LEK_H2_CW_2

WICZENIE 17(2).

Temat: TKANKA Ł

CZNA WŁA

CIWA. TKANKA TŁUSZCZOWA.

1. Tkanka ł

czna wiotka – krezka (preparat nr 9).

2. Tkanka ł

czna zwarta –

gno (preparat nr 7).

3. Tkanka tłuszczowa

ółta – tkanka podskórna (preparat nr 38).

4. Tkanka tłuszczowa brunatna (preparat nr 110).
5. Włókna siateczkowe –

ledziona (preparat nr 113).

6. Genetycznie uwarunkowane zaburzenia tkanki ł

cznej (tekst i ryciny 17/1).

7. Zespół Ehlersa-Danlosa typ IV (tekst i ryciny 17/2).
8. Wewn

trzwydzielnicza rola tkanki tłuszczowej (tekst 17/3).

9. „Ludzie krokodyle” - (fotografia 17/4).

10. Ciało obce - (tekst 17/5).

miennictwo:

1. Sawicki - str. 113 -139

Tekst i ryciny 17/1

GENETYCZNIE UWARUNKOWANE ZABURZENIA TKANKI Ł

CZNEJ

GENETYCZNIE UWARUNKOWANE ZABURZENIA TKANKI Ł

CZNEJ

Istnieje cały szereg chorób i zespołów chorobowych, których podło

em jest nieprawidłowa organizacja tkanki ł

cznej.

Wiele z nich ma podło

e genetyczne.

Bardzo znan

chorob

zwi

zan

z nieprawidłow

struktur

tkanki ł

cznej jest zespół Marfana. Główne objawy choroby to

smukła budowa ciała z nadmiernie długimi ko

czynami, nadmierna ruchomo

ść

i wiotko

ść

stawów, wady postawy, zwichni

cia

soczewki oka, t

tniaki i rozwarstwienia aorty. Przyczyn

choroby jest genetycznie uwarunkowana, nieprawidłowa budowa fibryliny

(białka towarzysz

cego włóknom elastynowym). Choroba dziedziczy si

autosomalnie dominuj

co (chromosom 15) i wyst

puje u

1/10’000 osób.

Pewna cz

ęść

uwarunkowanych genetycznie chorób tkanki ł

cznej zwi

zana jest z zaburzeniami struktury kolagenu.

Najbardziej znane z nich to osteogenesis imperfecta oraz Zespół Ehlersa - Danlosa.
OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Osteogenesis imperfekta (wrodzona łamliwo

ść

ci) zwi

zana jest z zaburzeniem syntezy kolagenu typu I. Dziedziczy si

jako cecha autosomalna dominuj

ca (u homozygot przebieg jest zazwyczaj ci

ęŜ

szy). Istnieje wiele mutacji genów koduj

cych

ła

cuchy prokolagenu typu I, a schorzenie wyst

puje w trzech odmianach klinicznych.

Dla osteogenesis imperfecta typu I charakterystyczna jest nieprawidłowa architektura tkanki kostnej prowadz

ca do

wyj

tkowej skłonno

ci do złama

nawet po banalnych urazach. Zazwyczaj skłonno

ść

ta ust

puje po okresie dojrzewania. Bardzo

charakterystyczne dla tej choroby jest równie

bł

kitne zabarwienie twardówek oka. Wielokrotne złamania leczone zazwyczaj

operacyjnie prowadz

do deformacji układu kostnego. Podło

em molekularnym jest mutacja w obr

bie genu COL1A1 co prowadzi

do zmniejszenia syntezy prokolagenu I. Zawarto

ść

kolagenu w substancji mi

dzykomórkowej jest obni

ona, ale struktura

steczek jest prawidłowa. Cz

sto

ść

wyst

powania ocenia si

na 1: 30’000.

Osteogenesis imperfecta typu II jest chorob

mierteln

(posta

letalna). Wi

kszo

ść

dzieci umiera w ci

gu pierwszego

miesi

ycia, a prze

ycie powy

ej 1 roku nale

y do rzadko

ci. Podło

em molekularnym jest mutacja w genie COL1A1 lub

COL1A2 prowadz

ca do podstawienia glicyny przez inny aminokwas. Tak zmieniony ła

cuch białkowy tworzy wprawdzie helis

tropokolagenu jest ona jednak bardzo nietrwała. Termostabilno

ść

takiego kolagenu obni

a si

z 44

C do około 38

C. Cz

steczki

kolagenu denaturuj

w temperaturze ciała, co prowadzi do ich proteolizy. II typ osteogenesis imperfecta objawia si

rozległymi

deformacjami układu kostnego i zaburzeniami mineralizacji ko

ci czaszki. Ze wzgl

du na rozpowszechnienie kolagenu typu I we

wszystkich tkankach, szybka degradacja włókien kolagenowych w istocie mi

dzykomórkowej zr

bu narz

dów prowadzi do ich

dezintegracji.

