Zespoły

paranowotworowe

(zespoły paraneoplastyczne)

Lukáš Páleníček

Definicja:



objawy towarzyszące nowotworom,
niezależne od miejscowego
wzrostu lub rozsiewu nowotworu



występują u 5-10% chorych z częstością zależną
od rodzaju i zaawansowana nowotworu



często mają związek przyczynowy ze
specyficznym typem nowotworu, ale część z nich
występuje w przebiegu różnych nowotworów



w części przypadków ustępują po usunięciu
nowotworu



mogą być pierwszym objawem choroby !!!



niekiedy utrudniają rozpoznanie ze względu na
niespecyficzny charakter



często powodują dolegliwości o istotnym wpływie
na jakość życia



mogą być użytecznym wskaźnikiem skuteczności
leczenia p/nowotworowego (niejednokrotnie
ustępują przed wystąpieniem obiektywnej
odpowiedzi)



utrudniają niekiedy różnicowanie niepożądanych
następstw leczenia i objawów nawrotu choroby



dostarczają informacji rokowniczych (zwykle
wiążą się z gorszym rokowaniem)

Dwa najczęstsze mechanizmy

powstawania zespołów

paranowotworowych:



wydzielanie hormonów lub czynników
wzrostu/cytokin przez komórki nowotworu lub
przez organizm w wyniku obecności
nowotworu



autoimmunizacja będąca wynikiem reakcji
krążących p/ciał przeciwnowotworowych z
prawidłowymi tkankami

Podział zespołów paranowotworowych:



objawy systemowe



zespoły skórne



zespoły neurologiczne



zaburzenia hematologiczne



zaburzenia układu krzepnięcia



zespoły endokrynne i metaboliczne



zespoły nefrologiczne



zespoły łącznotkanowe

Objawy systemowe:



zespół wyniszczenia
paranowotworowego



gorączka paranowotworowa



zespół wyczerpania

Zespół wyniszczenia

paranowotworowego



Patogeneza i obraz kliniczny:

•

zespół zaburzeń stanu odżywienia obejmuje szeroki

zakres nieprawidłowości metabolicznych i

hormonalnych oraz związanych z działaniem cytokin,

które mogą prowadzić do wyniszczenia

•

może pojawiać się we wczesnym okresie rozwoju

nowotworów, ale najczęściej towarzyszy stadium

zaawansowanemu

•

nie ulega poprawie w wyniku zwiększonego dowozu

kalorycznego

•

kryteria rozpoznania – nie są precyzyjne, ale

klinicznie objawy obejmują:

brak łaknienia
występowanie zmęczenia podczas wykonywania

codziennych czynności
utratę masy ciała
osłabienie
upośledzenie odporności
zły stan sprawności

Niemożność utrzymania wagi mimo

prawidłowego dowozu kalorii zależy głównie

od upośledzenia mechanizmów

adaptacyjnych efektywnego zużywania

środków odżywczych dla zaspokojenia

większych wydatków energetycznych u

chorych na nowotwory.

NASILENIE PROCESÓW METABOLICZNYCH

+

OBNIŻONA PODAŻ GLUKOZY (MNIEJSZE ŁAKNIENIE / ZMIANY

ANATOMICZNE)

TENDENCJA DO HIPOGLIKEMII



WTÓRNA ZWIĘKSZONA DEGRADACJA BIAŁEK ORAZ TŁUSZCZÓW



INSULINOOPORNOŚĆ



GLUKONEOGENEZA W WĄTROBIE



NIEWYDOLNOŚĆ GROMADZENIA GLUKOZY W MIĘŚNIACH



ZWIĘKSZONA PROTEOLIZA



KWASICA MLECZANOWA

* WZROST ZAPOTRZEBOWANIA ENERGETYCZNEGO WSKUTEK POTRZEB

METABOLICZNYCH SAMEGO NOWOTWORU NIE MA ISTOTNEGO

ZNACZENIA

Brak łaknienia i zmniejszenie podaży nie są

najważniejszymi przyczynami zespołu

(niepowodzenie hiperalimentacji).

