478

www.postepybiochemii.pl

Kinga Kuśmirowska

*

Antoni Kowalski
Elżbieta Rębas

Zakład Neurochemii Molekularnej, Katedra

Biochemii Medycznej, Uniwersytet Medyczny

w Łodzi, Łódź

*

Zakład Neurochemii Molekularnej, Katedra

Biochemii Medycznej, Uniwersytet Medyczny

w Łodzi, ul. Mazowiecka 6/8, 92-215 Łódź; tel.:

(42) 272 5684, e-mail: kinga.kusmirowska@e.

umed.lodz.pl

Artykuł otrzymano 30 lipca 2012 r.

Artykuł zaakceptowano 24 września 2012 r.

Słowa kluczowe: angiotensyna II, angiotensy-

na 1-7, GABA , receptor AT1, AT2

Wykaz skrótów: AGT — angiotensynogen;

Ang I — angiotensyna I; Ang II — angioten-

syna II; Ang III — angiotensyna III; Ang IV —

angiotensyna IV; Ang 1-7 — angiotensyna 1-7;

Ang 1-9 — angiotensyna 1-9; GABA — kwas

γ-aminomasłowy; RAS — system renina-an-

giotensyna

Podziękowanie: Praca powstała w trakcie re-

alizacji projektu badawczego nr 502-03/6-086-

02/502-64-036 Uniwersytetu Medycznego w

Łodzi.

Angiotensyny jako neuromodulatory

STRESZCZENIE

W

yróżnia się dwa układy renina-angiotensyna: obwodowy (centralny) biorący udział w

regulacji ciśnienia krwi oraz tkankowy, którego funkcje nie są jeszcze w pełni pozna-

ne. Wiadomo jednak, że układ ten uczestniczy w takich procesach jak wzrost, proliferacja i

różnicowanie komórek. Tkankowy układ występuje m.in. w ośrodkowym układzie nerwo-

wym, gdzie moduluje działanie niektórych neuroprzekaźników. Jednym z nich jest kwas

γ-aminomasłowy (GABA). Obszarami mózgu, w których występują zarówno GABA jak i an-

giotensyny, są: jądro przykomorowe podwzgórza, jądro pasma samotnego oraz dogłowowy

brzuszno-boczny obszar rdzenia przedłużonego, zaangażowane między innymi w regulację

ciśnienia krwi. Innymi przekaźnikami, na działanie których wpływają angiotensyny są ade-

nozyna i dopamina. Korzystne działanie adenozyny może być silniejsze dzięki obecności

angiotensyn. Potwierdzać to może współwystępowanie receptorów dla obu związków. An-

giotensyny wpływają również na działanie dopaminy (DA), m.in. pobudzając neurony ją

syntetyzujące. W niniejszym artykule przedstawiono dostępne informacje dotyczące udziału

angiotensyn w procesach zachodzących w komórkach mózgu i związanych z neuroprzekaź-

nictwem. Nie wszystkie mechanizmy można dokładnie opisać, ponieważ wiele kwestii po-

zostaje nadal niejasnych i wymagane są dalsze badania.

WPROWADZENIE

Angiotensyna II jako peptyd biologicznie aktywny została poznana pod ko-

niec XIX wieku, natomiast cały układ renina-angiotensyna (RAS, ang. renin an-

giotensin system) bliżej zbadano dopiero w połowie XX wieku. RAS jest to enzy-

matyczna kaskada, dzięki której nieaktywny angiotensynogen przekształcany

jest do angiotensyny II, a następnie do krótszych peptydów angiotensynowych

[1-3]. Ostatnio do RAS zalicza się także receptory dla peptydów angiotensyno-

wych. Podstawową funkcją obwodowego (centralnego) RAS jest regulacja ciśnie-

nia krwi oraz gospodarki wodno-elektrolitowej. Jednak nie wszystkie funkcje i

mechanizmy działania peptydów z rodziny angiotensyn zostały opisane. Wia-

domo obecnie, że angiotensyny powstają w większości tkanek, w tzw. lokalnych

(tkankowych) systemach RA, dzięki którym uczestniczą w takich procesach jak

wzrost, proliferacja, różnicowanie, migracja i apoptoza. Istnieje zależność po-

między działaniem angiotensyn a hormonami, czynnikami wzrostu i związkami

zaangażowanymi w procesy zapalne. Opisana też została rola tkankowych sys-

temów renina-angiotensyna w procesie nowotworzenia [4]. Ustalono także, że

angiotensyny wykazują aktywność m.in. w ośrodkowym układzie nerwowym

(OUN), głównie dzięki występowaniu w mózgu tkankowego (lokalnego) ukła-

du renina-angiotensyna, który posiada wszystkie elementy występujące w ob-

wodowym układzie [5,6]. Tkankowy i obwodowy RAS w mózgu są częściowo

od siebie zależne. Krążące angiotensyny wpływają na OUN poprzez narządy

okołokomorowe, do których zalicza się: pole najdalsze, narząd naczyniówkowy

blaszki krańcowej, narząd podsklepieniowy. Wpływ ten jest możliwy dzięki wy-

stępowaniu niepełnej bariery krew-mózg, co wynika z obecności naczyń włoso-

watych okienkowych. W narządach okołokomorowych występują w wysokim

zagęszczeniu receptory AT1, co świadczyć może o integracji mózgowego syste-

mu renina-angiotensyna z obwodowym [7,8]. Rolą Ang II w mózgu jest modulo-

wanie aktywności neuronalnej, zapoczątkowanej zmianami w funkcjonowaniu

kanałów błonowych i w przepływie jonów. Zmiany te odnoszą się do obszarów

mózgu odpowiedzialnych za kontrolowanie ciśnienia krwi [6].