Osteogenesis imperfecta typu III cechuje si

licznymi deformacjami szkieletu i nasilaj

z wiekiem, stał

skłonno

do złama

. Podobnie jak w osteogenesis imperfecta typu II przyczyn

jest zazwyczaj podstawienie glicyny przez inny aminokwas w

jednym z ła

cuchów prokolagenu.

ZESPÓŁ EHLERSA – DANLOSA

Zespół Ehlersa - Danlosa jest rzadk

i bardzo ró

norodn

jednostk

chorobow

. Ró

norodno

ść

dotyczy zarówno

obserwowanych objawów jak i le

Ŝą

cych u ich podstawy defektów molekularnych. Dotychczas opisano jedena

cie typów tej

choroby. Wspóln

cech

jest uwarunkowane genetycznie zaburzenie struktury tropokolagenu. W odró

nieniu od osteogenesis

imperfecta objawy dotycz

tkanek mi

kkich oraz aparatu wi

zadłowego.

Klasyczne objawy zespołu Ehlersa - Danlosa to nadmiernie rozci

gliwa, cienka, krucha i podatna na urazy skóra oraz

nadmierna ruchomo

ść

stawów.

Obecnie tego typu objawy klasyfikowane s

jako typ I (ci

ęŜ

szy ) b

II (l

ejszy).

U pacjentów z zespołem Ehlersa - Danlosa typu I cz

sto obserwuje si

wypadanie płatka zastawki dwudzielnej oraz przepukliny

pachwinowe. Oba typy dziedzicz

autosomalnie dominuj

co i zwi

zane s

z mutacj

genu COL5A1 b

COL5A2.

Choroba wyst

puje u 1/150’000 osób.

Podobny obraz kliniczny wyst

puje w zespole Ehlersa - Danlosa typu V, jednak

e objawy s

ść

łagodne, a

dziedziczenie zwi

zane jest z chromosomem X.

ść

charakterystyczne dla tej postaci s

zaburzania regeneracji skóry.

W zespole Ehlersa - Danlosa typu III dominuj

objawy zwi

zane z nadmiern

ruchomo

stawów.

VI typ zespołu Ehlersa - Danlosa nazywany jest postaci

oczn

. Wiod

cym objawem jest niezwykła wra

liwo

ść

gałek

ocznych na urazy mechaniczne. Cecha dziedziczy si

jako recesywna zwi

zana z chromosomem X, a przyczyn

jest dysfunkcja

hydroxylazy lizyny.

W zespole Ehlersa - Danlosa typu VIII objawy ze strony skóry jak i stawów s

miernie nasilone. Główne dolegliwo

dotycz

przyz

bia. Choroba dziedziczy si

autosomalnie dominuj

co.

Typ IX zespołu Ehlersa - Danlosa dziedziczy si

z chromosomem X. Objawia si

głównie uchyłkami p

cherza moczowego,

przepuklinami i krucho

skóry.

Zespół Ehlersa - Danlosa typu VII zwi

zany jest z zaburzeniami powstawania tropokolagenu typu I. Przyczyn

jest zawsze

niemo

ść

proteolizy N - terminalnego propeptydu. Tak zmieniona cz

steczka nie jest w stanie tworzy

prawidłowego włókna

kolagenowego. Choroba charakteryzuje si

nadmiern

ruchomo

stawów (w tym równie

wrodzonymi zwichni

ciami stawów

biodrowych). Niekiedy obserwuje si

nadmiern

łamliwo

ść

ci. Typ VII zespołu Ehlersa - Danlosa jest genetycznie i

biochemicznie niejednorodny:

VII A dziedziczy si

autosomalnie dominuj

co i jest zwi

zany z defektem

eksonu 6. genu COL1A1

VII B równie

dziedziczy si

autosomalnie dominuj

co natomiast podło

em molekularnym jest defekt eksonu 6. genu COL1A2

VII C dziedziczy si

autosomalnie recesywnie i jest zwi

zany z defektem

N - ko

cowej proteazy (BMP-1)

IV typ zespołu Ehlersa - Danlosa okre

lany jest jako tzw. posta

naczyniowa. Podło

em molekularnym jest defekt genu

COL3A1, który koduje cz

steczki prokolagenu III. Gen zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu 2 (2q24.3). Składa si

około 44 tysi

cy par zasad i zawiera 52 eksony. Istnieje wiele mutacji tego genu (ryc. 2).

Budowa cz

steczki prokolagenu typu III jest podobna do prokolagenu I. Podobny jest równie

mechanizm obróbki

posttranslacyjnej. Kolagen typu III utworzony jest jednak przez poł

czenie trzech identycznych ła

cuchów prokolagenu

1(III).