Najważniejsze jest działanie różnych neuropeptydowych

cytokin wytwarzanych w nadmiarze przez nowotwór:



TNF

α



IL-1



insulina



epinefryna



hormon wzrostu



hormon adrenokortykotropowy

Utrata masy ciała jest jednym z najważniejszych

negatywnych czynników rokowniczych.

U chorych na nowotwory o złym rokowaniu (chłoniaki o

niepomyślnym rokowaniu, rak płuca, rak jelita

grubego i rak prostaty) stwierdza się ubytek masy

ciała częściej (45-60% chorych) niż w chłoniakach o

dobrym rokowaniu, białaczkach szpikowych i raku

piersi (30-40%).

Najczęściej ubytek masy ciała dotyczy chorych na raka

trzustki i żołądka (80-90%).



Leczenie:

 wczesne rozpoznanie i leczenie

przeciwnowotworowe

 wspomaganie odżywiania:
- odżywianie pozajelitowe (kontrowersyjne ze

względu na częstsze zakażenia u chorych
poddawanych chemioterapii z jednoczesnym
odżywianiem pozajelitowym) – wskazania:

• przy możliwej do leczenia niedrożności
• w leczeniu chorych na chemiowrażliwe lub

promieniowrażliwe nowotwory, u których
istnieje szansa wyleczenia

• u dzieci

- żywienie dojelitowe

leczenie farmakologiczne:

- progestageny (octan megestrolu lub octan

medroksyprogesteronu) – wzmagają łaknienie i

prowadzą do wzrostu masy ciała (gdy możliwe jest

leczenie przyczynowe)
- kortykosteroidy
- Metoklopramid – przy zaburzeniach motoryki

przewodu pokarmowego, łaknienia, nudnościach

Gorączka paranowotworowa



Patogeneza i obraz kliniczny:

- najczęściej pochodzenia zakaźnego
- ewentualnie:

• w przebiegu hipertermii wskutek zaburzeń

mechanizmów termoregulacji (zaburzenia
metaboliczne),

• gorączka polekowa,

• w wyniku działania polipeptydowych cytokin

pirogennych (IL-1, IL-6, TNF, IFN) – wydzielanych

na skutek pobudzenia przez komórki odczynu

zapalnego (monocyty, limfocyty, neutrofile) lub

samoistnie przez niektóre nowotwory (najczęściej:

białaczki szpikowe, przewlekłe białaczki limfatyczne,

szpiczak plazmocytowy, chłoniaki, rzadziej

nowotwory lite – czerniak, mięsak, rak jajnika, raka

wątrobowokomórkowy)



Leczenie:

-

często ustępuje w wyniku skutecznego leczenia

nowotworu

-

NLPZ (diklofenak, indometacyna)

Zespół wyczerpania



Jedna z najczęściej zgłaszanych dolegliwości przez
chorych na nowotwory – nawet do 80% chorych
skarży się na utratę energii lub uczucie stałego
zmęczenia, upośledzające ich wydolność fizyczną i
psychiczną



Może występować w każdym okresie choroby.



Często ulega nasileniu w wyniku leczenia
przeciwnowotworowego.



Patogeneza, obraz kliniczny oraz postępowanie:

•

niekiedy związek z wyniszczeniem, zaburzeniami

metabolicznymi, zakażeniami, niedokrwistością,

następstwami leczenia

•

gdy brak tych czynników lub ich niewielkie nasilenie –

można podejrzewać tło paranowotworowe związane z

uwalnianiem cytokin, np. TNF, IL-1, IL-2, IL-6

•

klasyfikacja stopnia wyczerpania (skale numeryczne,

wzrokowe)

•

leczenie przyczynowe oraz objawowe (kortykosteroidy,

progestageny, leki psychostymulujące, środki

energetyczne) + wsparcie psychologiczne,

fizykoterapia, terapia zajęciowa

Podział zespołów paranowotworowych:



objawy systemowe



zespoły skórne



zespoły nefrologiczne



zespoły neurologiczne



zaburzenia hematologiczne



zaburzenia układu krzepnięcia



zespoły endokrynne i metaboliczne



zespoły łącznotkanowe

Zespoły skórne:



