31

Anestezjologia Nauka Praktyka

Anestezjologia i Ratownictwo 2007; 2: 31-35

A R T Y K U Ł P O G L Ą D O W Y

Wpłynęło: 21.04.2007 • Zaakceptowano: 28.04.2007

Wpływ opioidów na układ immunologiczny

Effects of opioids on immune system

Barbara Lisowska

Klinika Reumoortopedii, Instytut Reumatologii w Warszawie

Streszczenie

W artykule przedstawiono wpływ opioidów na niektóre parametry układu immunologicznego. Opioidy

znajdują szerokie zastosowanie w leczeniu różnych postaci bólu. Opioidy wykazują immumosupresyjny wpływ

na parametry odpowiedzi humoralnej i komórkowej, co objawia się między innymi zahamowaniem produkcji

przeciwciał, aktywności komórek NK, proliferacji limfocytów i obniżeniem aktywności fagocytarnej komórek

immunologicznych.

Zastosowanie leczenia opioidami z uwzględnieniem ich wpływu na układ immunologiczny może przyczy-

nić się do zapewnienia efektywnej analgezji i zmniejszenia ryzyka zaburzeń immunologicznych. Anestezjologia

i Ratownictwo 20007; 2: 31-35.

Słowa kluczowe: opioidy, układ immunologiczny

Summary

The author provided an overview of the immunological effects of opioids.

Opioids compound such as morphine produce powerful analgesia that is effective in treating various types of

pain. In addition to their therapeutic efficacy, the strong opioid analgesics are seen to cause immunosuppression in

man. Opioids are known to have inhibitory effects on humoral and cellular immune responses including antibody

production, natural killer cell activity, lymphocyte proliferation and phagocytic activity.

In this context, awareness of the immunological properties of opioids administered for pain treatment may

assist in their deliberate use to modulate this risk. Anestezjologia i Ratownictwo 20007; 2: 31-35.

Keywords: opioids, immune system

Zasadniczą funkcją układu immunologicznego

jest ochrona organizmu przed zagrożeniem spowo-

dowanym obecnością obcych antygenów, która polega

na różnicowaniu antygenów własnych i obcych oraz

eliminacji antygenów szkodliwych dla organizmu.

Przyczynami zagrożenia mogą być mikroorganizmy,

egzogenne cząsteczki organiczne i nieorganiczne oraz

czynniki endogennych komórek własnych zmienio-

nych przez proces chorobowy.

Pomimo licznych badań i doświadczeń fenomen

tego działania nie jest do końca wyjaśniony, chociaż

można powiedzieć, że leży on u podstaw patogenezy

większości chorób, ponieważ układ immunologiczny

oprócz funkcji obronnych pełni również funkcje

regulacyjne.

Przeprowadzone w ostatnich latach badania wska-

zują na istnienie wzajemnych powiązań między ukła-

dem immunologicznym a opioidami. Opisany, zarówno

supresyjny, jak i stymulacyjny wpływ opioidów [1,2]

jest powiązany z obecnością zidentyfikowanych na

powierzchni licznych komórek immunologicznych

receptorów, których agoniści mają możliwość wpły-

32

Anestezjologia Nauka Praktyka

Anestezjologia i Ratownictwo 2007; 2: 31-35

wynikać z jej bezpośredniego wpływu na proliferację

komórek immunologicznych i syntezę cytokin jak

i z pośredniego działania przez receptory opioidowe

zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym,

zwłaszcza w układzie podwzgórze-przysadka-nad-

nercza [7]. Wzrost stężenia krążących hormonów

steroidowych jest jednym z możliwych mechanizmów

zmian w układzie immunologicznym przez opioidy

zarówno endo, jak i egzogenne [8], na odporność typu

komórkowego i humoralnego mogą również wpływać

obecne w centralnym i obwodowym układzie nerwo-

wym neuropeptydy [9-11].

Zmienny wpływ opioidów na funkcję neuronów

i komórek gleju może polegać zarówno na ich udziale

w procesach ochronnych jak i destrukcyjnych komórek

nerwowych, co wydaje się być uzależnione od rodzaju

receptora opioidowego (neuroprotekcyjny wpływ

agonistów receptora kappa). W procesach tych uczest-

niczą cytokiny, β chemokiny, wolne rodniki tlenowe

i tlenek azotu (NO) syntetyzowane i uwalniane przez

pobudzone komórki gleju (mikroglej i astrocyty) [12].