Jak pami

tamy kolagen III tworzy włókna siateczkowe, które s

nieco cie

sze od włókien typu I i wyst

puj

głównie w

narz

dach o du

ej rozci

gliwo

ci (skóra, płuca, jelita, naczynia), nie wyst

puj

natomiast w ko

ciach. Dlatego te

wiod

cymi

objawami zespołu Ehlersa - Danlosa typu IV, oprócz

cie

czenia i krucho

ci skóry, s

tniaki, odcinkowe poszerzenia jelit oraz

kni

cia du

ych naczy

i jelit. Poniewa

włókna siateczkowe stanowi

istotny element substancji mi

dzykomórkowej naczy

krwiono

nych typu spr

ęŜ

ystego uszkodzenia dotycz

przede wszystkim naczy

ego kalibru.

Obecno

ść

tniaków u osób starszych zwi

zana jest zazwyczaj ze zmianami mia

ycowymi i wyst

puje relatywnie cz

sto.

Natomiast u osób młody i bardzo młodych wyst

powanie t

tniaków jest niezmiernie rzadkie. Obecno

ść

tniaka u takiej osoby

e wynika

z nieprawidłowej struktury kolagenu (zespół Ehlersa - Danlosa typu I, II, VI a zwłaszcza IV).

W praktyce klinicznej potwierdzeniem zespołu Ehlersa - Danlosa typu IV jest badanie zdolno

ci fibroblastów do produkcji kolagenu

typu III. Pobrane od pacjenta fibroblasty skórne, hoduje si

in vitro. Nast

pnie do po

ywnki dodaje si

znakowanej radioaktywnie

proliny b

lizyny. Na zako

czenie wykonuje si

elektroforez

zawiesiny z hodowli na

elu poliakrylamidowym. Po wywołaniu

testu sprawdza si

czy w zawiesinie obecne jest białko odpowiadaj

ce zmutowanemu kolagenowi III. Stwierdzenie obecno

takiego białka jest dowodem na uszkodzenie genu COL3A1 w fibroblastach pacjenta, a wi

c potwierdzeniem zespołu Ehlersa -

Danlosa typu IV. Przeprowadzenie badania, którego podstaw

jest hodowla komórek somatycznych organizmu wymaga

odpowiednio długiego czasu (rz

du kilku tygodni) potrzebnego do namno

enia odpowiedniej ilo

ci komórek. Taki czas oczekiwania

nie ma jednak znaczenia, poniewa

w wi

kszo

ci przypadków jest to choroba o wieloletnim przebiegu.

Istotnym jest fakt,

e zazwyczaj w oparciu o zmutowany gen powstaje nieprawidłowo zbudowany ła

cuch prokolagenu,

który ł

czy si

w sposób przypadkowy z innymi ła

cuchami, tworz

c dojrzały prokolagen. Je

eli chocia

by jeden z trzech

ła

cuchów tworz

cych cz

steczk

tropokolagenu jest uszkodzony, taka cz

steczka nie jest w stanie prawidłowo spełnia

swojej

funkcji. U heterozygoty, która ma jeden prawidłowy allel tylko jedna na osiem cz

steczek tropokolagenu b

dzie posiadała trzy

prawidłowe ła

cuchy. Pozostałe siedem cz

steczek z o

miu b

dzie miało jeden, dwa lub trzy uszkodzone ła

cuchy. Dlatego

wła

nie cecha dziedziczy si

jako dominuj

ca. U homozygoty z dwoma zmutowanymi allelami wszystkie cz

steczki tropokolagenu

uszkodzone.

W tym miejscu warto zaznaczy

e podobny mechanizm ekspresji wady obserwuje si

równie

w przypadku kolagenu

innych typów. Dlatego te

zarówno osteogenesis imperfecta jak i wi

kszo

ść

typów zespołu Ehlersa - Danlosa dziedziczy si

dominuj

co. Recesywnie dziedzicz

te postacie, które zwi

zane s

z uszkodzeniem genu koduj

cego cz

steczk

enzymu. W

oparciu o zmutowany allel powstaje bezwarto

ciowa cz

steczka białka. Natomiast organizm produkuje potrzebny enzym w oparciu

o allel prawidłowy.
Zarówno w osteogenesis imperfecta jak równie

w zespole Ehlersa - Danlosa wielokrotnie nie stwierdza si

wyst

powania

rodzinnego, co jest zwi

zane z pojawianiem si

nowych mutacji.

Opracował lek. Grzegorz Gut

Ryc. 2 Mapa genu COL3A1 (kol. D) oraz opisane mutacje tego genu (kol. C) i ich konsekwencje fenotypowe: uszkodzenia jelit (kol.
A), uszkodzenia naczy

(kol. B).