POWSTAWANIE ANGIOTENSYN

Prekursorowym związkiem systemu renina-angiotensyna jest nieaktywny

biologicznie angiotensynogen (AGT), globularna glikoproteina, której ludzka

forma składa się z 452 reszt aminokwasowych [8,9]. Przez wiele lat uważano,

że istnieje tylko jeden szlak przemiany AGT, który polega na przekształcaniu

angiotensynogenu do angiotensyny I. Ustalono, że angiotensyny oprócz właści-

wości endokrynnych, wykazują działanie również para- i intrakrynne. Cały czas

Postępy Biochemii 58 (4) 2012

479

odkrywane są nie tylko nowe elementy systemów, ale także

nowe funkcje już znanych [10].

W obu typach RAS z angiotensynogenu powstaje angio-

tensyna I (Ang I) (Ryc. 1). Reakcja jest katalizowana przez

reninę, która od końca aminokwasowego odcina fragment

składający się z 10 reszt aminokwasowych (Asp-Arg-Val-

-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu). Ang I jest prekursorem Ang

II, powstającej wskutek odcięcia kolejnych dwóch reszt ami-

nokwasowych (His-Leu) z końca karboksylowego, przez

enzym konwertujący angiotensynę (ACE, ang. angiotensin-

-converting enzyme). Ang II uważana jest za główny efektor

całego systemu [10]. Kolejny związek to Ang III odpowiada-

jąca między innymi za zwężenie naczyń krwionośnych oraz

uwalnianie aldosteronu. Powstaje ona z Ang II poprzez

odcięcie jednej reszty aminokwasowej (Asp) przez amino-

peptydazę A (APA, ang. aminopeptidase A). Odcięcie kolej-

nej reszty (Arg) od Ang III prowadzi do powstania Ang IV.

Enzymem katalizującym tę przemianę jest aminopeptydaza

N [9-11]. Drugi enzym konwertujący angiotensynę (ACE2)

przyczynia się do powstania dwóch metabolitów. Pierwszy,

Ang 1-9, powstaje z angiotensyny I przez odcięcie jednej

reszty aminokwasowej (Leu) z końca karboksylowego. Dru-

gi związek, Ang 1-7, powstający z Ang II, wykazuje działa-

nia przeciwstawne do prekursora [12].

Ostatnią pochodną angiotensynogenu, o której na razie

najmniej wiadomo, jest proangiotensyna 12 (proAng-12).

Jest to peptyd składający się z 12 reszt aminokwasowych

powstający bezpośrednio z angiotensynogenu. Nie pozna-

no jeszcze enzymu katalizującego tę reakcję. Wiadomo, że

proAng-12 może być niezależnym od reniny prekursorem

dla Ang I i Ang II. Enzymami biorącymi udział w powsta-

waniu angiotensyn w tkankowych RAS mogą być chymaza

lub katepsyny. Również inne angiotensyny mogą być wy-

twarzane z proAng-12, produkt przemiany jest zależny od

miejsca powstawania (tkanki) [3,8,9,12].

RECEPTORY ANGIOTENSYN

RECEPTOR AT1

Angiotensyny II i III działają głównie poprzez recepto-

ry AT1 i AT2, sprzężone z białkami G [1]. Prawdopodobnie

istnieje jeszcze jeden receptor dla angiotensyny II, poprzez

który może ona pełnić w mózgu jeszcze niepoznane funk-

cje [13]. Receptor AT1 jest siedmiotransbłonowym białkiem

sprzężonym z białkiem G [1]. Cztery zewnątrzkomórkowe

domeny zawierają reszty cysteinowe mogące tworzyć most-

ki dwusiarczkowe. Jest to ważne miejsce wiążące niebiałko-

wych antagonistów. Po stronie cytoplazmatycznej receptor

jest bogaty w reszty seryny i treoniny, które są potencjal-

nym miejscem fosforylacji dla kilku kinaz (m. in. kinazy

białkowej C). Receptor występuje w komórkach śródbłon-

ka, mięśni gładkich, fibroblastach, monocytach. Obecny

jest także w obszarach mózgu odpowiedzialnych za odczu-

wanie pragnienia i kontrolę sercowo-naczyniową [14]. Po-

przez aktywację receptora AT1, angiotensyny wpływają na

spożycie wody i soli, sekrecję wazopresyny i aldosteronu,

wzrost ciśnienia krwi (poprzez skurcz i zwężenie naczyń

krwionośnych) oraz modulują odruch baroreceptorów [1].

Aktywny receptor pobudza wzrost, proliferację oraz mi-

grację komórek mięśni gładkich w stanach patologicznych

działając szkodliwie [14]. Dzięki aktywacji AT1 uruchamia-

ny jest szereg cytoplazmatycznych szlaków sygnałowych

uzależnionych od typu białka G wiążącego się z receptorem

np. G

q/11

, G

i

, G

12

, G

13

[15]. U gryzoni zidentyfikowano dwa

podtypy AT1a i AT1b, czego nie stwierdzono u ludzi [16].

