Nowotwory gruczołów dokrewnych

Nowotwory

hormonalnie czynne

Barbara Górnicka

Katedra i Zakład Anatomii Patologicznej

Akademii Medycznej w Warszawie

Nowotwory hormonalnie czynne

Barbara Górnicka

Nowotwory nadnerczy



Guzy kory nadnerczy

*Gruczolak kory nadnercza
*Rak kory nadnercza



Guzy rdzenia nadnercza

*Pheochromocytoma (łagodny, złośliwy)

*Neuroblastoma
*Ganglioneuroblastoma
*Ganglioneuroma



Inne

*Adenomatoid tumor
*Sex-cord stromal tumor
*Guzy germinalne i tkanek miękkich (teratoma,

myelolipoma, schwannoma, angiosarcoma)

Gruczolaki kory nadnerczy - ACA



40% wszystkich guzów nadnercza



Incydentaloma – do7% ACA wśród badań
autopsyjnych



80% bez czynności hormonalnej

Gruczolaki kory nadnercza - ACA



Bez czynności hormonalnej



O jednolitej czynności hormonalnej

*Z zespołem Conna – najczęstsze, bez zaniku

sąsiadującej kory, ciała spironolaktonowe

*Z zespołem Cushinga – z zanikiem sąsiadującej kory
*Z wirylizacją lub feminizacją



O mieszanej czynności hormonalnej

Gruczolaki kory nadnercza

warianty histologiczne

Gruczolak barwnikowy



Ma: jak ACA, brązowy



Mi: złogi lipofuscyny



Najczęściej z zespołem Cushinga

Gruczolak onkocytarny



Rzadki, najczęściej bez czynności hormonalnej

Gruczolaki kory nadnercza ACA

Diagnostyka różnicowa:



Rak kory nadnercza ACC



Rozrosty nie nowotworowe kory nadnercza
(obustronne, wieloogniskowe)



Pheochromocytoma

Rak kory nadnercza ACC



0-1% wszystkich nowotworów złośliwych; 3%

raków endokrynnych



40 – 50 rok życia



Częściej kobiety



80-90% wykazuje czynność hormonalną: zespół

Cushinga, feminizacja, postaci mieszane,

najrzadziej hyperaldosteronizm



Bez czynności hormonalnej – późno wykrywane

– rokowanie złe

Rak kory nadnercza

kryteria złośliwości



Wielkość powyżej 5cm



Waga powyżej 100g



Martwica, wylewy krwi



Naciekanie torebki i otaczających tkanek



Angioinwazja



Atypowe mitozy



Liczba mitoz>6/50hpf

Rak kory nadnercza ACC



Immunohistochemicznie:

Podobnie jak ACA: CK -/+, vimentyna+/-

chromogranina -, synaptophysina-, silne markery

proliferacji (Ki67, PCNA)



Naciekanie żyły nerkowej, głównej dolnej,

naczyń limfatycznych



Przerzuty do węzłów chłonnych (okolicznych i

okołoaortalnych) i drogą krwi głównie do płuc



Rokowanie złe

Primitive neuroectodermal cells

Pheochromoblasty

Neuroblasty

•Pheochromocytoma

•Neuroblastoma

•Ganglioneuroblastoma

•Ganglioneuroma

•MPNST

•Schwannoma

•Neurofibroma

Composite pheochromocytoma

Komórki chromochłonne



Okrągłe lub owalne z wyraźnymi ziarnistościami
w cytoplazmie (katecholaminy)



Wybarwiają się brązowo-czarno w roztworach
dwuchromianu potasu (płyn Zenkera)



Wydzielają adrenalinę i noradrenalinę

Pheochromocytoma



zapadalność 3 – 8/1000000/rok



0.1% osób z nadciśnieniem tętniczym



10% - występowanie obustronne



10% - guzy złośliwe (przerzuty)



10% - występowanie rodzinne



10% pozandnerczowo



ok. 30% - uwarunkowanie genetyczne

• waga – średnio 100 g
• średnica – średnio 5 cm

Pheochromocytoma

– obraz histologiczny



Wieloboczne, okrągłe, rzadziej
wrzecioniowate komórki



Cytoplazma wypełniona ziarnami
wydzielniczymi:
- adrenalina
- noradrenalina
- peptydy (np. ACTH)