TEKST I SCHEMATY 17/2

ZESPÓŁ EHLERSA - DANLOSA TYP IV

Opis przypadku

17 letnia pacjentka zgłosiła si

do izby przyj

ęć

szpitala z powodu gwałtownie nasilaj

cych si

bólów brzucha trwaj

cych od

kilku godzin. W badaniu przedmiotowym stwierdzono wzmo

one napi

cie powłok jamy brzusznej oraz osłabienie perystaltyki jelit.

nienie t

tnicze krwi 110/70 mmHg, t

tno 96/min.

W badaniu morfologicznym krwi miernie nasilona anemia (HGB=10.6g%).
Wykonano badanie USG jamy brzusznej, w którym znaleziono t

tni

cy guz w okolicy lewej nerki oraz niewielk

ilo

ść

wolnego płynu

miedzy p

tlami jelit.

W badaniu kontrastowym (wsteczna przezskórna aortografia) uwidoczniono dwa workowate uwypuklenia aorty brzusznej po stronie
lewej, poni

ej odej

cia t

tnic nerkowych, a nad rozdwojeniem aorty, o wielko

ci odpowiednio 8 i 3 cm (fot. 1).

Dziewczynk

zakwalifikowano do operacji naczyniowej w trybie pilnym.

Podczas operacji usuni

to 250 ml

wie

ej krwi z jamy brzusznej. Po zamkni

ciu przepływu krwi przez aort

usuni

to t

tniakowato

zmieniony odcinek aorty brzusznej, a ubytek uzupełniono wstawk

z materiału sztucznego (fot. 2).

Pocz

tkowo przebieg pooperacyjny prawidłowy.

Po przetoczeniu masy erytrocytarnej uzyskano wzgl

stabilizacj

stanu ogólnego (ci

nienie t

tnicze krwi 110/70mmHg, t

tno

80/min, HGB=10,1g%).

W wykonanym badaniu ECHO-kardiograficznym znaleziono znacznego stopnia poszerzenie aorty wst

puj

cej.

U pacjentki stwierdzono równie

nienaturalnie cienk

i kruch

skór

z prze

wituj

cymi naczyniami krwiono

nymi. Ruchomo

ść

stawów była prawidłowa.

Ze wzgl

du na bardzo młody wiek pacjentki i rozległo

ść

obserwowanych zmian wysuni

to podejrzenie wrodzonego

defektu tkanki ł

cznej. Podejrzewano zespół Ehlersa - Danlosa typu IV. Dla potwierdzenia pobrano fragment skóry pacjentki o

powierzchni około
2 cm

, który przekazano do zakładu bada

molekularnych w celu zało

enia hodowli fibroblastów. Pobrano równie

próbki krwi do

bada

genetycznych.

W trzeciej dobie po operacji u pacjentki wyst

pił nagle silny ból w klatce piersiowej z duszno

i narastaj

sinic

centraln

. Stan ogólny pacjentki pogarszał si

gwałtownie. Poniewa

obserwowano objawy tamponady serca niezwłocznie nakłuto

worek osierdziowy, ewakuuj

c 150 ml

wie

ej krwi.

Podj

to decyzj

o operacji torakochirurgicznej w trybie nagłym.

Podczas operacji stwierdzono p

kni

cie aorty wst

puj

cej z krwawieniem do worka osierdziowego.

ciana aorty była t

tniakowato

zmieniona, co utrudniło zaopatrzenie miejsca krwawienia i wydłu

yło czas trwania zabiegu.

Po operacji stan ogólny pacjentki był bardzo ci

ęŜ

ki, z cechami wstrz

su krwotocznego (ci

nienie t

tnicze krwi 70/50mmHg,

tno 160/min, HGB=9.8g%).

Pacjentk

przeniesiono na OIOM, gdzie miedzy innymi przetoczono krew pełn

Nast

pnego dnia dziewczynka zmarła nie odzyskawszy przytomno

ci.

W badaniu anatomopatologicznym stwierdzono:

stan po operacji torakochirurgicznej, uszkodzenie

ciany aorty wst

puj

cej w odcinku podosierdziowym zaopatrzone szwem

naczyniowym.

Aorta wst

puj

ca poszerzona,

ciana

cie

czała, do

ść

wiotka.

stan po laparotomii (operacji brzusznej), brak 8 cm odcinka aorty brzusznej uzupełniony wstawk

z materiału sztucznego.

Poni

ciana aorty poszerzona,

cie

czała.

Badanie histopatologiczne potwierdziło znacznego stopnia dezorganizacj

ciany aorty brzusznej (fot. 3) z wyra

nym niedoborem

włókien siateczkowych i spr

ęŜ

ystych (fot. 4).

