1

HIGIENA - KSENOBIOTYKI

Prof. dr hab. Danuta Mielżyńska

1

2

Ksenobiotyk (greckie słowo xenos - oznacza obcy).

Ksenobiotyk:

każda substancja nie będąca naturalnym składnikiem

żywego organizmu,

substancja egzogenna o strukturze nie występującej w

przyrodzie, do których organizmy nie przystosowały się na drodze
wcześniejszej ewolucji.

Ksenobiotyk - definicja

3

Ksenobiotyk - kategorie

Główne grupy ksenobiotyków dla człowieka:

lekarstwa,

kosmetyki,

używki,

środki ochrony roślin i owadobójcze,

zanieczyszczenia żywności, powietrza i wody.

4

Toksyczność

Toksyczność jest to zdolność substancji do wywołania zaburzeń

fizjologicznych funkcji organizmu, często prowadząca do śmierci.

Można ją podzielić na:



- ostrą



- przewlekłą.

Toksyczność przewlekła:

poziom molekularny,

poziom komórkowy,

poziom tkankowy,

poziom narządowy.

5

Rodzaje zatruć

Zatrucia ostre

Charakteryzują się szybkim rozwojem szkodliwych zmian w organizmie,

powstających w ciągu krótkiego czasu po wprowadzeniu jednorazowej
dawki trucizny.

Na ogół objawy uszkodzenia lub śmierć występują po 24h.

Zatrucia przewlekłe

Powstają wskutek działania małych dawek trucizny podawanych przez

dłuższy okres na ogół pod wpływem kumulacji trucizny w organizmie.

Przebieg zatruć zawodowych ma przeważnie charakter przewlekły.

Substancje toksyczne, zanieczyszczające środowisko człowieka,
występują przeważnie w tak małych stężeniach, że wywołują tylko
działanie przewlekłe.

6

Rodzaje zatruć

Zatrucia rozmyślne
Zatrucia rozmyślne: najczęściej z wykorzystaniem barbituranów,

chininy, leków uspokajających, tabletek od bólu głowy, gaz
świetlny itd.. Do prób samobójczych j są wykorzystywane
także opiaty w połączeniu z lekami z grup benzodiazepin,
barbituranów, fenotiazyn

Zatrucia zbrodnicze: najczęściej używane są arszenik,

strychnina, sublimat, cyjanek potasu.

Zatrucia przypadkowe
Zatrucia przypadkowe:

omyłkowe podanie leków lub ich przedawkowanie,
zatrucia chemikaliami używanymi w gospodarstwie domowym,
spożywanie żywności zanieczyszczonej substancjami
toksycznymi.

7

Ksenobiotyk - metabolizm



Wchłanianie (absorpcja)



Rozmieszczenie (dystrybucja)



Przemiany biochemiczne (biotransformacja)



Wydalanie

8

Ksenobiotyki - wchłanianie

Wchłanianie to przenikanie ksenobiotyków ze środowiska

zewnętrznego do wnętrza organizmu (krew, limfa, narządy
wewnętrzne).

Drogi wchłaniania:



- pokarmowa,



- wziewna (inhalacyjna),



- skórna (dermalna),



- pozajelitowa (parenteralną): dożylna, dootrzewnowa,
domięśniowa, doskórna, podskórna, dordzeniowa,



- przez jamy ciała: dospojówkowa, donosowa,
doodbytnicza, dopochwowa.

9

Ksenobiotyki - wchłanianie

Wchłanianie ksenobiotyków zależy od:



stężenia związku,



masy cząsteczkowej (im większa masa, tym trudniej związek
ulega wchłanianiu),



kształtu cząsteczki (konfiguracja przestrzenna),



rozpuszczalności w lipidach (lipofilność) oraz w wodzie
(hydrofilność),



stężenia związku,



stopnia jonizacji,



wielkości powierzchni wchłaniania i stopnia ukrwienia
miejsca,w którym zachodzi absorpcja.

10

Wchłanianie przez układ pokarmowy

11

Wchłanianie przez układ pokarmowy

Transport przez błonę:

bierny (bez nakładu energii ze strony komórki)

osmoza,

dyfuzja prosta,

dyfuzja złożona,

dyfuzja ułatwiona

aktywny (wymagający energii metabolicznej).

