14

D N A M O C Z A N O W A (diathesis urica)

grupa chorób cechujących się:

- hyperurykemią (mężczyźni - do 357

µmol/l , kobiety - do 327 µmol/l). wartość krytyczna - 420 µmol/l (w

temp. i pH płynów ustrojowych po jej przekroczeniu wytrącają się kryształy moczanów). W przebiegu
choroby stężenie kwasu moczowego w surowicy może przekroczyć 1100

µmol/l.

- nawracającymi atakami ostrego zapalenia stawów powodowanymi przez krystalizację moczanów w stawach,
pomiędzy atakami okresy bezobjawowe

- w zaawansowanych przypadkach przewlekłym zapaleniem stawów, obecnością guzków dnawych i
uszkodzeniem nerek.

wyróżniamy 2 rodzaje dny:

1. pierwotna (90%) przypadków - dna jest efektem nieznanego błędu metabolicznego lub przy znanym
defekcie metabolicznym dna jest jest głównym objawem.

a. niezidentyfikowany defekt enzymatyczny (98% dny pierwotnej), dziedziczenie poligenowe z większą
penetracją u mężczyzn. istnieją warianty z nadmierną produkcją kwasu moczowego (+nadmierne bądź
normalne wydalanie) i z normalną produkcją przy upośledzonym wydalaniu

b. defekt fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, wzrasta synteza moczanów de novo,
dziedziczenie z chromosomem X

c. zwiększona aktywność syntetazy fosforybozylopirofosforanu (PRPP), z chromosomem X.

2. wtórna (10%)

a. nasilenie metabolizmu kwasu moczowego (hemoliza, policytemia, białaczki, chłoniaki, rak sutka i oskrzela,
czerniak)

b. całkowity brak fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesh-Nyhana), z chr.X .
dominują objawy głębokiego upośledzenia umysłowego i niewydolności nerek. rzadko typowe dla dny zmiany
stawowe.

c. glikogenoza typ I (deficyt glukozo-6-fosfatazy, choroba von Gierkego) - z nieznanych powodów
nadprodukcja i spadek klirensu moczanów (moczany są wytwarzane prawdopodobnie z nadmiaru mleczanów)

d. niewydolność nerek (spadek klirensu moczanów)

e. leki i toksyny powodujące nadprodukcję lub niedostateczne wydalanie moczanów (w tym długotrwała
antybiotykoterapia - zahamowanie bakteryjnej urykolizy - 1/3 moczanów wydalana jest przez jelita, w świetle
których rozkładają je enzymy bakteryjne).

Morfologia:

1. arthritis acuta - wysiękowe zapalenie błony maziowej (synovitis exudativa). 61% w stawie palucha
(podagra) (30 C, intensywnie używany), rzadziej staw skokowy, kolanowy (33 C) i łokciowy(29 C). płyn
stawowy zawiera granulocyty i kryształki moczanów, często w granulocytach. (dł 0.5 - 20

µm, dwujłomne w

świetle spolaryzowanym, łatwo rozpuszczalne w wodzie, wrażliwe na urykazę). w maziówce obrzmienie i
rozrost kk synowialnych, w torebce stawowej odkładają się złogi moczanów, wokół nich widoczne są komórki
"około ciała obcego"

2. arthritis chronica - artropatia dnawa pełny obraz po ok 12 latach od pierwszych objawów choroby. wraz z
rozwojem przewlekłych zmian w stawach łagodnieją ostre ataki dny. początkowo widoczne są na chrząstkach
śnieżnobiałe naloty moczanowe. mikroskopowo widoczne są igiełkowate kryształy, z których część wnika
prostopadle wgłąb chrząstki. z czasem dochodzi do stopniowego niszczenia chrząstki ( nierówna
powierzchnia, szczeinki) z obnażeniem blaszki kostnej podchrzęstnej. wyrazem rozrostowego zapalenia
maziówki jest tworzenie się łuszczki na powierzchni chrząstki. możliwy zrost między pzeciwległymi
łuszczkami (ankylosis). złogami pokryte są też łąkotki i więzadła śródstawowe, kaletki maziowe wypełnia
papka moczanowa. złogi mogą przerwać blaszkę kostną podchrzęstną i rozrastać się między beleczkami

15

kostnymi. powoduje to zanik beleczek (osteoliza) - kości miękną i dają się kroić bez odwapnienia. możliwe
tworzenie przetok na zewnątrz.