Rewelatory skórne nowotworów – choroby skóry,
które występują u chorych z nowotworami
narządowymi częściej niż wynikałoby to z
przypadkowego współistnienia.



objawy skórne są częściej rewelatorami nowotworów
nabłonkowych, lecz mogą być również związane z
rozrostami limfoidalnymi



pęcherzyca paraneoplastyczna



rogowacenie ciemne (czarne) złośliwe



zespół Leser-Trelat



rumień pełzakowaty nekrolityczny



pemfigoid



zespół Bazexa



dermatomyositis



bielactwo



świąd



rybia łuska nabyta

Pęcherzyca paraneoplastyczna

(paraneoplastic pemphigus)



Towarzyszy najczęściej rozrostom limfoidalnym:

- chłoniakom nieziarniczym
- guzom Castelmana



Obraz kliniczny i przebieg:

- przebieg przewlekły
- zmiany skórne różnopostaciowe i dotyczą skóry i

błon śluzowych

głębokie bolesne nadżerki na błonach śluzowych

jamy ustnej, które mogą występować również w
obrębie spojówek, na narządach płciowych i w
okolicy odbytu,

źródło: http://www.medscape.com/viewarticle/466241_2

różnorodne zmiany skórne, najczęściej

przypominające rumień wielopostaciowy lub
pemfigoid,

wykwity grudkowe przypominające lichen planus,
u części chorych obserwuje się spełzanie płytek

paznokciowych,

może wystąpić bliznowacenie spojówek
najgroźniejszym, z reguły śmiertelnym

powikłaniem jest zarostowe zapalenie oskrzelików
(bronchiolitis obliterans)



Leczenie:

- podstawowe znaczenie ma wyleczenie choroby

nowotworowej, co zwykle powoduje ustąpienie zmian

- kortykosteroidy ogólnie
- leki immunosupresyjne
- wlewy dożylne immunoglobulin

Rogowacenie ciemne (czarne)

złośliwe

(acanthosis nigricans maligna)



Towarzyszy gruczolakorakom, głównie przewodu
pokarmowego:

- rak żołądka (2/3 przypadków)

Na ogół w chwili występowania zmian skórnych

nowotwór jest zaawansowany, tylko w 20%
przypadków objawy skórne wyprzedzają jego
rozpoznanie.



Obraz kliniczny i przebieg:

- ciemnobrunatne, dość dobrze odgraniczone

ogniska złożone z bardzo licznych, drobnych grudek
w okolicy karku, pach, zgięć łokciowych i fałdów
pachwinowych;

źródło zdjęć: http://rad.usuhs.mil/derm/lecture_notes/systemic_disease2001.html

- w dalszym przebiegu w innych okolicach – pępka,

zgięć podkolanowych, wokół ust i oczu

- niekiedy brodawkujące zmiany na błonach śluzowych

jamy ustnej

- może towarzyszyć świąd



Leczenie:

- brak skutecznego leczenia
- chirurgiczne usunięcie nowotworu może

spowodować ustąpienie zmian skórnych

źródło:
http://wikidoc.org/index.php/Acanthosis_nigricans

Zespół Leser-Trelat



W przebiegu tego zespołu dochodzi do gwałtownego,
masywnego wysiewu brodawek łojotokowych,
najczęściej na tułowiu, z towarzyszącym silnym
świądem skóry.

źródło:

http://www.ohiohealth.com/



Zmiany o tym charakterze współistnieją najczęściej z
gruczolakorakiem żołądka, a w dalszej kolejności z
nowotworami układu krwiotwórczego, sutka i płuc.

źródło:

www.mayoclinic.com/health/medical/IM00480

Rumień pełzakowaty

nekrolityczny

(erythema necrolyticum migrans)



Rumień nekrolityczny towarzyszy w większości
przypadków wyspiakowi trzustki wywodzącemu się z
komórek

α

(glukagonoma).



U nielicznych chorych nie stwierdza się wyspiaka, a
przypadki te, określane mianem pseudozespołu
glukagonoma, są najczęściej związane z przewlekłym
zapaleniem trzustki, marskością wątroby, albo
guzami nerek lub płuc wydzielającymi glukagon.



