Ć

WICZENIE 17(2).

Temat: TKANKA Ł

Ą

CZNA WŁA

Ś

CIWA. TKANKA TŁUSZCZOWA.

1. Tkanka ł

ą

czna wiotka – krezka (preparat nr 9).

2. Tkanka ł

ą

czna zwarta –

ś

ci

ę

gno (preparat nr 7).

3. Tkanka tłuszczowa

ż

ółta – tkanka podskórna (preparat nr 38).

4. Tkanka tłuszczowa brunatna (preparat nr 110).
5. Włókna siateczkowe –

ś

ledziona (preparat nr 113).

6. Genetycznie uwarunkowane zaburzenia tkanki ł

ą

cznej (tekst i ryciny 17/1).

7. Zespół Ehlersa-Danlosa typ IV (tekst i ryciny 17/2).
8. Wewn

ą

trzwydzielnicza rola tkanki tłuszczowej (tekst 17/3).

9. „Ludzie krokodyle” - (fotografia 17/4).

10. Ciało obce - (tekst 17/5).

Pi

ś

miennictwo:

1. Sawicki - str. 113 -139

Tekst i ryciny 17/1

GENETYCZNIE UWARUNKOWANE ZABURZENIA TKANKI Ł

Ą

CZNEJ

GENETYCZNIE UWARUNKOWANE ZABURZENIA TKANKI Ł

Ą

CZNEJ

Istnieje cały szereg chorób i zespołów chorobowych, których podło

ż

em jest nieprawidłowa organizacja tkanki ł

ą

cznej.

Wiele z nich ma podło

ż

e genetyczne.

Bardzo znan

ą

chorob

ą

zwi

ą

zan

ą

z nieprawidłow

ą

struktur

ą

tkanki ł

ą

cznej jest zespół Marfana. Główne objawy choroby to

smukła budowa ciała z nadmiernie długimi ko

ń

czynami, nadmierna ruchomo

ść

i wiotko

ść

stawów, wady postawy, zwichni

ę

cia

soczewki oka, t

ę

tniaki i rozwarstwienia aorty. Przyczyn

ą

choroby jest genetycznie uwarunkowana, nieprawidłowa budowa fibryliny

(białka towarzysz

ą

cego włóknom elastynowym). Choroba dziedziczy si

ę

autosomalnie dominuj

ą

co (chromosom 15) i wyst

ę

puje u

1/10’000 osób.

Pewna cz

ęść

uwarunkowanych genetycznie chorób tkanki ł

ą

cznej zwi

ą

zana jest z zaburzeniami struktury kolagenu.

Najbardziej znane z nich to osteogenesis imperfecta oraz Zespół Ehlersa - Danlosa.
OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Osteogenesis imperfekta (wrodzona łamliwo

ść

ko

ś

ci) zwi

ą

zana jest z zaburzeniem syntezy kolagenu typu I. Dziedziczy si

ę

jako cecha autosomalna dominuj

ą

ca (u homozygot przebieg jest zazwyczaj ci

ęż

szy). Istnieje wiele mutacji genów koduj

ą

cych

ła

ń

cuchy prokolagenu typu I, a schorzenie wyst

ę

puje w trzech odmianach klinicznych.

Dla osteogenesis imperfecta typu I charakterystyczna jest nieprawidłowa architektura tkanki kostnej prowadz

ą

ca do

wyj

ą

tkowej skłonno

ś

ci do złama

ń

nawet po banalnych urazach. Zazwyczaj skłonno

ść

ta ust

ę

puje po okresie dojrzewania. Bardzo

charakterystyczne dla tej choroby jest równie

ż

bł

ę

kitne zabarwienie twardówek oka. Wielokrotne złamania leczone zazwyczaj

operacyjnie prowadz

ą

do deformacji układu kostnego. Podło

ż

em molekularnym jest mutacja w obr

ę

bie genu COL1A1 co prowadzi

do zmniejszenia syntezy prokolagenu I. Zawarto

ść

kolagenu w substancji mi

ę

dzykomórkowej jest obni

ż

ona, ale struktura

cz

ą

steczek jest prawidłowa. Cz

ę

sto

ść

wyst

ę

powania ocenia si

ę

na 1: 30’000.

Osteogenesis imperfecta typu II jest chorob

ą

ś

mierteln

ą

(posta

ć

letalna). Wi

ę

kszo

ść

dzieci umiera w ci

ą

gu pierwszego

miesi

ą

ca

ż

ycia, a prze

ż

ycie powy

ż

ej 1 roku nale

ż

y do rzadko

ś

ci. Podło

ż

em molekularnym jest mutacja w genie COL1A1 lub

COL1A2 prowadz

ą

ca do podstawienia glicyny przez inny aminokwas. Tak zmieniony ła

ń

cuch białkowy tworzy wprawdzie helis

ę

tropokolagenu jest ona jednak bardzo nietrwała. Termostabilno

ść

takiego kolagenu obni

ż

a si

ę

z 44

o

C do około 38

o

C. Cz

ą

steczki

kolagenu denaturuj

ą

w temperaturze ciała, co prowadzi do ich proteolizy. II typ osteogenesis imperfecta objawia si

ę

rozległymi

deformacjami układu kostnego i zaburzeniami mineralizacji ko

ś

ci czaszki. Ze wzgl

ę

du na rozpowszechnienie kolagenu typu I we

wszystkich tkankach, szybka degradacja włókien kolagenowych w istocie mi

ę

dzykomórkowej zr

ę

bu narz

ą

dów prowadzi do ich

dezintegracji.

Osteogenesis imperfecta typu III cechuje si

ę

licznymi deformacjami szkieletu i nasilaj

ą

c

ą

si

ę

z wiekiem, stał

ą

skłonno

ś

ci

ą

do złama

ń

. Podobnie jak w osteogenesis imperfecta typu II przyczyn

ą

jest zazwyczaj podstawienie glicyny przez inny aminokwas w

jednym z ła

ń

cuchów prokolagenu.