Również endogenne opioidy będące agonistami dla

umieszczonych w różnych miejscach ośrodkowego

układu nerwowego receptorów odgrywają znaczącą

rolę w immunomodulacji, ich centralne działanie na

osi podwzgórze-przysadka-nadnercza jest wielorakie

i ma pośredni związek z receptorem opioidowym.

Wykazano podobieństwo między receptorami

delta (δ) i kappa (κ) znajdującymi się na powierzchni

komórek immunologicznych i komórek nerwowych.

Podobna jest również droga przekazywania sygnałów

w obu rodzajach komórek, poprzez cykliczny AMP

(cAMP) i GMP (cGMP) oraz jony wapniowe [13].

Obecność receptorów mi (μ), δ, κ potwierdzono

również na powierzchni ludzkich komórek dendry-

tycznych, biorących udział zarówno w odpowiedzi

komórkowej (indukują proliferację limfocytów T

i prezentację antygenów limfocytom T) jak i humoral-

nej ( na poziomie grudek limfatycznych biorą udział

w prezentowaniu antygenu limfocytom B) [2].

Nagromadzone w miejsca urazu leukocyty wyka-

zują zdolność uwalniania opioidów, które po połączeniu

z receptorami opioidowymi na zakończeniach nerwów

obwodowych powodują zahamowanie przekazywania

pobudzeń i uwalnianie neuropetydów, co w efekcie

zmniejsza nasilenie bodźców nocyceptywnych [14,15]

wyzwalanych przez chemiczne mediatory zapalenia

m.in. cytokiny, neuropeptydy, prostaglandyny, aminy

naczynioaktywne. W granulocytach wykazano obec-

wania na funkcje tych komórek [3].

Wyróżnia się dwa rodzaje mechanizmów odpo-

wiedzi immunologicznej na czynniki infekcyjne:

nieswoiste, czyli wrodzone oraz swoiste, czyli nabyte.

Do zasadniczych elementów odporności nieswoistej

należą bariery fizyczne (skóra, nabłonki) i chemiczne

(enzymy i czynniki na powierzchni błon śluzowych),

białka surowicy (dopełniacz), mediatory chemiczne

pochodzące z komórek zapalnych i komórki fago-

cytarne (neutrofile, makrofagi) oraz leukocyty [4].

Zasadniczymi elementami odporności nabytej są

limfocyty i przeciwciała (immunoglobuliny) wytwa-

rzane przez pobudzone i różnicujące się do komórek

plazmatycznych limfocyty B, ponadto jej ważną cechą

jest swoistość. Obecne we krwi, chłonce i płynach

tkankowych immunoglobuliny wykazują zdolność

łączenia się z antygenem.

Odpowiedź układu immunologicznego może być

rozpatrywana na poziomach miejscowym i ogólno-

ustrojowym. Odpowiedź immunologiczna zarówno

humoralna jak i komórkowa należy do zmian ogólno-

ustrojowych, przy czym w każdej odpowiedzi immuno-

logicznej można wyróżnić obydwa składniki, z których

jeden jest bardziej nasilony od drugiego.

Udział limfocytów B nie ogranicza się do odpo-

wiedzi humoralnej, ich aktywność dotyczy również

innych funkcji wpływających na przebieg i skutecz-

ność odpowiedzi immunologicznej jak np. syntezy

cytokin, prezentacji antygenu limfocytom T, wspo-

magania w tworzeniu wtórnej tkanki limfoidalnej [5].

Odpowiedź typu komórkowego odbywa się z udziałem

różnych subpopulacji limfocytów T (pomocnicze, cyto-

toksyczne i regulatorowe) zdolnych do rozpoznawania

swoistego antygenu.

Reakcje odpowiedzi humoralnej i komórkowej

uzupełniają i stymulują się wzajemnie, czego przykła-

dem jest działanie cytokin, np. interleukin (IL-1, IL-2,

IL-6, IL-10) uwalnianych przez limfocyty i oddziałują-

cych zarówno na aktywację limfocytów B i limfocytów

T oraz limfocyty T pomocnicze biorące udział w obu

typach odpowiedzi [6].