Trzy tygodnie po

mierci dziewczynki otrzymano wynik badania przeprowadzonego przez pracowni

molekularn

potwierdzaj

dysfunkcj

genu dla kolagenu typu III.

Kariotyp pacjentki był prawidłowy.
Ad causam

W opisanym, jak

e dramatycznym przypadku, przyczyn

dolegliwo

ci było uszkodzenie

ciany aorty. Obecno

ść

tniaków

u osób starszych zwi

zana jest zazwyczaj ze zmianami mia

ycowymi i wyst

puje relatywnie cz

sto. Obecno

ść

tniaka u osoby

młodej mo

e wynika

z wrodzonego defektu

ciany naczynia. Osłabienie

ciany naczy

krwiono

nych mo

e by

spowodowane

nieprawidłow

struktur

kolagenu (np. u pacjentów

z zespołem Ehlersa - Danlosa typu I, II, VI, a zwłaszcza IV).

Zespół Ehlersa - Danlosa jest jednostk

chorobow

rzadk

(1/150’000 osób) i bardzo ró

norodn

. Ró

norodno

ść

dotyczy

zarówno obserwowanych objawów fenotypowych jak i le

Ŝą

cych u ich podstawy defektów molekularnych. Dotychczas opisano

jedena

cie typów tej choroby. Wspóln

cech

jest uwarunkowane genetycznie zaburzenie struktury tropokolagenu. Klasyczne

objawy tej choroby to nadmiernie rozci

gliwa, cienka, krucha i podatna na urazy skóra oraz nadmierna ruchomo

ść

stawów.

Obecnie tego typu objawy klasyfikowane s

jako typ I (ci

ęŜ

szy ) b

II (l

ejszy).

IV typ zespołu Ehlersa - Danlosa okre

lany jest jako tzw. posta

naczyniowa. Podło

em molekularnym jest defekt genu

COL3A1, który koduje cz

steczki prokolagenu III. Gen zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu 2 (2q24.3). Składa si

około 44 tysi

cy par zasad i zawiera 52 eksony.

Opisano wiele mutacji tego genu (ryc. 1), które dziedzicz

zazwyczaj dominuj

co.

Kolagen typu III utworzony jest przez poł

czenie trzech identycznych ła

cuchów prokolagenu

1(III), splecionych ze sob

eli w oparciu o zmutowany gen powstaje nieprawidłowo zbudowany ła

cuch prokolagenu, który ł

czy si

w sposób

przypadkowy z innymi ła

cuchami, powstaj

steczki tropokolagenu, które s

bardzo nietrwałe i nie s

w stanie prawidłowo

spełnia

swojej funkcji. U heterozygoty, która ma jeden prawidłowy allel tylko jedna na osiem cz

steczek tropokolagenu b

dzie

posiadała trzy prawidłowe ła

cuchy. Pozostałe siedem cz

steczek z o

miu b

dzie miało jeden, dwa lub trzy uszkodzone ła

cuchy.

Jak pami

tamy kolagen III tworzy włókna siateczkowe, które wyst

puj

głównie w narz

dach o du

ej rozci

gliwo

ci (skóra, płuca,

jelita, naczynia), nie wyst

puj

natomiast w ko

ciach. Dlatego te

wiod

cymi objawami zespołu Ehlersa - Danlosa typu IV, oprócz

cie

czenia i krucho

ci skóry, s

tniaki, odcinkowe poszerzenia jelit oraz p

kni

cia naczy

ego kalibru i jelit.

W praktyce klinicznej potwierdzeniem zespołu Ehlersa - Danlosa typu IV jest badanie zdolno

ci fibroblastów do produkcji

kolagenu typu III. Pobrane od pacjenta fibroblasty skórne, hoduje si

in vitro w obecno

ci znakowanej radioaktywnie proliny b

lizyny. Nast

pnie wykonuje si

elektroforez

zawiesiny z hodowli na

elu poliakrylamidowym. Po wywołaniu testu sprawdza si

czy

w zawiesinie obecne jest białko odpowiadaj

ce zmutowanemu kolagenowi III.

W opisanym przypadku genetycznie uwarunkowane upo

ledzenie wytrzymało

ci tkanki ł

cznej było niew

tpliwie

przyczyn

zarówno powstania t

tniaka aorty brzusznej jak i p

kni

cia

ciany aorty wst

puj

cej.

Ryc. 1 Gen COL3A1 (kol. D) i jego mutacje (kol. C) oraz konsekwencje fenotypowe tych mutacji: uszkodzenia jelit (kol. A)

uszkodzenia t

tnic (kol. B)

Tekst 17/3

WEWN

TRZWYDZIELNICZA ROLA TKANKI TŁUSZCZOWEJ

Komórki tkanki tłuszczowej

ółtej, komórki tkanki tłuszczowej brunatnej oraz komórki zr

bu tkanki tłuszczowej

pełni

ne funkcje wewn

trznego wydzielania. Na ogół komórki tkanki tłuszczowej

ółtej wykazuj

najwi

ksz

aktywno

ść

wydzielnicz

. Wydzielaj

wiele hormonów – cytokin peptydowych nazywanych adipokinami. Uwalniaj

tak

e (szczególnie u osób otyłych) znaczne ilo

skiego hormonu płciowego – estronu.