RECEPTOR AT2

Receptor AT2 jest w 34% homologiczny z receptorem

AT1. Powszechnie występuje w tkankach płodowych, a jego

zawartość spada po urodzeniu i ogranicza się do kilku orga-

nów (np. nadnerczy, mózgu, nerek). Receptor ten ma dzia-

łanie przeciwstawne do AT1, co może zabezpieczać przed

nadmierną stymulacją AT1. AT2 wpływa na ciśnienie krwi

poprzez rozszerzanie naczyń krwionośnych. Działa także

proapoptotycznie i hamuje wzrost komórek, np. w stanach

patofizjologicznych (pełniąc funkcję ochronną) [14]. Obec-

nie prowadzone są badania, które mają potwierdzić udział

tego receptora w naprawie i przebudowie tkanki nerwowej

[17]. Ważną rolę odgrywa cytoplazmatyczna domena znaj-

dująca się na karboksylowym końcu, ponieważ jej usunięcie

obniża wysokie powinowactwo receptora do Ang II [18].

RECEPTOR AT4

Receptor dla angiotensyny IV jest peptydazą regulowaną

insuliną (IRAP, ang. insulin-regulated aminopeptidase), któ-

ra należy do rodziny metalopeptydaz cynkowych. Jest to

białko zawierające część katalityczną po stronie zewnątrz-

-komórkowej. Receptory AT4 znajdują się w sercu, nerkach,

naczyniach krwionośnych, korze nadnerczy. Obecne są tak-

Rycina 1. Powstawanie angiotensyn z angiotensynogenu. Wg [5,11,13] zmody-

fikowany.

480

www.postepybiochemii.pl

że w mózgu i występują w obszarach powiązanych z po-

znawaniem, funkcjami ruchowymi i zmysłami. Substratami

dla IRAP poza oksytocyną i wazopresyną, są neuropeptydy

takie jak dynorfina A, Met-enkefalina, neurokinina A i neu-

romedina. Związanie receptora AT4 z angiotensyną prowa-

dzi do dezaktywacji aminopeptydazy i przedłużenia czasu

życia tych peptydów [19]. Rozmieszczenie w OUN jest nie-

mal identyczne u owiec, małp, świnek morskich i bardzo

podobne do tego u ludzi [20].

RECEPTOR 1-7/MAS

Receptor Mas jest siedmiotransbłonowym białkiem

sprzężonym z białkiem G kodowanym przez protoonko-

gen Mas. W mózgu zlokalizowany jest w hipokampie, cie-

le migdałowym i korze gruszkowatej. Występuje również

w nerkach, śródbłonku naczyń krwionośnych. Białko to

może tworzyć heterodimery z receptorem AT1 i w ten spo-

sób hamować działanie Ang II. Prawdopodobnie jest to fi-

zjologiczny antagonista AT1 [5]. Ang 1-7 poprzez receptor

Mas hamuje proliferację, obniża ciśnienie krwi. W nerkach

zwiększa szybkość filtracji kłębuszkowej oraz indukuje na-

triurezę i diurezę hamując Na

+

/K

+

-ATPazę [12]. Angioten-

syna 1-7 przy udziale receptora działa przeciwzakrzepowo

redukując grubość skrzepu oraz zmniejszając adhezję pły-

tek krwi do kolagenu włókienkowego. Jest to związane z

metabolitami syntazy tlenku azotu (NOS, ang. nitric oxide

synthase) i cyklooksygenaz (COX, ang. cyclooxygenases) [21].

ANGIOTENSYNY W MÓZGU

Układ renina-angiotensyna pełni ważną rolę w kontro-

lowaniu współczulnego układu nerwowego. Angiotensyna

II jest głównym peptydem z rodziny angiotensyn, który

wykazuje aktywność w ośrodkowym układzie nerwowym.

Poprzez aktywację receptorów, uruchamia wiele szlaków

sygnałowych, w których biorą udział m.in. fosfolipazy C, D,

A2 oraz kinaza białkowa C [22]. Receptory AT1 i AT2 wy-

stępują powszechnie w różnych regionach mózgu (Tab. 1).

Niezależnie od miejsca powstawania angiotensyna II dzia-

ła poprzez receptory AT1 w narządach okołokomorowych

i jest neuromodulatorem w kilku obszarach podwzgórza i

rdzenia kręgowego, które są zaangażowane w regulację au-

tonomiczną i endokrynną [1] oraz m.in. regulację ciśnienia

krwi. Wiele z działań angiotensyn związane jest z obecno-

ścią neuroprzekaźników, takich jak GABA, dopamina czy

adenozyna.

ANGIOTENSYNA II A GABA

Kwas g-aminomasłowy (GABA) jest głównym hamu-

jącym neuroprzekaźnikiem w ośrodkowym układzie ner-

wowym. GABA łączy się z trzema rodzajami receptorów.

Jonotropowy receptor GABA

A

wrażliwy na bikukulinę,

występuje powszechnie w OUN. Receptor GABA

C

również

należy do receptorów jonotropowych i występuje przede

wszystkim w siatkówce oka. Jest wrażliwy na bikukulinę

i baklofen. Obydwa receptory są kanałami dla jonów chlor-

kowych i wywołują szybką odpowiedź w wyniku hiperpo-

laryzacji błony. GABA

B

jest receptorem metabotropowym,

wrażliwym na baklofen [23] i wytwarza wolną odpowiedź

[7]. Receptor ten sprzężony jest z białkiem G, które ułatwia

otwarcie kanałów potasowych, prowadząc do wypływu K

+

,

bądź do blokowania czynności kanałów wapniowych [24].