Obraz kliniczny i przebieg:

- w przebiegu tej jednostki chorobowej zmiany skórne

mają charakter rumieniowo-obrzękowy i pęcherzowy
i szerzą się obwodowo, charakterystyczne jest
spełzanie i oddzielanie się naskórka, powstają
nadżerki i nawarstwienia strupów

- zmiany umiejscawiają się zwykle w okolicach

pachwin, dolnej części brzucha i narządów płciowych,
a ponadto na pośladkach, ramionach i na twarzy

Źródło:
http://scielo.isciii.es/img/diges/v97n6/
imagenes/imagenes_fig2.jpg

- często występuje wygładzenie i żywoczerwone

zabarwienie języka (język malinowy) i zajady w
kątach ust;

źródło: http://www.joplink.net/prev/200407/04.html



Zmianom skórnym towarzyszy chwiejna cukrzyca,
zmniejszenie masy ciała i niedokrwistość.



Leczenie:

- chirurgiczne usunięcie nowotworu powoduje

ustąpienie zmian;

- leczenie miejscowe polega na zapobieganiu wtórnym

infekcjom;

Pemfigoid (pemphigoid)



Chorobie tej często towarzyszą nowotwory różnych
narządów wewnętrznych (płuc, żołądka, pęcherza
moczowego, gruczołu krokowego, macicy, jajnika).



Jest chorobą o podłożu autoimmunologicznym i
występuje głównie u ludzi w starszym wieku.
Charakteryzuje się obecnością pęcherzy, nierzadko
krwotocznych, o dobrze napiętych pokrywach,
występujących na skórze pozornie niezmienionej lub
rumieniowym podłożu.



Niekiedy zmiany mogą obejmować także błony
śluzowe jamy ustnej.



Przebieg choroby jest przewlekły i nawrotowy.

źródło: www.ecureme.com/emyhealth/
data/Bullous_Pemphigoid.asp

źródło:
www.patient.co.uk/doctor/Bullous-
Dermatoses-(Blisters-and-Bullae).htm

Zespół Bazexa

(acrokeratosis paraneoplastica)



Najczęściej rozwija się równocześnie z nowotworem
górnych dróg oddechowych i przełyku.



Obraz kliniczny i przebieg:

- dotyczy w większości przypadków mężczyzn;
- charakteryzuje się obecnością ognisk

hiperkeratotycznych zlokalizowanych na palcach,
stopach, uszach i nosie (niekiedy na całej twarzy),
często z towarzyszącą dystrofią płytek
paznokciowych;

- świąd;

Dermatomyositis



Współistnienie DM z nowotworami dotyczy tylko ludzi
dorosłych (około 15-40% pacjentówz DM).



Szczególnie predysponowani są mężczyźni powyżej
45 r.ż.



Najczęściej współistniejącymi nowotworami są raki
sutka, nosogardzieli i płuc.



W celu wczesnego rozpoznania choroby
nowotworowej zalecane jest wykonywanie badań
diagnostycznych w odstępach 6-12 miesięcy przez
pierwsze 2 lata od ustalenia rozpoznania tej choroby.



Sugerujące zespół paraneoplastyczny są zmiany
wrzodziejące, rozpadające się, martwicze, oporne na
stosowane leczenie.

Inne zmiany skórne:



bielactwo – pojawia się u części chorych na
czerniaka, występuje także w przebiegu chłoniaków



świąd – może towarzyszyć ziarnicy złośliwej, innym
chłoniakom oraz guzom OUN



rybia łuska nabyta – rozlane złuszczanie,
przypominające rybią łuskę, rozpoczynające się u
osoby dorosłej, może być objawem chłoniaka
Hodgkina, rzadziej raków

Podział zespołów paranowotworowych:



objawy systemowe



zespoły skórne



zespoły nefrologiczne



zespoły neurologiczne



zaburzenia hematologiczne



zaburzenia układu krzepnięcia



zespoły endokrynne i metaboliczne



zespoły łącznotkanowe

Paranowotworowe zespoły

nefrologiczne:



Zaburzenia kłębków



Zaburzenia kanalików

* Należy pamiętać, iż nerki mogą być zajęte przez pierwotne

nowotwory, przerzuty innych guzów litych lub nacieki
białaczkowe, a także może dochodzić do jatrogennego
uszkodzenia nerek lub do zaburzeń wtórnych w przebiegu
niektórych zespołów metabolicznych.