Adipokiny odgrywaj

rol

w regulacji czuło

ci komórek na insulin

(hormon komórek B wysp

trzustkowych). Dlatego nieprawidłowo

ci w wydzielaniu adipokin przyczyniaj

do powstawanie cz

stej i gro

nej

choroby cywilizacyjnej – cukrzycy typu 2, tj. oporno

ci komórek na insulin

. Adipokiny bior

tak

e udział w regulacji

metabolizmu tłuszczów w komórkach przyczyniaj

c si

do powstawania mia

ycy naczy

krwiono

nych.

Wpływaj

równie

na mas

tkanki tłuszczowej bior

c udział w powstawaniu otyło

ci.

Adipokiny dzieli si

na trzy grupy:

takie, które uczulaj

komórki na działanie insuliny,

takie, które wywołuj

oporno

ść

komórek na insulin

oraz

takie, które reguluj

metabolizm lipidów, a tak

e działaj

układowo wpływaj

c na apetyt.

Leptyna (od gr. leptos, szczupły), nazywana tak

e hormonem syto

ci składa si

ze 167 aminokwasów. Jest

produktem genu obese.

Synteza leptyny w komórkach tłuszczowych jest konstytutywna (wytwarzanie permanentne), ale mo

e by

tak

e stymulowana przez hormony, głównie insulin

i glikokortykoidy nadnercza. Wi

ksze komórki tłuszczowe

zawieraj

cej leptyny ni

komórki mniejsze, a tkanka tłuszczowa podskórna uwalnia jej znacznie wi

cej ni

tkanka

tłuszczowa wewn

trz ciała. Wzrost masy tkanki tłuszczowej zwi

ksza wydzielanie leptyny, a jej wydzielanie jest

hamowane w wyniku przyjmowania pokarmu.

Ponadto leptyna silnie pobudza wytwarzanie naczy

krwiono

nych – angiogenez

. Receptory dla niej znajduj

na powierzchni komórek

ródbłonka.

Leptyna bierze równie

udział w pocz

tkowaniu pokwitania i ujawniania si

drugorz

dowych cech płciowych.

ąŜ

e si

to z tym,

e rozpocz

cie

ycia reprodukcyjnego mo

e nast

wtedy, gdy w organizmie istnieje wła

ciwa

ilo

ść

tkanki tłuszczowej –

ródła energii.

Leptyna działa na tkanki, na poziomie komórkowym oraz na poziomie układowym.

Na poziomie komórkowym leptyna silnie hamuje syntez

kwasów tłuszczowych i triglcerydów –

składników tłuszczów oboj

tnych zmniejszaj

c ich st

ęŜ

enie, szczególnie w komórkach mi

ęś

ni szkieletowych, w

komórkach w

trobowych i w komórkach B wysp trzustkowych. W komórkach tłuszczowych pobudza rozkład tłuszczu.

Prowadzi to do zmniejszenia masy tkanki tłuszczowej i w konsekwencji do obni

enia wagi ciała.

Na poziomie układowym leptyna działa za po

rednictwem neuronów j

dra łukowatego podwzgórza,

które maj

receptory wi

ąŜą

ce leptyn

. Po zwi

zaniu leptyny jeden rodzaj neuronów tego j

dra (nazywany neuronami

POMC/CART) jest aktywowany, a czynniki wytwarzane przez te neurony, głównie proopiomelanokortyna, POMC,
hamuj

apetyt. Inny rodzaj neuronów j

dra łukowatego (nazywany neuronami NPY/AgRP) jest hamowany przez

leptyn

i nie wytwarza wtedy m. in. neuropeptydu Y, NPY, który silnie pobudza apetyt. Powoduje to równie

hamowanie apetytu. W ten sposób powstaje o

tkanka tłuszczowa (leptyna)—mózg, która poprzez hamowanie

apetytu zmniejsza mas

tkanki tłuszczowej ciała. Leptyna zatem jest hormonem przeciwdziałaj

cym otyło

ci (ang.

obesity).

Nale

y podkre

e w czasie rozwoju embrionalnego leptyna jest niezb

dna dla kształtowania sieci

neuronów POMC/CART i NPY/AgRP w j

drach podwzgórza. Mo

na zatem przypuszcza

e nieprawidłowo

ci w

wytwarzaniu leptyny lub jej receptorów w czasie rozwoju embrionalnego mog

prowadzi

do powstania zbyt sk

pej

sieci neuronów i w konsekwencji do otyło

ci, która pojawia si

po urodzeniu.