ZESPÓŁ EHLERSA – DANLOSA

Zespół Ehlersa - Danlosa jest rzadk

ą

i bardzo ró

ż

norodn

ą

jednostk

ą

chorobow

ą

. Ró

ż

norodno

ść

dotyczy zarówno

obserwowanych objawów jak i le

żą

cych u ich podstawy defektów molekularnych. Dotychczas opisano jedena

ś

cie typów tej

choroby. Wspóln

ą

cech

ą

jest uwarunkowane genetycznie zaburzenie struktury tropokolagenu. W odró

ż

nieniu od osteogenesis

imperfecta objawy dotycz

ą

tkanek mi

ę

kkich oraz aparatu wi

ę

zadłowego.

Klasyczne objawy zespołu Ehlersa - Danlosa to nadmiernie rozci

ą

gliwa, cienka, krucha i podatna na urazy skóra oraz

nadmierna ruchomo

ść

stawów.

Obecnie tego typu objawy klasyfikowane s

ą

jako typ I (ci

ęż

szy ) b

ą

d

ź

II (l

ż

ejszy).

U pacjentów z zespołem Ehlersa - Danlosa typu I cz

ę

sto obserwuje si

ę

wypadanie płatka zastawki dwudzielnej oraz przepukliny

pachwinowe. Oba typy dziedzicz

ą

si

ę

autosomalnie dominuj

ą

co i zwi

ą

zane s

ą

z mutacj

ą

genu COL5A1 b

ą

d

ź

COL5A2.

Choroba wyst

ę

puje u 1/150’000 osób.

Podobny obraz kliniczny wyst

ę

puje w zespole Ehlersa - Danlosa typu V, jednak

ż

e objawy s

ą

do

ść

łagodne, a

dziedziczenie zwi

ą

zane jest z chromosomem X.

Do

ść

charakterystyczne dla tej postaci s

ą

zaburzania regeneracji skóry.

W zespole Ehlersa - Danlosa typu III dominuj

ą

objawy zwi

ą

zane z nadmiern

ą

ruchomo

ś

ci

ą

stawów.

VI typ zespołu Ehlersa - Danlosa nazywany jest postaci

ą

oczn

ą

. Wiod

ą

cym objawem jest niezwykła wra

ż

liwo

ść

gałek

ocznych na urazy mechaniczne. Cecha dziedziczy si

ę

jako recesywna zwi

ą

zana z chromosomem X, a przyczyn

ą

jest dysfunkcja

hydroxylazy lizyny.

W zespole Ehlersa - Danlosa typu VIII objawy ze strony skóry jak i stawów s

ą

miernie nasilone. Główne dolegliwo

ś

ci

dotycz

ą

przyz

ę

bia. Choroba dziedziczy si

ę

autosomalnie dominuj

ą

co.

Typ IX zespołu Ehlersa - Danlosa dziedziczy si

ę

z chromosomem X. Objawia si

ę

głównie uchyłkami p

ę

cherza moczowego,

przepuklinami i krucho

ś

ci

ą

skóry.

Zespół Ehlersa - Danlosa typu VII zwi

ą

zany jest z zaburzeniami powstawania tropokolagenu typu I. Przyczyn

ą

jest zawsze

niemo

ż

no

ść

proteolizy N - terminalnego propeptydu. Tak zmieniona cz

ą

steczka nie jest w stanie tworzy

ć

prawidłowego włókna

kolagenowego. Choroba charakteryzuje si

ę

nadmiern

ą

ruchomo

ś

ci

ą

stawów (w tym równie

ż

wrodzonymi zwichni

ę

ciami stawów

biodrowych). Niekiedy obserwuje si

ę

nadmiern

ą

łamliwo

ść

ko

ś

ci. Typ VII zespołu Ehlersa - Danlosa jest genetycznie i

biochemicznie niejednorodny:

-

VII A dziedziczy si

ę

autosomalnie dominuj

ą

co i jest zwi

ą

zany z defektem

eksonu 6. genu COL1A1

-

VII B równie

ż

dziedziczy si

ę

autosomalnie dominuj

ą

co natomiast podło

ż

em molekularnym jest defekt eksonu 6. genu COL1A2

-

VII C dziedziczy si

ę

autosomalnie recesywnie i jest zwi

ą

zany z defektem

N - ko

ń

cowej proteazy (BMP-1)

IV typ zespołu Ehlersa - Danlosa okre

ś

lany jest jako tzw. posta

ć

naczyniowa. Podło

ż

em molekularnym jest defekt genu

COL3A1, który koduje cz

ą

steczki prokolagenu III. Gen zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu 2 (2q24.3). Składa si

ę

z

około 44 tysi

ę

cy par zasad i zawiera 52 eksony. Istnieje wiele mutacji tego genu (ryc. 2).

Budowa cz

ą

steczki prokolagenu typu III jest podobna do prokolagenu I. Podobny jest równie

ż

mechanizm obróbki

posttranslacyjnej. Kolagen typu III utworzony jest jednak przez poł

ą

czenie trzech identycznych ła

ń

cuchów prokolagenu

α

1(III).