Zaburzenia kłębków



Najczęściej choroba kłębków nerkowych polegająca
na powstaniu nefropatii błoniastej (rzadziej nefropatii
IgA).



Dotyczy 5-10% chorych na nowotwory (rak płuca, rak
piersi, nowotwory przewodu pokarmowego).



Związana najprawdopodobniej z krążącymi
kompleksami immunologicznymi, które odkładają się
w błonie podstawnej kłębków nerkowych.



Najczęstsze objawy:

- nadciśnienie

- krwinkomocz

- białkomocz

- obrzęki

- hiperlipidemia



Leczenie przeciwnowotworowe + leki moczopędne.



Niekiedy stanowi pierwszy objaw niejawnego

klinicznie nowotworu (5-20%)

Zaburzenia kanalików



Uszkodzenie kanalików bliższych nerek przez złogi
łańcuchów lekkich immunoglobulin w przebiegu
szpiczaka plazmocytowego.



Uszkodzenie w następstwie odkładania w kanalikach
złogów amyloidu (najczęściej w szpiczaku, ale także
w chłoniaku Hodgkina, raku płuca, czerniaku,
nowotworach układu pokarmowego, białaczce
włochatokomórkowej)



Rokowanie złe ze względu na częste niepowodzenie
leczenia, polegającego na próbie obniżenia stężenia
paraprotein krążących w wyniku próby uzyskania
stanu kontroli nowotworu.

Podział zespołów paranowotworowych:



objawy systemowe



zespoły skórne



zespoły nefrologiczne



zespoły neurologiczne



zaburzenia hematologiczne



zaburzenia układu krzepnięcia



zespoły endokrynne i metaboliczne



zespoły łącznotkanowe

Paranowotworowe zespoły

neurologiczne:



rzadko spotykane



mają niewielką wartość diagnostyczną



zwykle występują w dalszym przebiegu choroby



problem w odróżnieniu od powikłań neurologicznych
leczenia p/nowotworowego oraz od przerzutów do
OUN



większość ma tło autoimmunologiczne



najczęściej występuje zespół Lamberta-Eatona



inne: zwyrodnienie móżdżkowe, encefalopatie,
retinopatia, neuropatie obwodowe

Zespół Lamberta-Eatona:



Objawy wynikają z zaburzenia cholinergicznego

przekazu bodźców (zmniejszenie uwalniania

acetylocholiny) w obrębie obwodowych nerwów

ruchowych.



Do objawów należą: osłabienie siły mięśni i

odruchów oraz zaburzenia ze strony układu

autonomicznego (takie jak: zaburzenie potencji,

hipotonia ortostatyczna, suchość w ustach,

zaburzenia potliwości).



Spotykany najczęściej z rakiem drobnokomórkowym

płuca.

Inne paranowotworowe zespoły

neurologiczne



zwyrodnienie móżdżkowe  rak piersi i jajnika,

drobnokomórkowy rak płuca



retinopatia  rak piersi i drobnokomórkowy rak

płuca



neuropatia obwodowa  drobnokomórkowy rak

płuca

Podział zespołów paranowotworowych:



objawy systemowe



zespoły skórne



zespoły nefrologiczne



zespoły neurologiczne



zaburzenia hematologiczne



zaburzenia układu krzepnięcia



zespoły endokrynne i metaboliczne



zespoły łącznotkanowe

Paranowotworowe zespoły

hematologiczne:



niedokrwistości



erytrocytoza



granulocytoza  rak płaskonabłonkowy płuca, rak
nerki



eozynofila  chłoniak Hodgkina



neutropenia autoimmunologiczna



zaburzenia płytek krwi



zaburzenia krzepnięcia:

- zakrzepica żyły wrotnej
- zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego
- nabyta choroba von Willenbranda

Podział zespołów paranowotworowych:



objawy systemowe



zespoły skórne



zespoły nefrologiczne



zespoły neurologiczne



zaburzenia hematologiczne



zaburzenia układu krzepnięcia



zespoły endokrynne i metaboliczne



zespoły łącznotkanowe

Paranowotworowe zespoły

endokrynne i metaboliczne:



Najczęściej wynikają z ektopowego wytwarzania
hormonów oraz ich prekursorów w komórkach
nowotworowych.