Adiponektyna jest białkiem podobnym do kolagenu, które zapobiega oporno

ci na insulin

oraz wykazuje

silne działanie przeciwzapalne. Ponadto pobudza

oksydacj

(wytwarzanie z kwasów tłuszczowych dwuw

glowych

fragmentów, które s

przekształcane w acetylokoenzym A –

ródło energii) działaj

c na peroksysomy, szczególnie w

komórkach mi

ęś

ni szkieletowych.

Resystyna (ang. resistance to insulin, oporno

ść

na insulin

) wydzielana jest szczególnie obficie przez du

adipocyty tkanki tłuszczowej

ółtej. Obni

a wra

liwo

ść

komórek organizmu na insulin

, co jest charakterystyczn

cech

cukrzycy typu 2. Transkrypcja resestyny w adipocytach ludzi otyłych jest wzmo

ona.

Czynnik martwicy nowotworów (TNF). Jest cytokin

wytwarzan

przez wiele rodzajów komórek, jednak w

szczególnie du

ych ilo

ciach TNF

jest wytwarzany przez adipocyty i komórki zr

bu tkanki tłuszczowej ludzi otyłych.

Ta cytokina upo

ledza receptory dla insuliny na powierzchni komórek oraz obni

a transkrypcj

białek – pomp GLUT

(transportuj

glukoz

do komórek) w komórkach mi

ęś

niowych i adipocytach. Wywołuje zatem oporno

ść

na insulin

i w

konsekwencji cukrzyc

typu 2.

Interleukina 6 (IL6). Jest cytokin

wytwarzan

przez wiele rodzajów komórek, ale ok. 30% kr

ąŜą

cej IL6 jest

produktem adipocytów. Podobnie jak TNF

wywołuje oporno

ść

na insulin

poprzez hamowanie syntezy białek – pomp

GLUT. Hamuje tak

e glikogenez

w hepatocytach.

Białko stymuluj

ce acylacj

(ASP). Jest białkiem wytwarzanym przez adipocyty. Pobudza acylacj

(dodawanie grupy acylowej, tj. reszty kwasu organicznego powstałej przez usuni

cie z COOH kwasu grupy OH) w

procesie powstawania z kwasów tłuszczowych acylokoenzymu A. Pobudza tak

e estryfikacj

kwasów tłuszczowych

do triglcerydów. Podobnie jak insulina, zwi

ksza liczb

transporterów glukozy GLUT w błonie komórkowej, pobudzaj

fuzje p

cherzyków zawieraj

cych te transportery z błon

komórkow

Adipsyna. Jest proteaz

podobn

do ludzkiego dopełniacza D, wydzielan

przez adipocyty. Bierze udział w

wytwarzaniu ASP przez wycinanie fragmentu z wi

kszego białka. Jej st

ęŜ

enie spada w chorobie anorexia neurosa.

Inhibitor aktywatora plasminogenu. Jest wytwarzany w hepatocytach i w adipocytach, szczególnie w tkance

tłuszczowej

ółtej sieci. Hamuje aktywator plasminogenu (enzym hydrolityczny przecinaj

cy cz

steczki plasminogenu i

wytwarzaj

cy plazmin

) i wytwarzanie plazminy, tj. endopeptydazy rozkładaj

cej włóknik skrzepów krwi. Reguluje

zatem wewn

trz naczyniowe powstanie skrzepów. Jego st

ęŜ

enie wzrasta w chorobie wie

cowej i po zawale serca.

System renina-angiotensyna adipocytów. System renina-angitensyna (ang. RAS, renin-angiotensin

system) jest poj

ciem czynno

ciowym. W jego skład wchodz

ne białkowe enzymy, hormony i receptory:

angiotensynogen (

-2-globulina), enzymy proteolityczne – renina i konwertaza angitensyny 1, angiotensyna 2

oraz jej receptory. Białka te s

produkowane przez komórki przykł

buszkowe (JG) nerki, komórki

ródbłonka,

hepatocyty, inne komórki oraz adipocyty. Układowe działanie tych białek jest wa

nym elementem regulacji ci

nienia

krwi oraz pracy kardiomiocytów (vide aparat przykł

buszkowy nerki).

Wszystkie białka systemu renina-angiotensyna s

równie

produkowane przez adipocyty i oddziałuj

tkank

tłuszczow

na drodze parakrynii lub autokrynii. Receptory dla tych białek wyst

puj

w szczególnie du

ej ilo

na powierzchni adipocytów tkanki tłuszczowej wewn

trznej. Białka systemu za po

rednictwem receptorów reguluj

przede wszystkim mas

tkanki tłuszczowej i przechowywanie tłuszczu (energii).

