfosfoniany, steroidy,

teleradioterapia, radioterapia

izotopowa, zabiegi ortopedyczne

(zespolenie złamanej kości itd.),

zaopatrzenie ortopedyczne,

znieczulenie zewnątrzoponowe z

zastosowaniem bupiwakainy i w

wybranych przypadkach opioidu

Bóle kostne

KOANALGETYKI = adjuwanty

analgetyczne

Leki przeciwdepresyjne

‰

Stosowane w bólach neuropatycznych

opornych na opioidy

‰

Potęgują działanie analgetyczne opioidów

‰

TLPD lub SSRI pobudzają system

antynocyceptywny, podnoszą nastrój i próg

bólowy (zwykle stos. amitryptylina)

‰

Działanie analgetyczne może również

wynikać z hamującego wpływu na rec.

NMDA, zablokowania kanałów sodowych

oraz efektu sympatykolitycznego TLPD

‰

Skuteczne również wenlafaksyna i

nefazodon

KOANALGETYKI

Leki przeciwdrgawkowe

‰

Hamują samoistne wyładowania w uszkodzonych

włóknach nerwowych poprzez wpływ na kanały

sodowe, zmniejszenie ośrodkowego uwalniania

aminokwasów pobudzających lub działanie GABA-

mimetyczne

‰

Wskazaniem są bóle neuropatyczne i fantomowe

‰

PHT, CBZ, OXCBZ, LTG, TPM, VPA, GBP

Benzodiazepiny

‰

Nie działają przeciwbólowo, ale wspomagają

leczenie bólu spowodowanego wzmożonym

napięciem mięśni

‰

Zmniejszają niepokój

KOANALGETYKI

Leki miejscowo znieczulajace

‰

Stosowane w bólach neuropatycznych

‰

Hamują aktywność obwodowych włókien nerwowych

(lidokaina, meksyletyna p.o.)

Glikokortykosteroidy

‰

Przeciwzapalne - hamują syntezę PG, które

uwrażliwiają nocyceptory

‰

Zmniejszają obrzęki, ucisk, naciekanie nerwów lub

rdzenia przez guza

‰

Stosowane w bólach torebek narządów, bólach

kostnych, zwiększonym ciśnieniu

wewnątrzczaszkowym

KOANALGETYKI

Bisfosfoniany i kalcytonina

‰

Hamują resorpcję kości, zwalczają

hiperkalcemię nowotworową, zmniejszają

ból

Stosowane

w:

‰

Bólach spowodowanych przerzutami

nowotworowymi do kości

‰

Naciekach białaczkowych

Spazmolityki

‰

Bóle trzewne, kolki

KOANALGETYKI

Klonidyna

‰

Agonista presynaptycznego rec α

2

– nasila

analgezję opioidową

Antagoniści rec. NMDA

‰

Pobudzenie rec. NMDA przez uwalniane w

nadmiarze EAA jest odpowiedzialne za

nasilanie doznań bólowych, jego przewlekły

charakter, nadwrażliwość i sensytyzację

‰

Stosowani antagoniści rec. NMDA: ketamina,

memantyna

‰

Przewlekły ból neuropatyczny, zniesienie

allodynii i hiperalgezji

Inwazyjne metody leczenia bólu

†

U wybranych chorych, u których nie uzyskuje się

zadowalającego efektu farmakoterapii, należy

rozważyć zastosowanie metody

anestezjologicznej, takiej jak:

„

Zn. zewnątrzoponowe,

„

Zn. podpajęczynówkowe

„

Neurolizy nerwów i splotów nerwowych

†

Metody inwazyjne leczenia bólu u chorych z

chorobą nowotworową znajdują zastosowanie u

nie więcej niż 2-4% chorych.

INNE ZASTOSOWANIA OPIOIDÓW

Działanie przeciwkaszlowe

‰

Kodeina

‰

Dekstrometorfan

Działanie przeciwbiegunkowe

‰

Loperamid

‰

Difenoksylat

INNE ZASTOSOWANIA OPIOIDÓW

Zawał serca

Podaje

się morfinę i.v.

INNE ZASTOSOWANIA OPIOIDÓW

OP w leczeniu bólu nienowotworowego

†

Obecnie stosowanie OP jest standardem

leczenia p/bólowego

†

Ryzyko uzależnienia (zachowanie

kompulsywne) gdy są stosowane jako

analgetyki jest niskie

†

Depresja oddechowa jest zjawiskiem

przemijającym i jest antagonizowana

przez ból; występuje wyłącznie u

pacjentów wcześniej nie zażywających OP

†

Brak DN typowych dla NLPZ i interakcji z

lekami hipotensyjnymi

Polskie Towarzystwo Badania Bólu – wskazania do

podawania OP w leczeniu przewlekłego bólu

nienowotworowego

†

Stały ból

†

Trwa > 3 miesiące

†

Siła > 5pkt. W skali VAS

†

Dotychczas stosowane metody

farmakologiczne nieskuteczne

†

Dotychczas stosowane metody

farmakologiczne dają DN

†

Leczenie skojarzone nie daje db wyników

†

Brak innych możliwości leczenia

†

Ból rujnuje życie chorego

Przeciwwskazania do stosowania OP u

pacjentów z bólem przewlekłym

†

Choroba alkoholowa

†

Wcześniejsze okresy uzależnienia

†

Choroby psychiczne

Metody anestezjologiczne oraz

chirurgiczne leczenia bólu

Blokady
Neurolizy
Termolezja, Kriolezja
Stymulacja rdzenia kręgowego
Zabiegi operacyjne rekonstrukcyjne
Zabiegi neurodestrukcyjne