Jak pami

ę

tamy kolagen III tworzy włókna siateczkowe, które s

ą

nieco cie

ń

sze od włókien typu I i wyst

ę

puj

ą

głównie w

narz

ą

dach o du

ż

ej rozci

ą

gliwo

ś

ci (skóra, płuca, jelita, naczynia), nie wyst

ę

puj

ą

natomiast w ko

ś

ciach. Dlatego te

ż

wiod

ą

cymi

objawami zespołu Ehlersa - Danlosa typu IV, oprócz

ś

cie

ń

czenia i krucho

ś

ci skóry, s

ą

t

ę

tniaki, odcinkowe poszerzenia jelit oraz

p

ę

kni

ę

cia du

ż

ych naczy

ń

i jelit. Poniewa

ż

włókna siateczkowe stanowi

ą

istotny element substancji mi

ę

dzykomórkowej naczy

ń

krwiono

ś

nych typu spr

ęż

ystego uszkodzenia dotycz

ą

przede wszystkim naczy

ń

du

ż

ego kalibru.

Obecno

ść

t

ę

tniaków u osób starszych zwi

ą

zana jest zazwyczaj ze zmianami mia

ż

d

ż

ycowymi i wyst

ę

puje relatywnie cz

ę

sto.

Natomiast u osób młody i bardzo młodych wyst

ę

powanie t

ę

tniaków jest niezmiernie rzadkie. Obecno

ść

t

ę

tniaka u takiej osoby

mo

ż

e wynika

ć

z nieprawidłowej struktury kolagenu (zespół Ehlersa - Danlosa typu I, II, VI a zwłaszcza IV).

W praktyce klinicznej potwierdzeniem zespołu Ehlersa - Danlosa typu IV jest badanie zdolno

ś

ci fibroblastów do produkcji kolagenu

typu III. Pobrane od pacjenta fibroblasty skórne, hoduje si

ę

in vitro. Nast

ę

pnie do po

ż

ywnki dodaje si

ę

znakowanej radioaktywnie

proliny b

ą

d

ź

lizyny. Na zako

ń

czenie wykonuje si

ę

elektroforez

ę

zawiesiny z hodowli na

ż

elu poliakrylamidowym. Po wywołaniu

testu sprawdza si

ę

czy w zawiesinie obecne jest białko odpowiadaj

ą

ce zmutowanemu kolagenowi III. Stwierdzenie obecno

ś

ci

takiego białka jest dowodem na uszkodzenie genu COL3A1 w fibroblastach pacjenta, a wi

ę

c potwierdzeniem zespołu Ehlersa -

Danlosa typu IV. Przeprowadzenie badania, którego podstaw

ą

jest hodowla komórek somatycznych organizmu wymaga

odpowiednio długiego czasu (rz

ę

du kilku tygodni) potrzebnego do namno

ż

enia odpowiedniej ilo

ś

ci komórek. Taki czas oczekiwania

nie ma jednak znaczenia, poniewa

ż

w wi

ę

kszo

ś

ci przypadków jest to choroba o wieloletnim przebiegu.

Istotnym jest fakt,

ż

e zazwyczaj w oparciu o zmutowany gen powstaje nieprawidłowo zbudowany ła

ń

cuch prokolagenu,

który ł

ą

czy si

ę

w sposób przypadkowy z innymi ła

ń

cuchami, tworz

ą

c dojrzały prokolagen. Je

ż

eli chocia

ż

by jeden z trzech

ła

ń

cuchów tworz

ą

cych cz

ą

steczk

ę

tropokolagenu jest uszkodzony, taka cz

ą

steczka nie jest w stanie prawidłowo spełnia

ć

swojej

funkcji. U heterozygoty, która ma jeden prawidłowy allel tylko jedna na osiem cz

ą

steczek tropokolagenu b

ę

dzie posiadała trzy

prawidłowe ła

ń

cuchy. Pozostałe siedem cz

ą

steczek z o

ś

miu b

ę

dzie miało jeden, dwa lub trzy uszkodzone ła

ń

cuchy. Dlatego

wła

ś

nie cecha dziedziczy si

ę

jako dominuj

ą

ca. U homozygoty z dwoma zmutowanymi allelami wszystkie cz

ą

steczki tropokolagenu

s

ą

uszkodzone.

W tym miejscu warto zaznaczy

ć

,

ż

e podobny mechanizm ekspresji wady obserwuje si

ę

równie

ż

w przypadku kolagenu

innych typów. Dlatego te

ż

zarówno osteogenesis imperfecta jak i wi

ę

kszo

ść

typów zespołu Ehlersa - Danlosa dziedziczy si

ę

dominuj

ą

co. Recesywnie dziedzicz

ą

si

ę

te postacie, które zwi

ą

zane s

ą

z uszkodzeniem genu koduj

ą

cego cz

ą

steczk

ę

enzymu. W

oparciu o zmutowany allel powstaje bezwarto

ś

ciowa cz

ą

steczka białka. Natomiast organizm produkuje potrzebny enzym w oparciu

o allel prawidłowy.
Zarówno w osteogenesis imperfecta jak równie

ż

w zespole Ehlersa - Danlosa wielokrotnie nie stwierdza si

ę

wyst

ę

powania

rodzinnego, co jest zwi

ą

zane z pojawianiem si

ę

nowych mutacji.

Opracował lek. Grzegorz Gut

Ryc. 2 Mapa genu COL3A1 (kol. D) oraz opisane mutacje tego genu (kol. C) i ich konsekwencje fenotypowe: uszkodzenia jelit (kol.
A), uszkodzenia naczy

ń

(kol. B).

TEKST I SCHEMATY 17/2

ZESPÓŁ EHLERSA - DANLOSA TYP IV

Opis przypadku

17 letnia pacjentka zgłosiła si

ę

do izby przyj

ęć

szpitala z powodu gwałtownie nasilaj

ą

cych si

ę

bólów brzucha trwaj

ą

cych od

kilku godzin. W badaniu przedmiotowym stwierdzono wzmo

ż

one napi

ę

cie powłok jamy brzusznej oraz osłabienie perystaltyki jelit.

Ci

ś

nienie t

ę

tnicze krwi 110/70 mmHg, t

ę

tno 96/min.