JĄDRO PRZYKOMOROWE PODWZGÓRZA

Jądro przykomorowe podwzgórza (PVN, ang. paraventri-

cular nucleus of the hypothalamus) składa się z trzech rejonów

wielkokomórkowych i pięciu drobnokomórkowych. Neu-

rony z rejonów wielkokomórkowych przekazują sygnał

do płata tylnego przysadki mózgowej i są zaangażowane

w produkcję hormonów [25]. Sygnał z neuronów PVN jest

przesyłany do dogłowowego brzuszno-bocznego obszaru

rdzenia przedłużonego (RVLM, ang. rostral ventrolateral me-

dulla) i neuronów pośrednio-bocznych rdzenia kręgowego

(IML, ang. intermediolateral cell column) [26]. Pobudzenie

może powodować spadek ciśnienia krwi oraz spadek ak-

tywności współczulnej nerwów nerkowych. Funkcje jądra

przykomorowego podwzgórza zależą od oddziaływania

między pobudzającymi i hamującymi neuroprzekaźnikami.

Informacje dotyczące stanu sercowo-naczyniowego ciała

docierają do PVN poprzez jądro pasma samotnego (NTS,

ang. nucleus tractus solitarius), które jest miejscem zakończe-

nia włókien nerwowych powstających z wielu receptorów

sercowo-naczyniowych, np. sercowo-płucnych, barorecep-

torów i chemoreceptorów. Dokładne miejsce przesyłania

sygnału z NTS do PVN jest nieznane. Można przypuszczać,

że są to presynaptyczne drobnokomórkowe neurony i/lub

GABAergiczne interneurony, ponieważ badania wykazały

ich obecność w głowach rogu tylnego i bocznych regionach

Rycina 2. Wpływ toksyny krztuścowej na funkcjonowanie receptora AT1 sprzę-

żonego z białkiem G

i/o

. a) Receptor AT1 funkcjonuje prawidłowo zwiększając

uwalnianie GABA. Prowadzi to do zwiększenia częstotliwości IPSP. b) Zahamo-

wanie uwalniania GABA w obecności toksyny krztuścowej.

Postępy Biochemii 58 (4) 2012

481

drobnokomórkowych jądra przykomorowego podwzgórza.

Aksony tych komórek przekazują sygnał do różnych tkanek

końcowych i współczulnych zwojów nerwowych, np. rdze-

nia nadnerczy, nerek, zwoju szyjnego górnego oraz GABA-

-ergicznych interneuronów otaczających te rejony [25].

GABA jest głównym neuroprzekaźnikiem w PVN, dla-

tego przypuszcza się, że zmniejszenie wpływu GABA na

współczulne neurony regulujące w PVN, leży u podstaw

wzrostu aktywności nerwów współczulnych (SNA, ang.

sympathetic nerve activity) w nadciśnieniu i niewydolności

serca [22]. Ang II pobudza neurony projektujące poprzez

hamowanie napływu GABA, nie powoduje jednak zwięk-

szenia poziomu glutaminianu [1,27]. Prawdopodobnym

miejscem działania Ang II jest presynaptyczne zakończenie

neuronów GABAergicznych. Podanie angiotensyny powo-

duje wzrost aktywności neuronów taki sam jak obserwowa-

ny po podaniu bikukuliny (antagonisty receptorów GABA).

Jednak jednoczesne podanie obydwu związków nie dopro-

wadza do pobudzenia neuronów [22,27].

Angiotensyna hamuje postsynaptyczne potencjały ha-

mujące (IPSPs, ang. inhibitory postsynaptic potentials) kwasu

γ-aminomasłowego, w sposób zależny od stężenia. Supre-

sja ta jest całkowicie znoszona przez losartan, antagonistę

receptora AT1. Natomiast nie ma na to wpływu antagoni-

sta receptora AT2 (PD123319), co sugeruje, że AT2 nie ma

wpływu na działanie GABA [27]. Receptory angiotensyny

II są sprzężone z różnymi białkami G. Zastosowanie tok-

syny krztuścowej (PTX, ang. pertussis toxin) spowodowało,

że Ang II nie zmniejszyła częstotliwości IPSPs, co sugeruje,

że z AT1 sprzężone jest białko G

i/o

wrażliwe na PTX

(Ryc.

2) [1].

Ważną rolę w działaniu GABA odgrywają też reaktyw-

ne formy tlenu. Pobudzenie receptora AT1 stymuluje oksy-

dazę NADPH tworzącej rodnik ponadtlenkowy. Zastoso-

wanie mimetyku dysmutazy ponadtlenkowej (MnTBAP),

powoduje całkowite zniesienie hamującego wpływu Ang

II na presynaptyczne uwalnianie GABA. Sposób w jaki re-

aktywne formy tlenu (RFT) wpływają na uwalnianie GABA

nie został jeszcze poznany. W proces ten mogą być zaanga-

żowane różne białka. Przypuszcza

się, że może to być białko SNAP-

25, które jest odpowiedzialne za

endocytozę neurotransmiterów,

bądź białko G

i/o

[1]. Nie można

wykluczyć, że mechanizm jest

podobny do zachodzącego w

komórkach mięśni gładkich na-

czyń (VSMC, ang. vascular smooth

muscle cells), gdzie jak wiadomo

białka G biorą udział w produk-

cji reaktywnych form tlenu. W

aktywację oksydazy przez Ang II

zaangażowane jest wiele szlaków.