Atypia, mitozy



Gniazda lub sznury komórek lub lite
utkanie



Torebka rzekoma



Brak wyraźnej granicy ze zdrową tkanką

REAKCJA
CHROMAFINOWA

• Ogniska krwotoczne

• Złogi brunatnego barwnika

• Naciekanie otaczających tkanek

i naczyń

• Przerzuty odległe

węzły chłonne

wątroba

płuca

kości

BRAK CECH HISTOLOGICZNYCH
POZWALAJĄCYCH PRZEWIDZIEĆ
PRZEBIEG ZŁOŚLIWY

• Bogate unaczynienie

• Obecność komórek podporowych

• Brak unerwienia

• Martwica

Pheochromocytoma

– obraz histologiczny

Pheochromocytoma



Immunohistochemicznie: chromogranina A +,

synaptophysina+, EMA-, S100 w komórkach

podporowych

Rokowanie:



W łagodnych bardzo dobre



W złośliwych mogą być nawroty i przerzuty

nawet po wielu latach



W composite przerzuty najczęściej z

komponentów nerogennych

Pheochromocytoma

– diagnostyka histopatologiczna

• H&E

• Immunohistochenia

- chromogranina
- synaptofizyna

• Mikroskopia elektronowa

Pheochromocytoma

– postaci

• Sporadyczna (w ok. 20% przypadków stwierdza

się mutacje dziedziczne)

• Rodzinna (mutacje dziedziczne - zespoły MEN 2,
VHL, NF1)

częściej obustronna

częściej złośliwa

często u dzieci

• Złożona (pheochromocytoma + neuroblastoma,
ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma)

• Złośliwa



Skupienia komórek pochodzących z
grzebienia nerwowego, związane ze zwojami
układu nerwowego autonomicznego



Współczulne – w tym

rdzeń nadnerczy

(komórki chromochłonne)



Przywspółczulne



Pełnią funkcje wewnątrzwydzielnicze
lub chemorecepcyjne

Ciałka przyzwojowe – Paraganglia

współczulne

przywspółczulne

żyła główna górna

aorta

tętnica szyjna wspólna

vena jugularis

nerw błędny

narządy Zuckerkandla

tętnica krezkowa dolna

Paraganglioma

– guzy ciałek przyzwojowych

PHEOCHROMOCYTOMA

(ok. 90%)

Paraganglioma

pozanadnerczowe

(ok. 10%)

Współczulne



Szyja



Klatka piersiowa



Jama brzuszna (85%)



Pęcherz moczowy

Przywspółczulne



Głowa i szyja:
a) kłębek szyjny

(

chemodectoma

)

b) okolica nerwu

błędnego

c) ucho środkowe
d) kość skroniowa

(podstawa czaszki)

e) krtań



Klatka piersiowa
a) szypuła serca
b) wnęka płuca

Klasyfikacja paraganglioma

Dawna:

w zależności od produkcji katecholamin:



Reakcja chromaffinowa dodatnia



Reakcja chromaffinowa ujemna

Obecna:

według pracy Glennera i Grimleya w

zależności od lokalizacji.

Klasyfikacja – cd.

Paragangliomas of the Sympathoadrenal neuroendocrine

system



Intraabdominal paragangliomas



Superior para-aortic 45%



Inferior para-aortic 30%



Urinary bladder



Unusual sites



Intrathoracic paravertebral PG



Cervical paravertebral PG

Klasyfikacja – cd.

Paraganglioma głowy i szyi



Carotid body paraganglioma CBP



Jugulotympanic PG



Laryngeal PG



Aorticopulmonary PG



Vagal PG



Inne

Carotid body



Na tylnej powierzchni tętnicy szyjnej wspólnej w
okolicy rozwidlenia, związana z przydanką



Chemoreceptor ? monitorujący zmiany w
utlenowaniu krwi tętniczej i pH



Wielkości ziarnka ryżu (mogą być rozrosty u
chorych z chorobami płuc i przewlekłą
hypoxemią)

Carotid body PG

Chemodectoma

Pierwszy opis: 1891 r Marchand

1891 r Paltauf

Termin

chemodectoma

Mulligan 1950 r

(kontrowersyjny)

CBP - epidemiologia



USA 0,012% specimens Memorial Hospital



10 x częściej na dużych wysokościach (Peru)
rozrost – neoplazja? (Saldana i wsp.)