W badaniu morfologicznym krwi miernie nasilona anemia (HGB=10.6g%).
Wykonano badanie USG jamy brzusznej, w którym znaleziono t

ę

tni

ą

cy guz w okolicy lewej nerki oraz niewielk

ą

ilo

ść

wolnego płynu

miedzy p

ę

tlami jelit.

W badaniu kontrastowym (wsteczna przezskórna aortografia) uwidoczniono dwa workowate uwypuklenia aorty brzusznej po stronie
lewej, poni

ż

ej odej

ś

cia t

ę

tnic nerkowych, a nad rozdwojeniem aorty, o wielko

ś

ci odpowiednio 8 i 3 cm (fot. 1).

Dziewczynk

ę

zakwalifikowano do operacji naczyniowej w trybie pilnym.

Podczas operacji usuni

ę

to 250 ml

ś

wie

ż

ej krwi z jamy brzusznej. Po zamkni

ę

ciu przepływu krwi przez aort

ę

usuni

ę

to t

ę

tniakowato

zmieniony odcinek aorty brzusznej, a ubytek uzupełniono wstawk

ą

z materiału sztucznego (fot. 2).

Pocz

ą

tkowo przebieg pooperacyjny prawidłowy.

Po przetoczeniu masy erytrocytarnej uzyskano wzgl

ę

dn

ą

stabilizacj

ę

stanu ogólnego (ci

ś

nienie t

ę

tnicze krwi 110/70mmHg, t

ę

tno

80/min, HGB=10,1g%).

W wykonanym badaniu ECHO-kardiograficznym znaleziono znacznego stopnia poszerzenie aorty wst

ę

puj

ą

cej.

U pacjentki stwierdzono równie

ż

nienaturalnie cienk

ą

i kruch

ą

skór

ę

z prze

ś

wituj

ą

cymi naczyniami krwiono

ś

nymi. Ruchomo

ść

stawów była prawidłowa.

Ze wzgl

ę

du na bardzo młody wiek pacjentki i rozległo

ść

obserwowanych zmian wysuni

ę

to podejrzenie wrodzonego

defektu tkanki ł

ą

cznej. Podejrzewano zespół Ehlersa - Danlosa typu IV. Dla potwierdzenia pobrano fragment skóry pacjentki o

powierzchni około
2 cm

2

, który przekazano do zakładu bada

ń

molekularnych w celu zało

ż

enia hodowli fibroblastów. Pobrano równie

ż

próbki krwi do

bada

ń

genetycznych.

W trzeciej dobie po operacji u pacjentki wyst

ą

pił nagle silny ból w klatce piersiowej z duszno

ś

ci

ą

i narastaj

ą

c

ą

sinic

ą

centraln

ą

. Stan ogólny pacjentki pogarszał si

ę

gwałtownie. Poniewa

ż

obserwowano objawy tamponady serca niezwłocznie nakłuto

worek osierdziowy, ewakuuj

ą

c 150 ml

ś

wie

ż

ej krwi.

Podj

ę

to decyzj

ę

o operacji torakochirurgicznej w trybie nagłym.

Podczas operacji stwierdzono p

ę

kni

ę

cie aorty wst

ę

puj

ą

cej z krwawieniem do worka osierdziowego.

Ś

ciana aorty była t

ę

tniakowato

zmieniona, co utrudniło zaopatrzenie miejsca krwawienia i wydłu

ż

yło czas trwania zabiegu.

Po operacji stan ogólny pacjentki był bardzo ci

ęż

ki, z cechami wstrz

ą

su krwotocznego (ci

ś

nienie t

ę

tnicze krwi 70/50mmHg,

t

ę

tno 160/min, HGB=9.8g%).

Pacjentk

ę

przeniesiono na OIOM, gdzie miedzy innymi przetoczono krew pełn

ą

.

Nast

ę

pnego dnia dziewczynka zmarła nie odzyskawszy przytomno

ś

ci.

W badaniu anatomopatologicznym stwierdzono:

-

stan po operacji torakochirurgicznej, uszkodzenie

ś

ciany aorty wst

ę

puj

ą

cej w odcinku podosierdziowym zaopatrzone szwem

naczyniowym.

Aorta wst

ę

puj

ą

ca poszerzona,

ś

ciana

ś

cie

ń

czała, do

ść

wiotka.

-

stan po laparotomii (operacji brzusznej), brak 8 cm odcinka aorty brzusznej uzupełniony wstawk

ą

z materiału sztucznego.

Poni

ż

ej

ś

ciana aorty poszerzona,

ś

cie

ń

czała.

Badanie histopatologiczne potwierdziło znacznego stopnia dezorganizacj

ę

ś

ciany aorty brzusznej (fot. 3) z wyra

ź

nym niedoborem

włókien siateczkowych i spr

ęż

ystych (fot. 4).

Trzy tygodnie po

ś

mierci dziewczynki otrzymano wynik badania przeprowadzonego przez pracowni

ę

molekularn

ą

potwierdzaj

ą

cy

dysfunkcj

ę

genu dla kolagenu typu III.

Kariotyp pacjentki był prawidłowy.
Ad causam

W opisanym, jak

ż

e dramatycznym przypadku, przyczyn

ą

dolegliwo

ś

ci było uszkodzenie

ś

ciany aorty. Obecno

ść

t

ę

tniaków

u osób starszych zwi

ą

zana jest zazwyczaj ze zmianami mia

ż

d

ż

ycowymi i wyst

ę

puje relatywnie cz

ę

sto. Obecno

ść

t

ę

tniaka u osoby

młodej mo

ż

e wynika

ć

z wrodzonego defektu

ś

ciany naczynia. Osłabienie

ś

ciany naczy

ń

krwiono

ś

nych mo

ż

e by

ć

spowodowane

nieprawidłow

ą

struktur

ą

kolagenu (np. u pacjentów

z zespołem Ehlersa - Danlosa typu I, II, VI, a zwłaszcza IV).