W VSMC angiotensyna II aktywu-

je kinazę białkową C (PKC, ang.

protein kinase C), co wywołuje po-

budzenie oksydazy i produkcję

H

2

O

2

(Ryc. 3). Nadtlenek wodoru

aktywuje kinazę tyrozynową Src,

która prowadzi do transaktywacji

receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR, ang. epidermal

growth factor receptor). Następnie dochodzi po pobudzenia

kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3-K, ang. phosphoinositide

3-kinase), która wytwarza fosfatydyloinozytolo- 3,4,5-trój-

fosforan (PIP3, ang. phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate).

PIP3 przekształca Rac do jego formy wiążącej GTP. Białko

Rac wiążące GTP najprawdopodobniej wiąże się z oksydazą

NADPH powodując powstawanie RFT [28].

JĄDRO PASMA SAMOTNEGO

Jądro pasma samotnego (NTS, ang. nucleus tractus solita-

rius) uważane jest za ważne centrum integrujące wiele in-

formacji docierających do mózgu z całego organizmu [29].

Jest regionem mózgu kontrolującym m.in. ciśnienie tętnicze

i aktywność współczulnego systemu nerwowego.

W jądrze pasma samotnego, w którym GABA jest silnym

modulatorem neuronów, obserwuje się dużą gęstość recepto-

rów GABA

A

i GABA

B

. Receptor GABA

B

odgrywa ważną rolę

w funkcjonowaniu baroreceptorów. Długotrwałe podawanie

angiotensyny II selektywnie zwiększa syntezę receptora GA-

BA

B

, co może przyczyniać się do rozwoju nadciśnienia poprzez

hamowanie odruchów baroreceptorów [30]. Wzrost ekspresji

genu gbr 1 (gen receptora GABA

B

) wywołany obecnością Ang

II, potwierdzono zarówno poprzez ciągłe podawanie in vivo,

jak i przez traktowanie hodowli komórkowej neuronów NTS

[31]. Region promotorowy genu gbr 1 zawiera kilka sekwencji

wiążących czynniki transkrypcyjne, m.in. białko wiążące się z

elementem odpowiedzi na cAMP (CREB, ang. cAMP-response

element binding protein), czynnik transkrypcyjny USF (ang. depo-

larization-sensitive upstream stimulatory factor), czynnik aktywu-

jący czynnik transkrypcyjny 4 związany z CREB ATF 4 (ang.

CREB-related factor activating transcription factor-4). Wykazano,

że angiotensyna zwiększa aktywność PI-3K, która jest zaan-

gażowana w regulację ekspresji kilku genów w neuronach

poprzez fosforylację CREB. Dlatego możliwe jest, że wzrost

ekspresji genu receptora GABA

B

jest związany z aktywacją PI-

-3K. Z drugiej strony podobne działanie regulujące aktywność

genów na drodze fosforylacji wykazuje białko Rho, również

podlegające wpływom angiotensyny [31].

Rycina 3. Produkcja RFT pod wpływem Ang II. Wg [22] zmodyfikowane.

482

www.postepybiochemii.pl

DOGŁOWOWY BRZUSZNO-BOCZNY

OBSZAR RDZENIA PRZEDŁUŻONEGO

Kolejnym obszarem mózgu odpowiedzialnym za kontro-

lę współczulnej aktywności naczynioruchowej oraz ciśnie-

nia krwi jest dogłowowy brzuszno-boczny obszar rdzenia

przedłużonego (RVLM, ang. rostral ventrolateral medulla).

Neurony RVLM przesyłają sygnał bezpośrednio do neuro-

nów przedzwojowych w rdzeniu kręgowym. Są także waż-

nym składnikiem centralnej ścieżki pośredniczącej w odpo-

wiedzi odruchowej na pobudzenie m.in. chemoreceptorów

i baroreceptorów [32,33]. Na funkcjonowanie neuronów

RVLM wpływają neuroprzekaźniki, takie jak glutaminian

i GABA. Również angiotensyna II oddziałuje na tą część

mózgu, dowodem czego jest duża gęstość receptorów AT1

i AT2 [34].

Angiotensyna II może wykazywać przeciwstawne

działanie zależne od warunków fizjologicznych. Przy

niedotlenieniu powoduje zahamowanie współczulnych

neuronów RVLM. Podanie kandesartanu (antagonisty

receptora AT1) wywołuje wzrost aktywności współczul-

nych nerwów nerkowych (RSNA, ang. renal sympathetic

nerve activity) i średniego ciśnienia tętniczego (MAP, ang.

mean arterial pressure). Natomiast zablokowanie recepto-

rów GABA

A

bikukuliną i podanie kandesartanu wywo-

łuje spadek RSNA i MAP. Oznacza to, że w warunkach

niedotlenienia GABA maskuje pobudzające działanie

Ang II. Dokładny mechanizm działania nie jest znany

[35,36]. Przypuszcza się jednakże, że podobnie jak w

innych częściach mózgu, pomocny może tu być tlenek

azotu. Zaobserwowano, że przy niedotlenieniu docho-

dzi do zwiększonej aktywacji receptora AT1, co podnosi

produkcję NO. Powoduje to mniejsze pobudzenie neuro-

nów na skutek większego wypływu GABA. Aktywacja

receptora AT1 i uwolnienie NO może poważnie wpływać

na limitowanie współczulnie pobudliwej odpowiedzi na

niedotlenienie [33]. Neurony GABAergiczne mogą zna-

cząco wpływać na angiotensynę II, równoważąc jej dzia-

łanie pobudzające. Świadczy o tym fakt, że angiotensyna

zmniejsza ciśnienie krwi i aktywność neuronów współ-

czulnych u szczurów z prawidłowym ciśnieniem, dopie-

ro po podaniu antagonisty receptorów GABA

A

[34].