Białka systemu pełni

w tkance tłuszczowej specyficzne funkcje. Na przykład, angiotensyna 2 adipocytów

bierze udział w terminalnym ró

nicowaniu adipocytów z adipoblastów (przyczynia si

zatem do zwi

kszenia liczby

komórek tłuszczowych) oraz regulacji dopływu krwi do tkanki tłuszczowej. Angitensynogen obni

a lipogenez

adipocytów zmniejszaj

c mas

tkanki tłuszczowej. Transkrypcja tego ostatniego białka jest regulowana przez insulin

glukokortykoidy i pobudzenie receptorów

- adrenergicznych.

Metalotioneina. Jest drobnocz

steczkowym białkiem wi

ąŜą

cym metale. Poprzez swoje wła

ciwo

utleniaj

ce pełni wa

funkcj

ochronn

kwasów tłuszczowych.

Estrogeny. Adipocyty produkuj

tak

ski hormon płciowy – estron. Hormon ten nie jest produkowany de

novo. Jego synteza z cholesterolu rozpoczyna si

w korze nadnerczy i prowadzona jest do wytworzenia

androstenedionu, który jest transportowany do tkanki tłuszczowej. Tutaj komórki prekursorów adipocytów –
adipoblasty posiadaj

ce w swojej gładkiej siateczce

ródplazmatycznej enzym aromataz

przekształcaj

za pomoc

tego enzymu androstenedion do estronu. Ilo

ść

produkowanego estronu zwi

ksza si

wraz ze wzrostem masy tkanki

tłuszczowej wewn

trznej oraz z wiekiem.

Opracował: Prof. W. Sawicki

Fotografia 17/4

Ozdobne bliznowce (koloidy) na skórze „ludzi krokodyli” - autochtonicznych mieszka

ców Nowej

Gwinei. Fotografia przesłana przez korespondenta Katedry i Zakładu Histologii i Embriologii prof. dr hab.
Marka Kami

skiego.

TEKST I RYCINY 17/5

CIAŁO OBCE

Przypadek kliniczny

61-letni chory zgłosił si

do lekarza POZ z powodu dysfagii. Twierdził,

e kłopoty z przełykaniem pokarmów

płynnych i stałych pojawiły si

bezpo

rednio po spo

yciu o

cistej ryby. W badaniu przedmiotowym oraz w

wykonanych przednio-tylnych rtg (AP - anterior-posterior) i bocznym (L - lateralis), nie stwierdzono nieprawidłowo

ci.

Zalecono choremu kilkudniow

kuracj

antybiotykiem przyjmowanym doustnie. Terapia nie poskutkowała. Za pomoc

endoskopii gardłowo-przełykowej stwierdzono zapalenie gardła i stan zapalny błony

luzowej przełyku; nie

zaobserwowano ciał obcych. Zalecono kontynuowanie antybiotykoterapii. Dysfagia ust

piła.

Po ok. 7 dniach chory zacz

ł odczuwa

ból pochodz

cy z dolnego odcinka szyi. W ponownie wykonanych

badaniach rtg stwierdzono obecno

ść

sko

nego zacienienia w rzucie tchawicy. Badanie tomograficzne komputerowe

potwierdziło obecno

ść

ciała obcego, cho

jego poło

enie wydawało si

niejasne; wynik badania usg sugerował

umiejscowienie ciała obcego cz

ęś

ciowo w tchawicy i w lewym płacie tarczycy; nie stwierdzono ropnia. W tym samym

dniu wykonano zabieg chirurgicznego usuni

cia ciała obcego. O

ść

znajdowała si

w lewym płacie tarczycy.

Dyskusja

Przypadki, w których dochodzi do utkwienia rybich o

ci s

spotykane stosunkowo cz

sto. Zazwyczaj o

ci s

stwierdzane w okolicach migdałków podniebiennych, nasady j

zyka i zwykle usuwane s

z dost

pu przez jam

ustn

Sytuacje, w których o

ci ryb penetruj

do przestrzeni pozagardłowych s

rzadkie. O

ci w tych przypadkach

znajdowane s

w przestrzeni ograniczonej przełykiem i kr

gami. Do najrzadziej opisywanych zdarze

nale

Ŝą

te, w

których o

ść

penetruje przedni

ęść

szyi. Dotychczas opisano w literaturze angloj

zycznej trzy przypadki na

wiecie,

w których o

ść

stwierdzono w tarczycy.

Prosz

zaproponowa

alternatywne przebiegi zdarze

, które mogłyby mie

miejsce gdyby

rozmiary utkwionej o

ci nie przekraczałyby kilku milimetrów. Jakie komórki mogłyby

uczestniczy

w tych procesach?