Zespół Ehlersa - Danlosa jest jednostk

ą

chorobow

ą

rzadk

ą

(1/150’000 osób) i bardzo ró

ż

norodn

ą

. Ró

ż

norodno

ść

dotyczy

zarówno obserwowanych objawów fenotypowych jak i le

żą

cych u ich podstawy defektów molekularnych. Dotychczas opisano

jedena

ś

cie typów tej choroby. Wspóln

ą

cech

ą

jest uwarunkowane genetycznie zaburzenie struktury tropokolagenu. Klasyczne

objawy tej choroby to nadmiernie rozci

ą

gliwa, cienka, krucha i podatna na urazy skóra oraz nadmierna ruchomo

ść

stawów.

Obecnie tego typu objawy klasyfikowane s

ą

jako typ I (ci

ęż

szy ) b

ą

d

ź

II (l

ż

ejszy).

IV typ zespołu Ehlersa - Danlosa okre

ś

lany jest jako tzw. posta

ć

naczyniowa. Podło

ż

em molekularnym jest defekt genu

COL3A1, który koduje cz

ą

steczki prokolagenu III. Gen zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu 2 (2q24.3). Składa si

ę

z

około 44 tysi

ę

cy par zasad i zawiera 52 eksony.

Opisano wiele mutacji tego genu (ryc. 1), które dziedzicz

ą

si

ę

zazwyczaj dominuj

ą

co.

Kolagen typu III utworzony jest przez poł

ą

czenie trzech identycznych ła

ń

cuchów prokolagenu

α

1(III), splecionych ze sob

ą

.

Je

ż

eli w oparciu o zmutowany gen powstaje nieprawidłowo zbudowany ła

ń

cuch prokolagenu, który ł

ą

czy si

ę

w sposób

przypadkowy z innymi ła

ń

cuchami, powstaj

ą

cz

ą

steczki tropokolagenu, które s

ą

bardzo nietrwałe i nie s

ą

w stanie prawidłowo

spełnia

ć

swojej funkcji. U heterozygoty, która ma jeden prawidłowy allel tylko jedna na osiem cz

ą

steczek tropokolagenu b

ę

dzie

posiadała trzy prawidłowe ła

ń

cuchy. Pozostałe siedem cz

ą

steczek z o

ś

miu b

ę

dzie miało jeden, dwa lub trzy uszkodzone ła

ń

cuchy.

Jak pami

ę

tamy kolagen III tworzy włókna siateczkowe, które wyst

ę

puj

ą

głównie w narz

ą

dach o du

ż

ej rozci

ą

gliwo

ś

ci (skóra, płuca,

jelita, naczynia), nie wyst

ę

puj

ą

natomiast w ko

ś

ciach. Dlatego te

ż

wiod

ą

cymi objawami zespołu Ehlersa - Danlosa typu IV, oprócz

ś

cie

ń

czenia i krucho

ś

ci skóry, s

ą

t

ę

tniaki, odcinkowe poszerzenia jelit oraz p

ę

kni

ę

cia naczy

ń

du

ż

ego kalibru i jelit.

W praktyce klinicznej potwierdzeniem zespołu Ehlersa - Danlosa typu IV jest badanie zdolno

ś

ci fibroblastów do produkcji

kolagenu typu III. Pobrane od pacjenta fibroblasty skórne, hoduje si

ę

in vitro w obecno

ś

ci znakowanej radioaktywnie proliny b

ą

d

ź

lizyny. Nast

ę

pnie wykonuje si

ę

elektroforez

ę

zawiesiny z hodowli na

ż

elu poliakrylamidowym. Po wywołaniu testu sprawdza si

ę

czy

w zawiesinie obecne jest białko odpowiadaj

ą

ce zmutowanemu kolagenowi III.

W opisanym przypadku genetycznie uwarunkowane upo

ś

ledzenie wytrzymało

ś

ci tkanki ł

ą

cznej było niew

ą

tpliwie

przyczyn

ą

zarówno powstania t

ę

tniaka aorty brzusznej jak i p

ę

kni

ę

cia

ś

ciany aorty wst

ę

puj

ą

cej.

Podczas drugiej operacji niepełnowarto

ś

ciowa, t

ę

tniakowato zmieniona

ś

ciana naczynia uniemo

ż

liwiła szybkie

zaopatrzenie miejsca krwawienia.
Du

ż

y ubytek krwi oraz długotrwałe niedokrwienie mózgu i innych wa

ż

nych

ż

yciowo narz

ą

dów doprowadziło do zgonu pacjentki.

Opracował lek. Grzegorz Gut

P.S. W sekretariacie Zakładu Histologii jest dost

ę

pne opracowanie pt. „Genetycznie uwarunkowane zaburzenia struktury kolagenu”, z którym

mog

ą

zapozna

ć

si

ę

osoby szczególnie zainteresowane powy

ż

szymi zagadnieniami.

Fot. 1 - Wsteczna przezskórna aortografia. Widoczne dwa workowate uwypuklenia

ś

ciany aorty.

Fot. 2 Operacja usuni

ę

cia t

ę

tniaka. (pow. 3x)

Fot. 3

Ś

ciana aorty brzusznej (pow. 3x). Widoczna dezorganizacja

ś

ciany.

Fot. 4

Ś

ciana aorty brzusznej pacjentki (po lewej) zabarwiona na obecno

ść

włókien elastynowych.

Dla porównania obraz prawidłowej

ś

ciany (po prawej).