Układ immunologiczny obejmuje narządy

i naczynia limfatyczne oraz komórki, do których

należą między innymi limfocyty, leukocyty, komórki

dendrytyczne i tuczne.

Pierwsze obserwacje, opisujące wpływ opioidów

na układ immunologiczny poczyniono około 100 lat

temu. Opisywane osłabianie pourazowej odpowiedzi

stresowej wskutek wcześniej podanej morfiny mogło

33

Anestezjologia Nauka Praktyka

Anestezjologia i Ratownictwo 2007; 2: 31-35

ność enzymu CYP2D6 umożliwiającego syntezę mor-

finy z tyraminy, norlaudonosoliny i kodeiny, przy czym

morfina może być również syntetyzowana przy udziale

układu dopaminergicznego, dla którego receptory

stwierdzono na komórkach immunologicznych [16].

Z kolei kodeina i morfina mogą stymulować

degranulację komórek tucznych z następowym uwal-

nianiem histaminy, leukotrienów, cytokin np. czynnik

martwicy nowotworu α (TNF-α). Ponadto u niektórych

badanych wykazano, że kodeina nie tylko powodowała

wczesny rozpad komórek tucznych, ale także przez

wpływ na produkcję chemokin i aktywację kinaz

proteinowych brała udział w wywołaniu późnej alergii

skórnej [17].

Depresyjny wpływ morfiny na aktywność komó-

rek NK (limfocyty posiadające zdolność niszczenia

komórek nowotworowych, zakażonych, przeszczepu)

notowany był w badaniach prowadzonych na ludziach

i zwierzętach. W badaniach in vivo wykazano hamu-

jące działanie morfiny na komórki NK, limfocyty T i B,

makrofagi i granulocyty. Podobnie supresyjne działa-

nie morfiny na limfocyty T miało związek z zahamo-

waniem aktywności limfocytów cytotoksycznych T

(CD8+) i z zaburzeniem procesu prezentacji antygenu

limfocytom T. Wykazano również depresyjny wpływ

morfiny na fagocytozę monocytów i granulocytów oraz

na aktywność limfocytów B po zadziałaniu antygenów.

Przedstawiono dowody bezpośredniego wpływu mor-

finy na zahamowanie aktywności makrofagów, granu-

locytów i limfocytów T. Odnośnie wpływu morfiny na

limfocyty B i komórki NK istnieje prawdopodobień-

stwo pośredniego działania morfiny z udziałem połą-

czeń między układem nerwowym a odpornościowym

[18, 8]. Ponadto w wyniku jej immunosupresyjnego

działania następuje zmniejszenie produkcji cytokin

(IL-1β, TNF-α, IL-12) i NO przez makrofagi [1].

Wpływ opioidów na funkcje układu immuno-

logicznego zależy także od czasu ich stosowania.

Zarówno krótkotrwała jak i przewlekła podaż

morfiny ma supresyjny wpływ na odpowiedź humo-

ralną i komórkową, co objawia się między innymi

zahamowaniem produkcji przeciwciał, aktywności

komórek NK i aktywności fagocytarnej. Osłabienie

funkcji immunologicznych przebiega za pośredni-

ctwem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i układu

autonomicznego, przy czym wydaje się, że zmiany

spowodowane krótkotrwałą podażą opioidów mają

powiązanie z aktywnością układu autonomicznego

natomiast przewaga wpływu osi występuje podczas

podaży przewlekłej [19]. Mechanizm obwodowy

zahamowania aktywności komórek NK po podaniu

krótkotrwałym morfiny związany jest z uwolnieniem

neuropeptydu Y transmitera układu współczulnego,

natomiast ośrodkowy wpływ morfiny na komórki NK

ma związek z pobudzeniem receptora dopaminowego

D 1 [20,21].

Mechanizm zahamowania fagocytozy makro-

fagów jest procesem odwracalnym i niezależnym

od czasu leczenia. Podczas krótkotrwałego podania

morfiny nie ma powiązania z aktywnością adenocy-

klazy, o czym świadczy niezmienione stężenie cAMP

w makrofagach. Natomiast przy podaży przewlekłej

wpływ na fagocytozę jest mniejszy, co może być

spowodowane rozwojem tolerancji i ma związek ze

zwiększoną aktywnością adenocyklazy [22,23].