Mężczyźni nieco częściej



40-60r życia (ale może być w każdym wieku)

Występowanie rodzinne i

wieloogniskowe CBP



10% występowanie rodzinne



31,4% obustronnie



Wieloogniskowo



Autosomalna dominująca o niepełnej penetracji



Chromosom 11 PGL1 tumor supresor gene



Zespół Hippel-Lindau 3p



Sporadyczne



4,4% obustronnie



Rzadkie współistnienia



Triada Carneya (guz stromalny, chondroma
oskrzela, PG)



Rak brodawkowaty tarczycy



Nadczynność przytarczyc



Zespoły endokrynne – możliwość innych MEN

CBP – obraz makroskopowy



Związany z naczyniem, może je całkowicie
zamykać



Dobrze odgraniczony (torebka rzekoma)



4cm



Zrazowaty



Szary, wiśniowo brązowy



Wylewy, włóknienie (rzadziej), torbielki

CBP obraz mikroskopowy



Komórki



Jak komórki główne z zaznaczoną różnego stopnia atypią



1-5% komórki podporowe (trudne do znalezienia)



Układ architektoniczny



Duże gniazda (tarcze strzelnicze)



Naciek zapalny zwłaszcza na obrzeżu



Zmiany w zrębie



Bogate unaczynienie



Włóknienie



Wylewy krwi



Ogniska metaplazji kostnej

Barwienia dodatkowe

Immunohistochemicznie:
Właściwe komórki nowotworowe



NSE



Chromogranina A



Synaptophysina



Neurofilament

Komórki podporowe



S-100

Rokowanie



Większość są to guzy łagodne



Brak pewnych morfologicznych cech złośliwości (atypia,
wrastanie do naczyń, naciekanie okolicznych tkanek)



6-9% przerzuty ? Może 30% bo przerzuty bardzo
późno (opisywane 35 lat po resekcji) i brak danych



Okoliczne węzły chłonne



Płuca



Kości

Nowotwory tarczycy



Nabłonkowe: 95-97%

Z komórek A
Łagodne: gruczolak pęcherzykowy
Złośliwe: raki
-zróżnicowane: pęcherzykowy

brodawkowaty

-słabo zróżnicowane
-niezróżnicowane: anaplastyczny
Z komórek C:

rak rdzeniasty



Inne: 3-5%

Rak rdzeniasty tarczycy

Carcinoma medullare



Po raz pierwszy opisany przez

prof. Józefa Laskowskiego

jako rak

hyalinowy



5-10% wszystkich złośliwych

nowotworów tarczycy



75% sporadyczny



25% dziedziczny jako składowa

MEN2A i 2B lub postać rodzinna (co

najmniej 4 członków rodziny, bez

objawów MEN). Germinalna mutacja
protoonkogenu ret.

Rak rdzeniasty



Produkuje kalcytoninę (objawy biegunki,
napadowe zaczerwienienia twarzy)



Mogą być zespoły paraneoplazmatyczne
związane z produkcją innych hormonów np.
zespół Cushinga



Rośnie w sposób naciekający – może naciekać
drogi oddechowe lub przełyk (utrudnienie
oddchania, dysfagia)

Rak rdzeniasty



Postać sporadyczna: 50 rż



Postać dziedziczna: MEN 2B – małe dzieci, 2A –
młodzież i młodzi dorośli (profilaktyczna
thyreidectomia), rodzinna około 50rż.



Przerzuty: węzły chłonne (ma 50% operowanych
pacjentów), drogą krwi do wątroby, płuc, kości,
mózgu (ma 20% operowanych chorych)



Rokowanie zależy od zaawansowania choroby;
przeżycia 5-letnie około 80%, 10-letnie – 70%

Rak rdzeniasty



Produkcja amyloidu



Warianty histologiczne

-pęcherzykowy
-brodawkowaty
-drobnokomórkowy
-olbrzymiokomórkowy
-jasnokomórkowy
-oksyfilny
-płaskonabłonkowy
-postaci mieszane

Nowotwory przytarczyc



Klasyfikacja

1. Gruczolak przytarczyc

2. Rak przytarczyc

3. Guzy wtórne



Produkcja parathormonu: podwyższenie
poziomu wapnia w surowicy; objawy
dotyczące nerek i kości