Ryc. 1 Gen COL3A1 (kol. D) i jego mutacje (kol. C) oraz konsekwencje fenotypowe tych mutacji: uszkodzenia jelit (kol. A)

uszkodzenia t

ę

tnic (kol. B)

Tekst 17/3

WEWN

Ą

TRZWYDZIELNICZA ROLA TKANKI TŁUSZCZOWEJ

Komórki tkanki tłuszczowej

ż

ółtej, komórki tkanki tłuszczowej brunatnej oraz komórki zr

ę

bu tkanki tłuszczowej

pełni

ą

wa

ż

ne funkcje wewn

ę

trznego wydzielania. Na ogół komórki tkanki tłuszczowej

ż

ółtej wykazuj

ą

najwi

ę

ksz

ą

aktywno

ść

wydzielnicz

ą

. Wydzielaj

ą

wiele hormonów – cytokin peptydowych nazywanych adipokinami. Uwalniaj

ą

tak

ż

e (szczególnie u osób otyłych) znaczne ilo

ś

ci

ż

e

ń

skiego hormonu płciowego – estronu.

Adipokiny odgrywaj

ą

wa

ż

n

ą

rol

ę

w regulacji czuło

ś

ci komórek na insulin

ę

(hormon komórek B wysp

trzustkowych). Dlatego nieprawidłowo

ś

ci w wydzielaniu adipokin przyczyniaj

ą

si

ę

do powstawanie cz

ę

stej i gro

ź

nej

choroby cywilizacyjnej – cukrzycy typu 2, tj. oporno

ś

ci komórek na insulin

ę

. Adipokiny bior

ą

tak

ż

e udział w regulacji

metabolizmu tłuszczów w komórkach przyczyniaj

ą

c si

ę

do powstawania mia

ż

d

ż

ycy naczy

ń

krwiono

ś

nych.

Wpływaj

ą

równie

ż

na mas

ę

tkanki tłuszczowej bior

ą

c udział w powstawaniu otyło

ś

ci.

Adipokiny dzieli si

ę

na trzy grupy:

takie, które uczulaj

ą

komórki na działanie insuliny,

takie, które wywołuj

ą

oporno

ść

komórek na insulin

ę

oraz

takie, które reguluj

ą

metabolizm lipidów, a tak

ż

e działaj

ą

układowo wpływaj

ą

c na apetyt.

Leptyna (od gr. leptos, szczupły), nazywana tak

ż

e hormonem syto

ś

ci składa si

ę

ze 167 aminokwasów. Jest

produktem genu obese.

Synteza leptyny w komórkach tłuszczowych jest konstytutywna (wytwarzanie permanentne), ale mo

ż

e by

ć

tak

ż

e stymulowana przez hormony, głównie insulin

ę

i glikokortykoidy nadnercza. Wi

ę

ksze komórki tłuszczowe

zawieraj

ą

wi

ę

cej leptyny ni

ż

komórki mniejsze, a tkanka tłuszczowa podskórna uwalnia jej znacznie wi

ę

cej ni

ż

tkanka

tłuszczowa wewn

ą

trz ciała. Wzrost masy tkanki tłuszczowej zwi

ę

ksza wydzielanie leptyny, a jej wydzielanie jest

hamowane w wyniku przyjmowania pokarmu.

Ponadto leptyna silnie pobudza wytwarzanie naczy

ń

krwiono

ś

nych – angiogenez

ę

. Receptory dla niej znajduj

ą

si

ę

na powierzchni komórek

ś

ródbłonka.

Leptyna bierze równie

ż

udział w pocz

ą

tkowaniu pokwitania i ujawniania si

ę

drugorz

ę

dowych cech płciowych.

Wi

ąż

e si

ę

to z tym,

ż

e rozpocz

ę

cie

ż

ycia reprodukcyjnego mo

ż

e nast

ą

pi

ć

wtedy, gdy w organizmie istnieje wła

ś

ciwa

ilo

ść

tkanki tłuszczowej –

ź

ródła energii.

Leptyna działa na tkanki, na poziomie komórkowym oraz na poziomie układowym.

Na poziomie komórkowym leptyna silnie hamuje syntez

ę

kwasów tłuszczowych i triglcerydów –

składników tłuszczów oboj

ę

tnych zmniejszaj

ą

c ich st

ęż

enie, szczególnie w komórkach mi

ęś

ni szkieletowych, w

komórkach w

ą

trobowych i w komórkach B wysp trzustkowych. W komórkach tłuszczowych pobudza rozkład tłuszczu.

Prowadzi to do zmniejszenia masy tkanki tłuszczowej i w konsekwencji do obni

ż

enia wagi ciała.

Na poziomie układowym leptyna działa za po

ś

rednictwem neuronów j

ą

dra łukowatego podwzgórza,

które maj

ą

receptory wi

ążą

ce leptyn

ę

. Po zwi

ą

zaniu leptyny jeden rodzaj neuronów tego j

ą

dra (nazywany neuronami

POMC/CART) jest aktywowany, a czynniki wytwarzane przez te neurony, głównie proopiomelanokortyna, POMC,
hamuj

ą

apetyt. Inny rodzaj neuronów j

ą

dra łukowatego (nazywany neuronami NPY/AgRP) jest hamowany przez

leptyn

ę

i nie wytwarza wtedy m. in. neuropeptydu Y, NPY, który silnie pobudza apetyt. Powoduje to równie

ż

hamowanie apetytu. W ten sposób powstaje o

ś

tkanka tłuszczowa (leptyna)—mózg, która poprzez hamowanie

apetytu zmniejsza mas

ę

tkanki tłuszczowej ciała. Leptyna zatem jest hormonem przeciwdziałaj

ą

cym otyło

ś

ci (ang.

obesity).