Również metabolity morfiny -3 i -6-glukuronid

morfiny mają hamujący wpływ na odpowiedź humo-

ralną (stężenie immunoglobuliny G) i komórkową

(proliferacja limfocytów T) [24].

Podana podpajęczynówkowo morfina ma również

zależne od dawki działanie supresyjne na aktywności

komórek NK i proliferację limfocytów [25,26], ponadto

wykazano, że jej połączenie z noradrenaliną wydłuża

supresyjne działanie morfiny [27].

Wyniki prowadzonych na zwierzętach w prze-

wlekłym stresie immunizacyjnym (adjuvant-induced

arthritis) badaniach pokazały, że ośrodkowe podawa-

nie powtarzanych dawek morfiny powodowało wzrost

stężenia krążącej IL-6 i kortykosteronu w surowicy

oraz redukcję objawów zapalnych stawów korelującą

ze wzrostem stężenia IL-6 [28]. Ponadto ośrodkowo

podana morfina osłabia odpowiedź komórkową, czego

nie zauważono w wypadku buprenorfiny [29].

Morfina hamuje migrację monocytów a także

przez opóźnienie migracji granulocytów obojętno-

chłonnych jednocześnie osłabia miejscową odpowiedź

zapalną [30], co może skutkować wydłużeniem czasu

gojenia się rany. Spowodowane zaburzenia zarówno

wrodzonej jak i nabytej odpowiedzi odpornościowej

mogą prowadzić do zwiększonej zapadalności na

infekcje i problemów z ich leczeniem [31] oraz mieć

wpływ na przebieg procesu gojenia się ran, w którym

migracja monocytów do miejsca uszkodzenia i ich

różnicowanie do makrofagów mających zdolności

fagocytozy odgrywają istotną rolę [32].

Zahamowanie proliferacji subpopulacji limfo-

cytów Th2 wspomagających odpowiedź humoralną

zarówno przez wytwarzane cytokiny jak i bezpośred-

34

Anestezjologia Nauka Praktyka

Anestezjologia i Ratownictwo 2007; 2: 31-35

Piśmiennictwo

1. Martucci C, Franchi S, Lattuada D, Panerai AE, Sacerdote P: Differential involvement of RelB in morphine-induced modulation of

chemotaxis, NO, and cytokine production in murine macrophages and lymphocytes. J Leukoc Biol 2007 Jan; 81(1):344-354.

2. Messmer D, Hatsukari I, Hitosugi N, Schmidt-Wolf IG, Singhal PC: Morphine reciprocally regulates IL-10 and IL-12 production by

monocyte-derived human dendritic cells and enhances T cell activation. Mol Med. 2006 Nov-Dec; 12(11-12):284-290.

3. Machelska H, Stein C: Pain control by immune-derived opioids. Clin Exp Pharmacol Physiol 2000; 27(7):533-536.
4. Kowalski M. Immunologia kliniczna. Mediton Oficyna Wyd. 2000; 1-32.
5. Kontny E, Maśliński W: Limfocyty B-funkcje fizjologiczne i udział w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów. Reumatologia

2006; 44,2:150-161.

6. Gołąb J, Jakóbsiak M, Lasek: W. Immunologia. PWN 2004; 94-102.
7. Welters I: Opioids and immunosuppression. Clinical relevance. Anaesthesist 2003 May; 52(5):442-452.
8. Iyengar S, Kim HS, Wood PL: Mu-, delta-, kappa- and epsilon-opioid receptor modulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical

(HPA) axis: subchronic tolerance studies of endogenous opioid peptides. Brain Res 1987 Dec 1; 435(1-2):220-226.

9. Berczi I: The influence of pituitary hormones and neurotransmitters on the immune system. J Immunol Immunopharmaco 1988; 8:186-

194.

10. Gilmore W, Weiner LP: β endorfin enhances IL-2 production in murine lymphocytes. J Neuroimmunol 1988; May; 18(2):125-138.
11. Mandler RN, Biddison WE, Mandler R, Serrate SA: beta-Endorphin augments the cytolytic activity and interferon production of natural

killer cells. J Immunol 1986 Feb 1; 136(3):934-939.