3. złogi moczanów w tkankach pozastawowych (guzki dnawe - tophi urici). skóra, krążek międzykręgowy,
małżowina uszna, krtań, ściana tętnic, ślinianka, jelito cienkie, aparat więzadłowy. nie tworzą się w płucach,
śledzionie i wątrobie i OUN (bariera krew-mózg jest nieprzepuszczalna dla moczanów). guzki są niebolesne.
ich obecność w badanym materiale decyduje o rozpoznaniu nawet w wątpliwych klinicznie przypadkach.guzki
podskórne występują u ź osób chorych na dnę, nie leczonych systematycznie. śr do kilku cm. możliwe
tworzenie przetok skórnych. na przekroju kruche, białe masy. mikroskopowo : centrum - moczany
bezpostaciowe lub igiełkowate kryształy o miotełkowym układzie (do utrwalenia konieczny utrwalacz
bezwodny - 100% alkohol), brak włókien łącznotkankowych. obwód - kk "około ciała obcego, wrzecionowate
kk jednojądrowe o długiej osi równolegle do powierzchni guzka.

4. zmiany w nerkach. przyczyna zgonu 10% chorych na dnę

- ostra nefropatia moczanowa - gwałtowne wytrącenie się moczanów w świetle cewek (możliwe w przebiegu
terapii chorób mieloproliferacyjnych - dna wtórna) powoduje pozanerkową niewydolność nerek. sprzyja
wytącaniu kwaśny odczyn moczu.

- przewlekła nefropatia moczanowa - złogi moczanów, czasem mikroguzki w miąższu nerki, głównie w
piramidach, osobliwie w ich części brodawkowej. towarzyszą im zmiany nieswoiste o charakterze szkliwienia
kłębuszków, arteriolosclerosis oraz pyelonephritis. rzadko amyloidoza.

- kamica moczanowa. u 15% chorych na dnę. kamienie zbudowane wyłącznie z moczanów. kamicy sprzyja
oliguria i hypowolemia.

5. inne powikłania.

- zapalenie żył

- owrzodzenie rogówki i zapalenie tęczówki

- nasilona miażdżyca (45% umiera na zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu)

- częściej cukrzyca

Kilka Uwag Patogenetycznych i Epidemiologicznych

- hyperurykemiczne jest 2-18% populacji ale na dnę cierpi poniżej 0.4%. do wystąpienia ataku dny konieczny
jest, oprócz przewyższającego krytyczny poziom wzrostu stężenia moczanów w płynie stawowym, jakiś inny
czynnik - zmiany w glikozaminoglikanach tk. łącznej (?). kryształy są obecne w jamie stawowej między
napadami. możliwe, że napad wyzwala opłaszczenie ich przez immunoglobiny.

- do podtrzymania napadu z kolei niezbędna jest interakcja z neutrofilami usiłującymi fagocytować moczany -
uwalniane z rozpadłych granulocytów enzymy lizosomalne i kwas mlekowy obniżają pH i uaktywniają
kaskady enzymatyczne surowicy : układ krzepnięcia, dopełniacza, kinin i plazminy.

- napad sam się przeywa, prawdopodobnie wskutek wzrostu temperatury w jamie stawowej - rośnie
rozpuszczalność moczanów.

- u mężczyzn poziom kwasu moczowego we krwi rośnie od okresu dojrzewania do ok 40 rż (wówczas zwykle
pierwsze objawy), u kobiet osiąga maximum po menopauzie. mężczyźni stanowią 90% chorych na dnę.