Adenoma vs. carcinoma

Różnicowanie pomiędzy gruczolakiem, a

rakiem jest trudne, czasem niemożliwe



Ma: wielość guza, typ wzrostu naciekający



Mi: atypia, mitozy, atypowe mitozy, wrastanie

do naczyń, naciekający typ wzrostu
(naciekanie torebki), martwica, wylewy krwi



IHC: Ki67, PCNA



Fenotyp dla gruczolaka: p27+,Bcl2+,Ki67-,
mdm2+

Nowotwory części

wewnątrzwydzielniczej trzustki



Well-differentiated endocrine

tumor



Well differentiated endocrine carcinoma



Poorly differentiated endocrine carcinoma (small
cell carcinoma)

Wszystkie one mogą być



Czynne hormonalnie:

insulinoma, glukagonoma,

somatostainoma, gastrinoma, VIP-oma



Nieczynne hormonalnie

Nowotwory części

wewnątrzwydzielniczej trzustki

(wyspiaki insuloma)



1-2% wszystkich nowotworów trzustki



W każdym wieku, głównie 30-60 rok życia



Objawy kliniczne zależne od rodzaju
produkowanego hormonu



Ma: guzy dobrze odgraniczone, wielkość rózna
(1-5cm), insulinoma najmniejsze, jednak
wielkość guza nie jest związana z nasileniem
czynności hormonalnej

Guzy endokrynne

obraz mikroskopowy



Bardzo różne układy architektoniczne: lite,
beleczkowe, pseudogruczołowe



Komórki jednakowe (monomorficzne),
najczęściej z zasadochłonną cytoplazmą i
centralnie położonym jądrem



Różnego stopnia włóknienie



Mogą być złogi amyloidu

Guzy endokrynne trzustki

kryteria złośliwości



Well-differentiated endocrine tumor

Łagodny: ograniczony do trzustki, bez naciekania naczyń i

nerwów, <2cm średnicy, <2mitozy/10HPF, <2% Ki67+

komórek

O niepewnym przebiegu: ograniczony do trzustki i majacy

chociaż 1 z dalszych cech: >2cm średnicy, 2-10 mitoz/10HPF,

>2% Ki67+, naciekanie nerwów lub naczyń



Well differeniated endocrine carcinoma:

jeśli nacieka poza

trzustkę lub ma przerzuty odległe, o niskiej złośliwości



Poorly ifferetiated endocrine carcinoma:

o wysokiej

złośliwości, >10mitoz/10HPF

Insulinoma



Z komórek B



Najczęstszy z nowotworów endokrynnych trzustki; 2-
4/milion/rok



W każdej grupie wiekowej, najczęściej między 40 a

60 rokiem życia; 10% jest młodszych niż 20 lat i 10%

jest starszych niż 60 lat



Z jednakową częstością w głowie, trzonie i ogonie



85% pojedynczy guz



Zazwyczaj łagodny



Objawy związane z nadprodukcja insuliny
(hypoglikemia i objawy neurologiczne)

Glucagonoma



Z komórek A



5% endokrynnych guzów trzustki,1/20 milionów/rok



40-70 rokiem życia



Duże (7-30cm) pojedyncze guzy



Przeważnie w ogonie trzustki



Zazwyczaj

złośliwy



Objawy kliniczne: rumień wędrujący, nietolerancja
glukozy, niewielka anemia, depresja, utrata wagi,

zapalenie błony śluzowej żołądka



60-70% ma przerzuty w momencie diagnozy

Somatostatinoma



Z komórek D



1-2% wszystkich guzów endokrynnych
trzustki



Kobiety między 4 a 6 dekadą życia



Zazwyczaj

złośliwy



Objawy kliniczne: cukrzyca, biegunki (w tym
tłuszczowe), anemia, utrata wagi



Zazwyczaj pojedynczy, dość duży (5-6cm)

Gastrinoma



Z komórek G



Trzustka i dwunastnica; rzadsze lokalizacje:

żoładek, jelito, drogi żółciowe, nerki, serce



0,5-4/milion/rok



Często złośliwy



Sporadyczny lub jako składowa MEN



Objawy: Zespół Zollinger-Ellisona, czyli

mnogie wrzody, głównie w dwunastnicy, bóle
brzucha, dyspepsja, biegunki

VIP-oma



3-8% wszystkich guzów endokrynnych trzustki



50% złośliwe



Dorośli, częściej kobiety



80% w trzustce, głównie w ogonie



Objawy kliniczne: zespół

Vernera-Morrisona

wodnista biegunka, hypokalemi, achlorhydria
(WDHA)