ANGIOTENSYNA 1-7 A GABA

Angiotensyna 1-7 (Ang 1-7) powstaje na skutek przecię-

cia angiotensyny I przez endopeptydazę prolinową, bądź

przez odcięcie reszty fenyloalaninowej z angiotensyny II

przez karboksypeptydazę P. Na początku XXI wieku od-

kryto jeszcze jeden enzym biorący udział w przekształ-

caniu angiotensyny II do angiotensyny 1-7, mianowicie

enzym konwertujący angiotensyny ACE2 [5,6]. W mózgu

Ang 1-7 pełni funkcje związane z kontrolą sercowo-naczy-

niową, dlatego też występuje w PVN, RVLM i NTS. Jej stę-

żenie w podwzgórzu jest porównywalne do Ang I i Ang II.

Angiotensyna 1-7 posiada własny receptor Mas, również

należący do receptorów związanych z białkiem G [4,37].

Jak do tej pory pojawiło się niewiele doniesień opisują-

cych wzajemne oddziaływania pomiędzy Ang1-7 a GABA.

Wiadomo jednak, że Ang 1-7 podwyższa wypływ GABA

z komórek prążkowia. Stragier i wsp. [38], na podstawie

przeprowadzonych badań, odkrył, że wpływ angiotensy-

ny 1-7 nie zachodził przy udziale receptorów AT1 i AT2,

ponieważ obecność ich antagonistów nie blokowała wzra-

stania poziomu GABA. Prawdopodobnie odbywało się to

poprzez receptor Mas. Dokładny mechanizm nie jest jesz-

cze poznany.

Tabela 1. Występowanie receptorów Ang II w mózgu (na postawie [5] zmody-

fikowane).

Obszar mózgu

Receptor

AT1

AT2

Hipokamp

Zakręt zębaty

Podkładka

Pole CA1

Pole CA2

Pole CA3

+

+

+

+

+

+

–

+

+

+

Ciało migdałowate

Jądro środkowe

Jądro przyśrodkowe

Jądro podstawno–boczne

Jądro podstawno–przyśrodkowe

Jądro boczne

Pole przejściowe migdałowato–gruszkowate

Pole przejściowe migdałowato–hipokampowe

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

–

–

–

–

Jądro ogoniaste

+

–

Organy okołokomorowe

+

–

Jądro przegrodowe boczne

–

+

Jądro przegrodowe środkowe

+

–

Wzgórze

Uzdeczka

Wzgórze przednie

Wzgórze przyśrodkowo–grzbietowe

Wzgórze brzuszno–tylne

Wzgórze środkowo–przyśrodkowe

Jądro kolankowate przyśrodkowe

Jądro siatkowate

–

+

–

–

–

–

–

–

+

+

+

+

+

+

Podwzgórze

Guz popielaty

Jądro przykomorowe

Jądro okołokomorowe

Jądro nadwzrokowe

Jądro nadskrzyżowaniowe

Jądro przedwzrokowe

Podwzgórze grzbietowo–pośrednie

Jądro łukowate

+

+

+

+

+

+

+

+

–

+

–

+

–

–

–

–

Śródmózgowie

Wzgórek górny

Wzgórek dolny

Istota szara środkowa

Pole pokrezywowe brzuszne

Istota czarna

Miejsce sinawe

Jądro siatkowate mostu

+

–

+

–

+

+

+

+

+

–

+

–

+

–

Móżdżek

–

+

Pole najdalsze

+

–

Jadro pasma samotnego

+

–

Narząd naczyniowy blaszki krańcowej

+

–

Oliwka

+

+

Jadro podjęzykowe

–

+

Jądro ruchowe nerwu trójdzielnego

+

+

Postępy Biochemii 58 (4) 2012

483

ANGIOTENSYNA A INNE NEUROTRANSMITERY

ADENOZYNA

Adenozyna jest hamującym neuroprzekaźnikiem, któ-

ry wpływa na uwalnianie przekaźników pobudzających

w różnych rodzajach padaczki. Wykazuje działanie prze-

ciwdrgawkowe, a jej stężenie gwałtownie rośnie podczas

epilepsji. Działa przez receptor A1 [39]. Wielokrotne poda-

wanie substancji prodrgawkowej (np. pentylenetetrazolu,

PTZ) powoduje trwałe obniżanie progu drgawkowego i w

efekcie atak epilepsji. Jednoczesne podanie analogów ade-

nozyny oraz antagonistów receptorów AT1 i AT2, powodu-

je wzrost progu drgawkowego i obniżenie wrażliwości na

pentylenetetrazol. Podanie natomiast Ang IV i agonisty re-

ceptora A1 łagodzi napady drgawkowe oraz blokuje wystę-

powanie wtórnych napadów padaczkowych w obecności

PTZ. Być może Ang IV wpływa pośrednio na wiązanie się

adenozyny z receptorem A1, a co za tym idzie także na ha-

mowanie aktywności neuronów w obszarach mózgu waż-

nych pod względem ataków padaczkowych. Warto dodać,

że w tych częściach mózgu występowanie receptorów AT4

i A1 pokrywa się [39].