- co 10 mężczyzna z dolegliwościami stawowymi ma dnę

- obecnie leczona dna nie skraca życia ale w dalszym ciągu znacznie pogarsza jego jakość.

A M Y L O I D O Z A ( S K R O B I A W I C A )

grupa chorób w przebiegu których dochodzi do odkładania się, głównie w przestrzeniach
zewnątrzkomórkowych, nieprawidłowych białek o włókienkowej strukturze. włókna amyloidowe, niezależnie
od ich zróżnicowanego składu chemicznego wykazują pewne wspólne właściwości, z których najważniejsze
to:

- nierozpuszczalność w warunkach fizjologicznych zapewniająca odporność na działanie proteaz

16

- drugorzędowa struktura beta ("harmonijka")

- typowa czwartorzędowa struktura warunkująca charakterystyczny obraz ultrastrukturalny i dwujłomność po
wybarwieniu czerwienią Kongo (nierozgałęziające się włókna o śr ok 7.5 - 10 nm stanowiące komponent
fibrylarny z periodycznie rozmieszczonymi jednostkami pentagonalnymi o śr 9 nm - tzw komponent P)

poszczególne rodzaje amyloidu różnią się od siebie składem chemicznym komponentu fibrylarnego, co łączy
się z klasyfikacją amyloidozy:

1. Amyloidoza systemowa (układowa)

1.1. związana z dyskrazjami komórek wytwarzających immunoglobuliny (w tym amyloidoza dawniej
określana jako "pierwotna" i amyloidoza związana ze szpiczakiem mnogim) komponent fibrylarny = łańcuchy
lekkie immunoglobulin lub ich N-końcowe odcinki (=AL)

1.2 odczynowa, dawniej zwana "wtórną", związana z przewlekłymi chorobami zapalnymi (tbc, osteomyelitis,
bronchiectasis - ongiś ; obecnie - reumatoidalne zapalenie stawów [14 -26% chorych na rzs, amyloidoza
powstaje średnio po 10 latach u dorosłych, po 3 latach u dzieci], colitis ulcerosa, colitis granulomatosa,
kolagenozy) i nowotworowymi (ziarnica złośliwa, rak nerki)

komponent fibrylarny = HDL-SAA (=AA) N-koniec o długości 76 aminokwasów z pochodzącego z surowicy
białka ostrej fazy o nazwie SAA. wytwarzane jest w wątrobie, masa 12kd, wchodzi w skład kompleksów
HDL3. nieznana jest jego funkcja fizjologiczna. podobnie jak wypadku AL nierozpuszczalny składnik
amyloidu powstaje prawdopodobnie w wyniku proteolizy prekursora w nieprawidłowym miejscu - otrzymany
łańcuch jest odporny na dalsze trawienie przez system fagocytarny.

1.3 związana z długotrwałą dializą w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek . dotyczy głównie kanału
nadgarstka i tkanek okołostawowych

komponent fibrylarny = beta2-mikroglobulina (normalne białko surowicy)

1.4 rodzinna gorączka śródziemnomorska aut.rec, Żydzi Sefardyjscy. wczesna niewydolność nerek, jedyny
rodzaj amyloidozy który można skutecznie leczyć podając kolchicynę (mechanizm dzialania nieznany).

komponent fibrylarny = HDL3-SAA

1.5 rodzinne polineuropatie skrobiawicze Żydowska, Portugalska, Japońska, Szwedzka, Szwajcarska i inne.
dziedziczone autosomalnie dominująco.

komponent fibrylarny = nieprawidłowe warianty prealbuminy (czyli transtyretyny - normalnego białka
surowiczego, wiążącego tyroksynę i retinol) skłonne do gromadzenia w ścianach naczyń i w nerwach
obwodowych.

1.6 systemowa amyloidoza starcza

komponent fibrylarny identyczny jak w polineuropatiach skrobiawiczych sugeruje, że może być ona
genetycznie uwarunkowana.