12. Sheng WS, Hu S, Gekker G i wsp.: Immunomodulatory role of opioids in the central nervous system. Arch Immunol Ther Exp (Warszawa)

1997; 45(5-6):359-366.

13. Martin-Kleiner I, Balog T, Gabrilovac J: Signal transduction induced by opioids in immune cells: a review.Neuroimmunomodulation

2006; 13(1):1-7.

nie działanie zaobserwowano również u poparzonych

pacjentów leczonych morfiną [33], co mogło być

jednym z powodów większej u nich podatności na

zakażenie.

Z drugiej strony wykazano, że morfina osłabia

proces translokacji bakterii i toksyn w błonie śluzo-

wej jelit, prawdopodobnie przez stabilizację błony

komórkowej i zahamowanie uwalniania mediatorów

zapalnych z mastocytów [34,35].

Spadek liczby oraz zahamowanie proliferacji lim-

focytów, aktywności komórek NK i syntezy cytokin

zanotowano również po przewlekłym stosowaniu

morfiny i fentanylu, przedstawionych zmian nie

zauważono po podaniu buprenorfiny [29]. Natomiast

zastosowanie morfiny i buprenorfiny pozwoliło na

osłabienie skutków immunosupresji spowodowanej

zabiegiem operacyjnym, przy czym aktywność lim-

focytów NK w przypadku buprenorfiny powróciła do

poziomu sprzed zabiegu a po morfinie była częściowo

nasilona.

W przeciwieństwie do fentanylu i morfiny zastoso-

wanie buprenorfiny nie powodowało pobudzenia układu

podwzgórze-przysadka-nadnercza (wzrost stężenia

sterydów) i spadku aktywności komórek NK, [36].

Zastosowanie w terapii bólu pooperacyjnego

lornoxikamu z tramadolem pozwoliło na uzyskanie

podobnego efektu analgetycznego i słabszej immuno-

supresji ocenianej liczbą limfocytów T i aktywnością

komórek NK w porównaniu z zastosowaną w syste-

mie PCA morfiną [37], ponadto w przeciwieństwie

do morfiny tramadol zwiększał aktywność komórek

NK [38].

Wydaje się więc, że wybór terapii przeciwbólo-

wej w aspekcie supresji immunologicznej jest warty

uwzględnienia.

Przedstawione powyżej przykłady opisujące

wpływ opioidów na czynność układu immunologicz-

nego na pewno nie wyczerpują omawianego tematu,

ale mogą stanowić dowód, że zaburzenia związane

z immunosupresyjnym działaniem leków mogą zni-

weczyć nawet najbardziej analgetycznie skuteczną

terapię, o czym warto pamiętać przy podejmowaniu

decyzji o leczeniu.

Adres do korespondencji:

Barbara Lisowska

Klinika Reumoortopedii, Instytut Reumatologii

02-637 Warszawa, ul. Spartańska 1

35

Anestezjologia Nauka Praktyka

Anestezjologia i Ratownictwo 2007; 2: 31-35

14. Rittner HL, Machelska H, Stein C. Leukocytes in the regulation of pain and analgesia. J Leukoc Biol 2005 Dec; 78(6):1215-1222.
15. Rittner HL, Stein C: Involvement of cytokines, chemokines and adhesion molecules in opioid analgesia. Eur J Pain 2005 Apr; 9(2):109-

112.

16. Zhu W, Cadet P, Baggerman G i wsp.: Human white blood cells synthesize morphine: CYP2D6 modulation. J Immunol 2005 Dec 1;

175(11):7357-7362.

17. Sheen CH, Schleimer RP, Kulka M: Codeine induces human mast cell chemokine and cytokine production: involvement of G-protein

activation. Allergy 2007 May; 62(5):532-538.

18. Eisenstein TK, Hilburger ME: Opioid modulation of immune responses: effects on phagocyte and lymphoid cell populations. J

Neuroimmunol 1998 Mar 15; 83(1-2):36-44.

19. Mellon RD, Bayer BM: Evidence for central opioid receptors in the immunomodulatory effects of morphine: review of potential

mechanism(s) of action. J Neuroimmunol 1998 Mar 15; 83(1-2):19-28.