DOPAMINA

Wiele dowodów potwierdza silny związek pomiędzy

działaniem Ang II i dopaminy w mózgu. Jednym z nich jest

powszechne występowanie receptorów AT1 w obszarach

mózgu bogatych w dopaminę. RAS pełni funkcje regulacyj-

ne w różnych procesach fizjologicznych poprzez wpływ na

główne szlaki dopaminy. Badania in vitro i in vivo wykaza-

ły, że pobudzenie receptorów AT1 przez Ang II zwiększa

uwalnianie dopaminy u szczurów. Neurony wazopresyno-

ergiczne, które syntetyzują dopaminę mogą być pobudzane

przez Ang II. Odkryto również, że mieszanka agonistów

receptorów D1 i D2 powoduje wzmocnienie działania an-

giotensyny II na dopaminę [39].

PODSUMOWANIE

Zebrane w niniejszym artykule przeglądowym infor-

macje wskazują na istnienie zależności pomiędzy RAS a

działaniem GABA, dopaminy oraz adenozyny. Wpływ an-

giotensyn na działanie GABA obserwuje się w rejonach mó-

zgu związanych z regulacją ciśnienia krwi. Efekty ich dzia-

łania są różne i zależą od obszaru mózgu oraz warunków

fizjologicznych. Peptydy angiotensynowe korzystnie wpły-

wają na działanie dopaminy i adenozyny. Dokładne pozna-

nie zależności pomiędzy angiotensynami a neuroprzekaź-

nikami może pomóc w opracowaniu nowych, bardziej efek-

tywnych sposobów leczenia epilepsji oraz zaburzeń ciśnie-

nia krwi i pracy serca. Niezbędne są jednak dalsze badania,

które umożliwią dokładniejsze poznanie mechanizmów i

skutków tych oddziaływań.

PIŚMIENNICTWO

1. Chen Q, Pan H (2007) Signaling mechanisms of angiotensin II-induced

attenuation of GABAergic input to hypothalamic presympathetic neu-

rons. J Neurophysiol 97: 3279-3287

2. Kozieradzka A, Kamiński K, Musiał WJ (2005) Rozwój niewydolności

serca w przebiegu choroby wieńcowej - rola czynników genetycznych.

Kardiol Pol 63: 440-449

3. Kumar R, Singh VP, Baker KM (2007) The intracellular renin-angioten-

sin system: a new paradigm. TRENDS Endocrinol Metab 18: 208-214

4. Domińska K, Lachowicz-Ochędalska A (2008) Zaangażowanie ukła-

du renina-angiotensyna (RAS) w proces kancerogenezy. Postepy Bio-

chem 54: 294-300

5. Andrzejczak D (2009) Angiotensyna (1-7) - nowe ogniwo układu reni-

na-angiotensyna-aldosteron (RAA). Postepy Hig Med Dosw 63: 23-29

6. von Bohlen und Halbach O, Albrecht D (2006) The CNS renin-angio-

tensin system. Cell Tissue Res 326: 599-616

7. Gaiarsa J, Kuczewski N, Porcher C (2011) Contribution of metabo-

tropic GABAB receptors to neuronal network construction. Pharmacol

Ther 132: 170-179

8. Nagata S (2006) Isolation and identification of proangiotensin-12, a

possible component of the renin-angiotensin system. Biochem Bio-

phys Res Commun 350: 1026-1031

9. Marc Y, Llorens-Cortes C (2011) The role of the brain renin–angio-

tensin system in hypertension: Implications for new treatment. Prog

Neurobiol 95: 89–103

10. Fyhrquist F, Saijonmaa O (2008) Renin-angiotensin system revisited. J

Intern Med 264: 224-236

11. Feng CH, Chou CH, Chuang LY, Lu CY (2011) Identification of the

metabolites of angiotensinII (1-8) in mes-13 cells by a simple nanolc-

ms-ms system: a preliminary platform. Anal Lett 44: 1187-1196

12. Varagic J, Trask AJ, Jessup JA, Chappell MC, Ferrario MC (2008) New

angiotensins. J Mol Med 86: 663-671

13. Karamyan VT, Stockmeier CA, Speth RC (2008) Human brain con-

tains a novel non-AT1, non-AT2 binding site for active angiotensin

peptides. Life Sci 83: 421-425

14. Dasgupta C, Zhang L (2011) Angiotensin II recptors and drug Angio-

tensin II receptors and drug discovery in cardiovascular disease. Drug

Disc Tod 16: 22-34

15. Higuchi S, Ohtsu H, Suzuki H (2007) Angiotensin II signal transduc-

tion through the AT1 receptor: novel insights into mechanisms and

pathophysiology. Clin Sci 112: 417-428

16. Saavedra JM, Ando H, Armando I, Baiardi G, Bregonzio C, Juorio A,

Macova M (2005) Anti-stress and anti-anxiety effects of centrally act-

ing angiotensin II AT1 receptor antagonists. Regul Pept 128: 227- 238

17. Steckelings UM, Kaschina E, Unger T (2005) The AT2 receptor - a mat-

ter of love and hate. Peptides 26: 1401-1409

18. Pulakat L, Gray A, Johnson J, Knowle D, Burns V, Gavini N (2002) Role

of C-terminal cytoplasmic domain of the AT2 receptor in ligand bind-

ing and signaling. FEBS Lett 524: 73-78

19. Herbst JJ, Ross SA, Scott HM, Bobin SA, Morris NJ (1997) Insulin

stimulates cell surface aminopeptydase activity toward vasopressin in

adipocytes. Am J Physiol 272: E600- E606

20. Albiston AL, Mustafa T, McDowall SG, Mendelsohn F, Lee J, Chai SY

(2003) AT4 receptor is insulin-regulated membrane aminopeptidase:

potential mechanisms of memory enhancement. Trends Endocrinol

Metab 14: 72-77

21. Fressatto de Godoy MA, Pernomian L, de Oliveira AM, Rattan S (2012)

Biosynthetic pathways and the role of the Mas receptor in the effects

of angiotensin-(1-7) in smooth muscles. Int J Hypertens, w druku, doi:

10.1155/2012/121740

22. Li D, Pan H (2005) Angiotensin II attenuates synaptic GABA release

and excites paraventricular-rostral ventrolateral medulla output neu-

rons. J Pharmacol Exp Ther 313: 1035-1045

23. Allain AE, Le Corronc H, Delpy A (2011) Maturation of the GABAer-

gic transmission in normal and pathologic motoneurons. Neural Plast,

w druku, doi: 10.1155/2011/905624

24. Maity B, Stewart A, Yang J (2012) Regulator of G Protein Signaling 6

(RGS6) ensures coordination of motor movement by modulating GA-

BAB receptor signaling. J Biol Chem 287: 4972-4981

25. Pyner S (2009) Neurochemistry of the paraventricular nucleus of the

hypothalamus: Implications for cardiovascular regulation. J Chem

Neuroanat 38: 197-208

484

www.postepybiochemii.pl

Angiotensins as neuromodulators

Kinga Kuśmirowska

*

, Antoni Kowalski, Elżbieta Rębas

Department of Molecular Neurochemistry, Medical University of Lodz, 6/8 Mazowiecka St., 92-215 Lodz, Poland

*

e-mail: [e-mail]

Key words: angiotensin II, angiotensin 1-7, GABA , receptor AT1, AT2

ABSTRACT

The primary function of angiotensin II, the main peptide of central renin-angiotensin system (RAS), is regulation of blood pressure. Recently,

new functions of so-called local (or tissue) RAS have been discovered in brain. AT1 and AT2 angiotensin receptors, found in many parts of

central nervous system (CNS), stimulate various signalling pathways. γ-amniobutyric acid (GABA), which acts by three types of receptors,

is the crucial inhibitory neurotransmitter. GABA and angiotensins are found in brain regions like paraventricular nucleus of hypothalamus,

nucleus tractus solitari and rostral ventrolateral medulla, all involved in blood pressure regulation. The influence of angiotensin II on GABA

action is different in various CNS regions, but mainly it is associated with cardiovascular neurons activity. There are other neurotransmitters

which may interact with angiotensins action. Adenosine has inhibitory effect and play important role in epilepsy. Its beneficial influence may

be stronger in presence of angiotensin. Angiotensins also interact with dopamine (DA) activity by stimulation of DA-synthesizing nerves.

26. Pan H (2004) Brain angiotensin II and synaptic transmission. Neuro-

scientist 10: 422-431

27. Li P, Chen S, Pan H (2003) Angiotensin II stimulates spinally project-

ing paraventricular neurons through presynaptic disinhibition. J Neu-

rosci 23: 5041-504

28. Seshiah PN, Weber DS, Rocic P (2002) Angiotensin II stimulation of

NAD(P)H oxidase activity: upstream mediators. Circ Res 91:406-413

29. Dufour A, Tell A, Kessler JP, Baude A (2010) Mixed GABA-glycine

synapses delineate a specific topography in the nucleus tractus solita-

rii of adult rat. J Physiol 588: 1097-1115

30. Yao F, sumners F, O’Rourke ST (2008) Angiotensin II increases GAB-

AB receptor expression in nucleus tractus solitarii of rats. Am J Physiol

Heart Circ Physio 294: H2712-H2720

31. Zhang Q, Yao F, O’Rourke ST (2009) Angiotensin II enhances GABAB

receptor-mediated responses and expression in nucleus tractus solita-

rii of rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 297: H1837-H1844

32. Horiuchi J, Killinger S, Dampney RA (2004) Contribution to sympa-

thetic vasomotor tone of tonic glutamatergic inputs to neurons in the

RVLM. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287: R1335-R1343

33. Sheriff MJ, Fontes MAP, Killinger S (2006) Blockade of AT1 receptors

in the rostral ventrolateral medulla increases sympathetic activity un-

der hypoxic conditions. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 290:

R733-R740

34. Dupont AG, Brouwers S (2010) Brain angiotensin peptides regulate

sympathetic tone and blood pressure. J Hypertens 28: 1599-1610

35. Sheriff MJ, Fontes M, Killinger S, Horiuchi J, Dampney R (2006) Block-

ade of AT1 receptors in the rostral ventrolateral medulla increases

sympathetic activity under hypoxic conditions. Am J Physiol Regul

Integr Comp Physiol 290: R733-R740

36. Dampney R, Tan P, Sheriff MJ (2007) Cardiovascular Effects of Angio-

tensinII in the Rostral Ventrolateral Medulla: The Push-pull Hypoth-

esis. Curr Hypertens Rep 9: 222-227

37. Da Silva A, Dos Santos R, Fontes M (2005) Blockade of Endogenous

Angiotensin-(1-7) in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus Re-

duces Renal Sympathetic Tone. Hypertension 46: 341-348

38. Stragier B, Hristova I, Sarre S (2005) In vivo characterization of the an-

giotensin-(1-7)-induced dopamine and g-aminobutyric acid release in

the striatum of the rat. Eur J Neurosci 22: 658-664

39. Tchekalarova J, Georgiev V (2005) Angiotensin peptides modulatory

system: how is it implicated in the control of seizure susceptibility?

Life Sci 76: 955-970