Nale

ż

y podkre

ś

li

ć

,

ż

e w czasie rozwoju embrionalnego leptyna jest niezb

ę

dna dla kształtowania sieci

neuronów POMC/CART i NPY/AgRP w j

ą

drach podwzgórza. Mo

ż

na zatem przypuszcza

ć

,

ż

e nieprawidłowo

ś

ci w

wytwarzaniu leptyny lub jej receptorów w czasie rozwoju embrionalnego mog

ą

prowadzi

ć

do powstania zbyt sk

ą

pej

sieci neuronów i w konsekwencji do otyło

ś

ci, która pojawia si

ę

po urodzeniu.

Adiponektyna jest białkiem podobnym do kolagenu, które zapobiega oporno

ś

ci na insulin

ę

oraz wykazuje

silne działanie przeciwzapalne. Ponadto pobudza

β

oksydacj

ę

(wytwarzanie z kwasów tłuszczowych dwuw

ę

glowych

fragmentów, które s

ą

przekształcane w acetylokoenzym A –

ź

ródło energii) działaj

ą

c na peroksysomy, szczególnie w

komórkach mi

ęś

ni szkieletowych.

Resystyna (ang. resistance to insulin, oporno

ść

na insulin

ę

) wydzielana jest szczególnie obficie przez du

ż

e

adipocyty tkanki tłuszczowej

ż

ółtej. Obni

ż

a wra

ż

liwo

ść

komórek organizmu na insulin

ę

, co jest charakterystyczn

ą

cech

ą

cukrzycy typu 2. Transkrypcja resestyny w adipocytach ludzi otyłych jest wzmo

ż

ona.

Czynnik martwicy nowotworów (TNF). Jest cytokin

ą

wytwarzan

ą

przez wiele rodzajów komórek, jednak w

szczególnie du

ż

ych ilo

ś

ciach TNF

α

jest wytwarzany przez adipocyty i komórki zr

ę

bu tkanki tłuszczowej ludzi otyłych.

Ta cytokina upo

ś

ledza receptory dla insuliny na powierzchni komórek oraz obni

ż

a transkrypcj

ę

białek – pomp GLUT

(transportuj

ą

glukoz

ę

do komórek) w komórkach mi

ęś

niowych i adipocytach. Wywołuje zatem oporno

ść

na insulin

ę

i w

konsekwencji cukrzyc

ę

typu 2.

Interleukina 6 (IL6). Jest cytokin

ą

wytwarzan

ą

przez wiele rodzajów komórek, ale ok. 30% kr

ążą

cej IL6 jest

produktem adipocytów. Podobnie jak TNF

α

wywołuje oporno

ść

na insulin

ę

poprzez hamowanie syntezy białek – pomp

GLUT. Hamuje tak

ż

e glikogenez

ę

w hepatocytach.

Białko stymuluj

ą

ce acylacj

ę

(ASP). Jest białkiem wytwarzanym przez adipocyty. Pobudza acylacj

ę

(dodawanie grupy acylowej, tj. reszty kwasu organicznego powstałej przez usuni

ę

cie z COOH kwasu grupy OH) w

procesie powstawania z kwasów tłuszczowych acylokoenzymu A. Pobudza tak

ż

e estryfikacj

ę

kwasów tłuszczowych

do triglcerydów. Podobnie jak insulina, zwi

ę

ksza liczb

ę

transporterów glukozy GLUT w błonie komórkowej, pobudzaj

ą

c

fuzje p

ę

cherzyków zawieraj

ą

cych te transportery z błon

ą

komórkow

ą

.

Adipsyna. Jest proteaz

ą

podobn

ą

do ludzkiego dopełniacza D, wydzielan

ą

przez adipocyty. Bierze udział w

wytwarzaniu ASP przez wycinanie fragmentu z wi

ę

kszego białka. Jej st

ęż

enie spada w chorobie anorexia neurosa.

Inhibitor aktywatora plasminogenu. Jest wytwarzany w hepatocytach i w adipocytach, szczególnie w tkance

tłuszczowej

ż

ółtej sieci. Hamuje aktywator plasminogenu (enzym hydrolityczny przecinaj

ą

cy cz

ą

steczki plasminogenu i

wytwarzaj

ą

cy plazmin

ę

) i wytwarzanie plazminy, tj. endopeptydazy rozkładaj

ą

cej włóknik skrzepów krwi. Reguluje

zatem wewn

ą

trz naczyniowe powstanie skrzepów. Jego st

ęż

enie wzrasta w chorobie wie

ń

cowej i po zawale serca.

System renina-angiotensyna adipocytów. System renina-angitensyna (ang. RAS, renin-angiotensin

system) jest poj

ę

ciem czynno

ś

ciowym. W jego skład wchodz

ą

wa

ż

ne białkowe enzymy, hormony i receptory:

angiotensynogen (

α

-2-globulina), enzymy proteolityczne – renina i konwertaza angitensyny 1, angiotensyna 2

oraz jej receptory. Białka te s

ą

produkowane przez komórki przykł

ę

buszkowe (JG) nerki, komórki

ś

ródbłonka,

hepatocyty, inne komórki oraz adipocyty. Układowe działanie tych białek jest wa

ż

nym elementem regulacji ci

ś

nienia

krwi oraz pracy kardiomiocytów (vide aparat przykł

ę

buszkowy nerki).

Wszystkie białka systemu renina-angiotensyna s

ą

równie

ż

produkowane przez adipocyty i oddziałuj

ą

na

tkank

ę

tłuszczow

ą

na drodze parakrynii lub autokrynii. Receptory dla tych białek wyst

ę

puj

ą

w szczególnie du

ż

ej ilo

ś

ci

na powierzchni adipocytów tkanki tłuszczowej wewn

ę

trznej. Białka systemu za po

ś

rednictwem receptorów reguluj

ą

przede wszystkim mas

ę

tkanki tłuszczowej i przechowywanie tłuszczu (energii).