2. Amyloidoza miejscowa

2.1 endokrynna - komponent fibrylarny stanowią prohormony (prokalcytonina w raku rdzeniastym tarczycy i
proinsulina w insulinoma)

2.2 mózgowa kilka form, z których najczęstszą jest choroba Alzheimera, komponent fibrylarny tworzy białko
A4 zwane też "beta2 amyloid protein".

komponent P (AP)

glikoproteina składająca się z 5 podjednostek o śr 4 nm, całość ma śr ok 9 nm. identyczny w każdym typie
amyloidozy. fizjologicznie obecny w surowicy, błonach podstawnych kłębków nerkowych i tkance łącznej
elastycznej. u gryzoni zachowuje się jak białko ostrej fazy. u ludzi rola fizjologiczna nie jest znana.
prawdopodobnie w patogenezie amyloidozy odgrywa niewielkie znaczenie - przyłącza się do już istniejących
złogów , możliwe że zwiększa ich odporność na enzymy proteolityczne.

17

Barwienie amyloidu:

czerwień Kongo - barwi się na czerwono i daje niebieską dwujłomność w świetle spolaryzowanym. barwienie
wspólne dla wszystkich typów amyloidu, warunkowane przez strukturę beta. AA traci powinowactwo do
Congo red po potraktowaniu nadmanganianem potasu, inne typy amyloidu nie.

fiolet krystaliczny lub metylowy (związki tiazynowe) - metachromazja.

tioflawina T i S - fluorescencja w UV

czerwień Saturna - na czerwono

hematoksylina-eozyna - słabo eozynochłonnie

PAS - słabo (+)

Morfologia amyloidozy.

pewne prawidłowości dotyczące rozmieszczenia złogów:

- amyloidoza odczynowa - raczej nerki, wątroba, śledziona, tarczyca, ww chłonne

- amyloidoza związana z dyskrazjami immunocytarnymi - raczej serce, przewód pokarmowy, język, skóra,
nerwy obwodowe i lokalizacje niezwykłe (np oko, drogi oddechowe)

niemniej na podstawie rozmieszczenia złogów nie można diagnozować typu amyloidozy.

nerki - narząd krytyczny w wypadku amyloidozy, częsta przyczyna śmierci w przebiegu nerczycy i
niewydolności nerek (bardzo rzadko nadciśnienie). nerka duża i blada lub , w wypadku amyloidozy naczyń ,
pomniejszona. złogi we wszystkich kłębkach (najpierw podśródbłonkowo), następnie w tkance zrębu około
kanalików i w ścianach tętniczek. dochodzi do zwężenia światła kanalików i stopniowej atrofii narządu.

śledziona - makroskopowo normalna ew splenomegalia do 800 g. zaczyna się zwykle okołogrudkowo i z
całkiem niejasnych przyczyn przyjmuje 2 formy : ograniczoną do miazgi białej (śledziona sagowata) i drugą, z
zajęciem miazgi czerwonej (ściany sinusoid i zrąb łącznotkankowy miazgi czerwonej)- śledziona sadłowata
(makroskopowo : mapowate złogi amyloidu)

wątroba - może być makroskopowo niewidoczna, możliwa hepatomegalia, narząd staje się blady, twardy,
"woskowy". początkowo złogi w przestrzeniach Dissego. mimo atrofii znacznej ilości hepatocytów czynność
wątroby zachowana jest zaskakująco dobrze.

serce - zajęte zwykle w amyloidozie będącej następstwem dyskrazji immunocytarnej. istnieje forma
izolowanej starczej amyloidozy serca. zwykle makroskopowo normalne. czasem guzkowate złogi pod
endocardium (możliwe zaburzenia przewodnictwa). kardiomiocyty - atrofia z ucisku. objawy naśladują
pericarditis constrictiva lub kardiomiopatię restrykcyjną. najgroźniejsze są arytmie i bloki.

mózg - najczęstsza postać to choroba Alzheimera : poszerzenie rowków i atrofia kory, szczególnie okolic
czołowej, ciemieniowej i skroniowej. mikroskopowo:

-zwyrodnienie włókienkowe neuronów - pęczki neurofilamentów, silnie srebrochłonne, lekko bazofilne,
śródcytoplazmatyczne - przemieszczają jądro. w ME jako heliksy z par filamentów o okresowości 80nm, śr ok
7-9 nm.