Guzy neuroendokrynne układu

pokarmowego

„Wywodzą się” z rozsianych komórek

endokrynowych przewodu pokarmowego i jego
„wypustek” (komórki APUD, komórki
Kulczyckiego)

• impregnacja solami srebra

• dodatnie reakcje immunohistochemiczne na

chromograninę, synaptofizynę, aminy biogenne i
hormony peptydowe

• obecność ziaren wydzielniczych w obrazie

ultrastrukturalnym

• dodatnie reakcje na cytokeratyny o małej masie

cząsteczkowej

Guzy neuroendokrynne układu

pokarmowego

•

wysoko zróżnicowane - RAKOWIAK

• o pośrednim stopniu zróżnicowania

• nisko zróżnicowane

RAK

NEURO-

ENDOKRYNNY

Do tej grupy nowotworów nie zalicza się guzów części
wewnątrzwydzielniczej trzustki

Wyznaczniki złośliwości

•

atypia komórek

• indeks mitotyczny

• ogniska martwicy

• naciekanie, przerzuty

• inwazja naczyń

• wymiary guza (> 2 cm)

Guzy neuroendokrynne układu

pokarmowego

Rakowiak:

• 90% przeżyć 5-letnich

• >50% przeżyć 5-letnich w
przypadku przerzutów do
wątroby

Guzy neuroendokrynne układu

pokarmowego

Panel immunohistochemiczny

• cytokeratyny o małej masie

cząsteczkowej, np. AE1+AE3

• chromogranina A
• synaptofizyna
• NSE
• hormony w zależności od typu wydzielania

Guzy neuroendokrynne układu

pokarmowego

Klasyfikacja

•

ognisko pierwotne

np.: żołądek, dwunastnica, górna i dolna część jelita

czczego, kątnica, okrężnica,

najczęściej w wyrostku

robaczkowym

• stopień złośliwości

• czynność hormonalna

najczęściej serotonina

Zespół rakowiaka

Występuje w przypadku przerzutów do wątroby



Zaczerwienienia i zasinienia skóry



Nadmierna ruchliwość perystaltyczna jelit (biegunki,

wymioty, nudności, kurcze)



Astmatyczne napady duszności (skurcz oskrzeli),
kaszel



Zwłóknienia

-Serca (wsierdzie, zastawki)
-Tkanki zaotrzewnowej i miednicy
-Zgrubienia ściany aorty i opłucnej

Mnoga gruczolakowatość

wewnątrzwydzielnicza

Multiple endocrine neoplasia

MEN

MEN jest grupą rodzinnie występujących

chorób, w których występują rozrosty i/lub
nowotwory wielu narządów wydzielania
wewnętrznego. Schorzenia te dziedziczone
są w spposób autosomalny dominujący

MEN I

Zespół Wermera



3p: parathyroid, pancreas, pituitary



Pierwszym objawem najczęściej nadczynność
przytarczyc



Guzy części wewnątrzwydzielniczej trzustki o

bardzo różnej czynności hormonalnej i

złośliwości (hypoglikemia, zespół Zollinger-
Ellisona)



W przysadce najczęściej prolacinoma



Defekt genetyczny w chromosomie 11(11q13)

MEN IIA

Zespół Sippla

Mutacja germinalna protoonkogenu ret na

chromosomie 10



Rak rdzeniasty tarczycy (w 100%)



Pheochromocytoma



Rozrosty/gruczolaki przytarczyc

Wczesna diagnostyka genetyczna pozwala na

profilaktyczne usunięcie tarczycy

Warianty



Ze skórną skrobawicą liszajową



Z chorobą Hirchprunga

MEN IIB (MEN III)



Klinicznie podobny do MEN IIA, jednak
dodatkowo występują śluzówkowo skórne
nerwiaki i włókniakonerwiaki (drogi
oddechowe, jama ustna, przewód pokarmowy)
oraz marfanoidalna budowa ciała



Mutacja germinalna protoonkogenu ret jednak
inna niż w MEN IIA.