Białka systemu pełni

ą

w tkance tłuszczowej specyficzne funkcje. Na przykład, angiotensyna 2 adipocytów

bierze udział w terminalnym ró

ż

nicowaniu adipocytów z adipoblastów (przyczynia si

ę

zatem do zwi

ę

kszenia liczby

komórek tłuszczowych) oraz regulacji dopływu krwi do tkanki tłuszczowej. Angitensynogen obni

ż

a lipogenez

ę

adipocytów zmniejszaj

ą

c mas

ę

tkanki tłuszczowej. Transkrypcja tego ostatniego białka jest regulowana przez insulin

ę

,

glukokortykoidy i pobudzenie receptorów

β

- adrenergicznych.

Metalotioneina. Jest drobnocz

ą

steczkowym białkiem wi

ążą

cym metale. Poprzez swoje wła

ś

ciwo

ś

ci

utleniaj

ą

ce pełni wa

ż

n

ą

funkcj

ę

ochronn

ą

kwasów tłuszczowych.

Estrogeny. Adipocyty produkuj

ą

tak

ż

e

ż

e

ń

ski hormon płciowy – estron. Hormon ten nie jest produkowany de

novo. Jego synteza z cholesterolu rozpoczyna si

ę

w korze nadnerczy i prowadzona jest do wytworzenia

androstenedionu, który jest transportowany do tkanki tłuszczowej. Tutaj komórki prekursorów adipocytów –
adipoblasty posiadaj

ą

ce w swojej gładkiej siateczce

ś

ródplazmatycznej enzym aromataz

ę

przekształcaj

ą

za pomoc

ą

tego enzymu androstenedion do estronu. Ilo

ść

produkowanego estronu zwi

ę

ksza si

ę

wraz ze wzrostem masy tkanki

tłuszczowej wewn

ę

trznej oraz z wiekiem.

Opracował: Prof. W. Sawicki

Fotografia 17/4

Ozdobne bliznowce (koloidy) na skórze „ludzi krokodyli” - autochtonicznych mieszka

ń

ców Nowej

Gwinei. Fotografia przesłana przez korespondenta Katedry i Zakładu Histologii i Embriologii prof. dr hab.
Marka Kami

ń

skiego.

TEKST I RYCINY 17/5

CIAŁO OBCE

Przypadek kliniczny

61-letni chory zgłosił si

ę

do lekarza POZ z powodu dysfagii. Twierdził,

ż

e kłopoty z przełykaniem pokarmów

płynnych i stałych pojawiły si

ę

bezpo

ś

rednio po spo

ż

yciu o

ś

cistej ryby. W badaniu przedmiotowym oraz w

wykonanych przednio-tylnych rtg (AP - anterior-posterior) i bocznym (L - lateralis), nie stwierdzono nieprawidłowo

ś

ci.

Zalecono choremu kilkudniow

ą

kuracj

ę

antybiotykiem przyjmowanym doustnie. Terapia nie poskutkowała. Za pomoc

ą

endoskopii gardłowo-przełykowej stwierdzono zapalenie gardła i stan zapalny błony

ś

luzowej przełyku; nie

zaobserwowano ciał obcych. Zalecono kontynuowanie antybiotykoterapii. Dysfagia ust

ą

piła.

Po ok. 7 dniach chory zacz

ą

ł odczuwa

ć

ból pochodz

ą

cy z dolnego odcinka szyi. W ponownie wykonanych

badaniach rtg stwierdzono obecno

ść

sko

ś

nego zacienienia w rzucie tchawicy. Badanie tomograficzne komputerowe

potwierdziło obecno

ść

ciała obcego, cho

ć

jego poło

ż

enie wydawało si

ę

niejasne; wynik badania usg sugerował

umiejscowienie ciała obcego cz

ęś

ciowo w tchawicy i w lewym płacie tarczycy; nie stwierdzono ropnia. W tym samym

dniu wykonano zabieg chirurgicznego usuni

ę

cia ciała obcego. O

ść

znajdowała si

ę

w lewym płacie tarczycy.

Dyskusja

Przypadki, w których dochodzi do utkwienia rybich o

ś

ci s

ą

spotykane stosunkowo cz

ę

sto. Zazwyczaj o

ś

ci s

ą

stwierdzane w okolicach migdałków podniebiennych, nasady j

ę

zyka i zwykle usuwane s

ą

z dost

ę

pu przez jam

ę

ustn

ą

.

Sytuacje, w których o

ś

ci ryb penetruj

ą

do przestrzeni pozagardłowych s

ą

rzadkie. O

ś

ci w tych przypadkach

znajdowane s

ą

w przestrzeni ograniczonej przełykiem i kr

ę

gami. Do najrzadziej opisywanych zdarze

ń

nale

żą

te, w

których o

ść

penetruje przedni

ą

cz

ęść

szyi. Dotychczas opisano w literaturze angloj

ę

zycznej trzy przypadki na

ś

wiecie,

w których o

ść

stwierdzono w tarczycy.

Prosz

ę

zaproponowa

ć

alternatywne przebiegi zdarze

ń

, które mogłyby mie

ć

miejsce gdyby

rozmiary utkwionej o

ś

ci nie przekraczałyby kilku milimetrów. Jakie komórki mogłyby

uczestniczy

ć

w tych procesach?

Na zdj

ę

ciu rtg (powy

ż

ej) widoczne zacienienie

odwzorowuj

ą

ce o

ść

w przestrzeni okołogardłowej.

Tomografia komputerowa uwidacznia biały obiekt
o wła

ś

ciwo

ś

ciach radiologicznych zbli

ż

onych do

tkanki kostnej.

Tekst przygotowano na podstawie: Masuda M i wsp.: A case of migratory fish bone in the thyroid gland. Auris Nasus Larynx, 2006; 33: 113-116.

Opracował Dr Ryszard Galus