-płytki starcze (senile plaques)zewnątrzkomórkowe złogi amyloidu otoczone przez jaśniejsze halo -
zdegenerowane wypustki kk nerwowych.

-angiopatia amyloidowa, najbardziej stały składnik choroby. dotyczy małych tętniczek popajęczynówkowych i
kory ale nigdy w istocie białej.

-zwyrodnienie ziarnisto-wodniczkowe (degeneratio granovacuolaris). przezierne wakuole o śr. 5

µm z

argrofilnyn rdzeniem w neuronach.

-ciałka Hirano - inkluzje eozynochłonne w kk piramidalnych hipokampa. zbudowane są z filamentów
aktynowych. dotyzy 5% populacji po 65 rż i stanowi 50% przypadków demencji. przeżycia są o 50-66%
krótsze niż u rówieśników nie cierpiących na tę chorobę. prawdopodobnie najczęstszy typ amyloidozy.
początek zwykle po 50 rż - dyskretne upośledzenie intelektu i zaburzenia nastroju. postępująca dezorientacja i
utrata pamięci doprowadza w ciągu 5-10 lat do głębokiej demencji z unieruchomieniem. śmierć z powodu

18

infekcji lub odwodnienia. w 10% występuje rodzinnie. identyczne zmiany u wszystkich chorych z zespołem
Downa po 45 rż.

inne narządy - nadnercza (początek w warstwie kłębkowej kory), tarczyca, przysadka, stawy, kanał
nadgarstka (ligamentum carpale), przewód pokarmowy (zespoły złego wchłaniania, biegunki)

jest to ciężka choroba. AL - mediana przeżycia 14 miesięcy (w przypadkach ze szpiczakiem jeszcze krótsza),
AA rokuje nieco lepiej.

M U K O W I S C Y D O Z A

jedna z najważniejszych uwarunkowanych genetycznie chorób pediatrycznych. dziedziczenie aut.rec. - gen na
ramieniu długim chr.7, produkt genu i natura defektu nie zostały jeszcze zidentyfikowane. jedna osoba/20 jest
nosicielem, w rasie białej 1/2000 urodzeń, u kolorowych i Murzynów rzadziej. nie znany defekt gruczołów
ekkrynowych i śluzowych całego ciała. wyraźnie szwankuje resorbcja anionów Cl przez nabłonki, możliwe że
i innych anionów także - stąd nadmiar chlorków w pocie. pierwotna sekrecja wydaje się być prawidłowa.
nieco odmienny defekt w nabłonkach dróg oddechowych - zmniejszone wydzielanie Na i Cl, a co za tym idzie
i wody do światła gruczołów oskrzelowych - zbyt gęsta wydzielina z trudem jest usuwana i stanowi dobrą
pożywkę dla bakterii. w trzustce z kolei, gdzie główny anion to nie Cl ale HCO3- spada właśnie wydzielanie
bikarbonatów i wody.

morfologia:

trzustka - zajęta w 90%. zmiany zróżnicowane od niegroźnego poszerzenia przewodów i nieznacznego
zalegania wydzieliny do całkowitego zatkania przewodów z zanikiem części egzokrynnej i zwłóknieniem
(zostaje tylko zrąb i wyspy). klinicznie zespół złego wchłaniania, dotyczący szczególnie tłuszczów i
rozpuszczalnych w nich witamin (niedobór wit.A - metaplazja płaskonabłonkowa wyściółki przewodów ze
złuszczaniem).

jelito cienkie - zagęszczenie śluzu u dzieci może spowodować smółkową niedrożność jelit.

wątroba - rzadko (5%) marskość żółciowa będąca następstwen zatkania kanalików żółciowych przez
nadmiernie gęstą wydzielinę. częśtsze jest stłuszczenie narządu.