Substancje endokrynne wydzielane

przez nowotwory:

-

hormon adrenokortykotropowy

-

gonadotropina kosmówkowa

-

wazopresyna

-

parathormon

-

erytropoetyna

-

hormon wzrostu

-

prolaktyna

-

gastryna

-

sekretyna

-

glukagon

-

senina

-

somatostatyna

-

inne

Wydzielanie hormonu

adrenokortykotropowego

 zespół Cushinga



Najczęściej w raku płuca, głównie

drobnokomórkowym.



Klinicznie objawy u kilku procent chorych.



Podwyższone stężenie kortyzolu o ok.połowy chorych.



Obraz kliniczny:

- osłabienie
- zasadowica metaboliczna
- hipokaliemia
- przebarwienia skóry
- cukrzyca
- nagłe pojawienie się objawów

Nadmierne wydzielanie hormonu

antydiuretycznego = SIADH:



Głównie w rakach płuca (najczęściej
drobnokomórkowego).



W rakach stercza, pęcherza moczowego, trzustki.



Objawy:

- hiponatremia
- niska osmolarność surowicy
- wysoka osmolarność moczu

Hiperkalcemia:



Najczęściej występuje w przebiegu raków
płaskonabłonkowych płuc, głowy i szyi, przełyku w
wyniku wydzielania białka podobnego do
parathormonu.



Może towarzyszyć przerzutom do kości, szpiczakowi
lub chłoniakom.



Niski poziom fosforu w surowicy.



Wysoki poziom fosforu w moczu.



W przypadku przerzutów - oba poziomy prawidłowe.

Hipoglikemia:



Może towarzyszyć międzybłoniakom,
zaotrzewnowym mięsakom.



Jest spowodowana produkcją przez komórki guza
insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-II).

Podział zespołów paranowotworowych:



objawy systemowe



zespoły skórne



zespoły nefrologiczne



zespoły neurologiczne



zaburzenia hematologiczne



zaburzenia układu krzepnięcia



zespoły endokrynne i metaboliczne



zespoły łącznotkanowe

Paranowotworowe zespoły

łącznotkankowe:



zapalenie stawów  raki płuca, białaczki, chłoniaki



osteoartropatia przerostowa



niedrobnokomórkowy rak płuca, nowotwory

grasicy, rak przełyku



toczeń układowy  chłoniaki, nowotwory układu

pokarmowego, rak wątroby



zespół Sjögrena  chłoniaki



skleroderma  rak płuca



zespół Raynauda  rak nerki, rak jajnika,

nowotwory układu pokarmowego, rak płuca



zapalenia naczyń  chłoniaki (głównie chłoniak

Hodgkina), rak płuca, rak nerki, nowotwory przewodu

pokarmowego

Bibliografia:



Onkologia kliniczna. T. 1 / red. Maciej Krzakowski ; [aut.
Małgorzata Bała i in.] ; pod patronatem Polskiego Towarzystwa
Onkologii Klinicznej. Warszawa : Wydawnictwo Medyczne
Borgis, 2006



Onkologia : podręcznik dla studentów i lekarzy / pod red.
Radzisława Kordka i in. Wydawnictwo Gdańsk : Via Medica,
2007.



Choroby skóry : dla studentów medycyny i lekarzy / Stefania
Jabłońska, Tadeusz Chorzelski. Warszawa: Wydaw. Lekarskie
PZWL, 2001.



Dermatologia w praktyce – pod red. M. Błaszczyk–Kostaneckiej,
H. Wolskiej, Warszawa: Wydaw. Lekarskie PZWL