20. Saurer TB, Ijames SG, Lysle DT: Neuropeptide Y Y1 receptors mediate morphine-induced reductions of natural killer cell activity. J

Neuroimmunol 2006 Aug; 177(1-2):18-26.

21. Saurer TB, Carrigan KA, Ijames SG, Lysle DT: Suppression of natural killer cell activity by morphine is mediated by the nucleus accumbens

shell. J Neuroimmunol. 2006 Apr; 173(1-2):3-11.

22. Lugo-Chinchilla AM, Báez D, Vélez M i wsp.: Altered subcellular signaling in murine peritoneal macrophages upon chronic morphine

exposure. J Neuroimmunol 2006 Jul; 176(1-2):86-94.

23. Lugo-Chinchilla AM, Tomassini N, González I, Renaud FL: Reversibility of morphine effects on phagocytosis by murine macrophages.

Drug Alcohol Depend 2000 Feb 1; 58(1-2):159-164.

24. Hashiguchi S, Morisaki H, Kotake Y, Takeda J: Effects of morphine and its metabolites on immune function in advanced cancer patients.

J Clin Anesth. 2005 Dec; 17(8):575-580.

25. Yokota T, Uehara K, Nomoto Y: Intrathecal morphine suppresses NK cell activity following abdominal surgery. Can J Anaesth. 2000

Apr; 47(4):303-308.

26. Zou WY, Guo QL, Wang E, Cai J: Effect of intrathecal pumping morphine on immunological function in rats with formalin pain. Zhong

Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2005 Apr; 30(2):157-161.

27. Yokota T, Uehara K, Nomoto Y: Addition of noradrenaline to intrathecal morphine augments the postoperative suppression of natural

killer cell activity. J Anesth 2004; 18(3):190-195.

28. Zubelewicz-Szkodzińska B: Badanie wpływu ośrodkowego podania morfiny na stężenie kortykosteronu i interleukiny-6 (IL-6) w surowicy

krwi oraz ekspresje mRNA dla: IL-6, IL-6R w mózgu, przysadce i nadnerczach w przewlekłym stanie zapalnym u szczurów. Rozprawa

habilitacyjna, Katowice 1998.

29. Sacerdote P: Opioids and the immune system. Palliat Med 2006; 20 Suppl 1:s9-15
30. Malik AA, Radhakrishnan N, Reddy K i wsp.: Morphine-induced macrophage apoptosis modulates migration of macrophages: use of

in vitro model of urinary tract infection. Endourol 2002 Oct; 16(8):605-610.

31. Olin MR, Choi K, Lee J i wsp.: Morphine modulates gammadelta lymphocytes cytolytic activity following BCG vaccination. Brain Behav

Immun 2007 Feb; 21(2):195-201.

32. Hatsukari I, Hitosugi N, Dinda A, Singhal PC: Morphine modulates monocyte-macrophage conversion phase. Cell Immunol 2006 Jan;

239(1):41-48.

33. Alexander M, Daniel T, Chaudry IH, Schwacha MG: Opiate analgesics contribute to the development of post-injury immunosuppression.

J Surg Res 2005 Nov; 129(1):161-168.

34. Harari Y, Weisbrodt NW, Moody FG: Ileal mucosal response to bacterial toxin challenge. J Trauma. 2000 Aug;49(2):306-313.
35. Harari Y, Weisbrodt NW, Moody FG: The effect of morphine on mast cell-mediated mucosal permeability. Surgery 2006 Jan;139(1):54-

60.

36. Franchi S, Panerai AE, Sacerdote P: Buprenorphine ameliorates the effect of surgery on hypothalamus-pituitary-adrenal axis, natural

killer cell activity and metastatic colonization in rats in comparison with morphine or fentanyl treatment. Brain Behav Immun 2007

Aug; 21(6):767-774.

37. Wang ZY, Wang CQ, Yang JJ i wsp.: Which has the least immunity depression during postoperative analgesia--morphine, tramadol, or

tramadol with lornoxicam? Clin Chim Acta 2006 Jul 15; 369(1):40-45.

38. Sacerdote P, Bianchi M, Gaspani L i wsp.: The effects of tramadol and morphine on immune responses and pain after surgery in cancer

patients. Anesth Analg 2000 Jun; 90(6):1411-1414.