ślinianki - histologicznie jak trzustka.

płuca - narząd krytyczny - u 100% znaczne zgęszczenie śluzu prowadzące do powtarzających się zakażeń
(bronchitis chronica). poszerzone oskrzeliki wypełnione są śluzem, dochodzi do hyperplazji i hypertrofii
komórek śluzowych. z czasem rozstrzenie oskrzeli, możliwe ropnie płuc. śluz chroni bakterie przed
fagocytami i antybiotykami. Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia
(oportunista dający piorunujące infekcje).

najądrze - niedrożność przewodów powoduje bezpłodność u 95%.

uwagi co do kliniki:

pierwsze objawy od okresu noworodkowego do okresu pokwitania, bardzo zróżnicowane. typowo - 2-12 mż -
uporczywa biegunka tłuszczowa i nawracające infekcje płucne. meconium ileus w 10-12% (możliwa
perforacja jelita in utero). awitaminozy A, D, K (ze skazą krwotoczną). średnie przeżycie 25 lat. 90% zgonów
jest następstwem COPD.

C H O R O B A G A U C H E R A

dziedziczony aut.rec. brak lub spadek aktywności glukocerebrozydazy odcinającej glukozę od ceramidu -
pojedyncza substytucja aminokwasowa znana w postaci młodzieńczej : pro zamiast leu. dochodzi do
gromadzenia się glukocerebrozydu w komórkach fagocytarnych i w mniejszej ilości w neuronach. źródłem
glukocerebrozydu są rozpadłe błony komórkowe (głównie erytrocytów i leukocytów) oraz, zwłaszcza w
niemowlęctwie, gangliozydzy z rozpadłych neuronów.

19

trzy formy:

I. forma dorosłych nie dotyczy oun. najczęstsza (80%). częsta wśród Żydów Aszkenazyjskich.
glukocerebrozyd wyłącznie w fagocytach, nie dochodzi do spichrzania w neuronach. aktywność enzymu jest
zmniejszona ale oznaczalna. gromadzenie w szkielecie (guzy zniekształcające kość, wywodzące się ze szpiku,
możliwe erozje kości i złamania patologiczne) i śledzionie( do 10 kg - największa ze wszystkich śledzion.
cętkowana lub jednolicie jasna). powiększenie wszystkich węzłów chłonnych. objawy to małopłytkowość lub
pancytopenia i złamania patologiczne. nieznaczne skrócenie życia.

II. forma dziecięca ostra (mózgowa) brak aktywności enzymu. hepatosplenomegalia, dominują jednak objawy
mózgowe - gromadzenie glukocerebrozydów w fagocytach w przestrzeni Virchowa - Robina. rozdęcie
komórek przydanki, zmiany degeneracyjne w neuronach. drgawki i otępienie pschomotoryczne, zgon we
wczesnym dzieciństwie. nie występuje częściej u Żydów.

III. postać młodzieńcza. aktywność enzymu pośrednia. zmiany szkieletowe, w węzłach chłonnych i
hepatosplenomegalia jak w postaci I ale postępujące gromadzenie glukocerebrozydu w oun (mózg i rdzeń)
powoduje upodobnienie się do postaci dziecięcej w 2. lub 3. dekadzie.

morfologia:

typowe dla choroby są komórki Gauchera - opchane glukocerebrozydem makrofagi (śledziona, szpik, ww
chłnne, grudki Peyera, grasica, migdałki, wątroba, przegrody międzypęcherzykowe płuc). w przeciwieństwie
do innych patologicznych fagocytów w pozostałych chorobach spichrzeniowych nie mają zwakuolozowanej
(piankowatej) cytoplazmy lecz przypominają "zmięty papier" (wewnątrzcytoplazmatyczne włókienka będące
wydłużonymi, wypełnionymi spichrzanym materiałem lizosomami - widoczne z poziomu ME). osiągają śr do
100

µm. 1-2 ciemne jądra położone na obwodzie. silnie PAS(+).