12

Wchłanianie przez układ pokarmowy

Osmoza

przemieszczanie się (dyfundowanie) wody z obszarów o
wyższym
jej stężeniu do obszarów o stężeniu niższym.

Dyfuzja prosta

przemieszczanie się cząsteczek z obszarów o wyższym
stężeniu do obszarów o niższym stężeniu, tak że ostatecznie
rozkład cząstek staje się równomierny
dyfuzja jest ruchem cząsteczek zgodnym ze spadkiem
gradientu stężenia.

Dyfuzja złożona

przenikanie substancji zachodzi nie tylko pod wpływem
gradientu stężenia, ale i innych bodźców, jak np. gradientu
potencjału elektrochemicznego czy ciśnienia

13

Wchłanianie przez układ pokarmowy

Dyfuzja ułatwiona

ruch cząsteczek odbywa się w kierunku zgodnym ze spadkiem
gradientu stężenia (od wyższego do niższego),
obecność w błonie specyficznego nośnika, wiążącego czasowo
transportowaną cząstkę przyspiesza jej przemieszczanie się
przez błonę.

Transport aktywny

transport cząsteczek wbrew gradientowi stężeń, odbywający się
kosztem energii metabolicznej,
energia do tego transportu pochodzi najczęściej z ATP.

14

Wchłanianie przez układ pokarmowy

Transport pęcherzykowy:

egzotycytoza (z wnętrza komórski na zewnątrz),

endocytoza (z zewnątrz do wnętrza komórki);

pinocytoza,

fagocytoza,

endocytoza receptorowa.

15

Wchłanianie przez układ pokarmowy

Pinocytoza

komórka pobiera z zewnątrz materiał w postaci rozpuszczonej. Małe
kropelki płynu zostają uwięzione w mikrofałdach błony komórkowej, z
której odrywają się po stronie cytoplazmy drobne pęcherzyki.

Fagocytoza

polega na otoczeniu pochłanianych cząsteczek przez mikrofałdy
błony komórkowej i utworzeniu wokół nich wakuoli. Gdy cząstki są już
całkowicie otoczone, dochodzi do fuzji z lizosomami, w których
następuje rozkład pochłoniętego materiału.

W

endocytozie receptorowej

cząstki łączą się z receptorami

białkowymi zlokalizowanymi w błonie komórkowej. Kompleksy
cząstek z receptorami przesuwają się wzdłuż płaszczyzny błony do
zagłębień po stronie cytoplazmatycznej.

16

Wchłanianie przez układ pokarmowy



Wchłanianie związków chemicznych z układu pokarmowego odbywa
się
w tej części, w której związek występuje w formie niezjonizowanej
czyli
w formie najlepiej rozpuszczalnej w tłuszczach.



Słabe kwasy będą się najlepiej wchłaniały z żołądka, słabe zasady
w jelitach.



Silne kwasy i zasady będą słabo wchłaniane w jelitach, ze względu
na to, że pH powierzchni błony śluzowej wynosi 5,2 i w tych
warunkach będą silnie zjonizowane zarówno silne kwasy, jak i silne
zasady.



Duża powierzchnia jelit pozwala na intensywne wchłanianie
niezjonizowanej formy kwasów, co doprowadza do spadku jej
stężenia i przechodzenia formy zjonizowanej w niezjonizowaną w
celu utrzymania stanu równowagi.



Trucizny nierozpuszczalne w tłuszczach ani w wodzie mogą być

17

Wchłanianie przez układ pokarmowy

Śluzówka jamy ustnej jest przepuszczalna, na zasadzie dyfuzji. Z

uwagi na krótki kontakt w jamie ustnej wchłaniają się na ogół
niewielkie ilości związków.

W żołądku związki chemiczne mieszają się z pokarmem, kwasami

żołądkowymi, enzymami trawiennymi i bakteriami.

Każdy z tych czynników może zmienić toksyczność wprowadzonego

związku chemicznego bądź wskutek modyfikacji związku, bądź też
przez wpływ na jego absorpcję.
Istnieją ilościowe różnice w toksyczności zależne od tego, czy
związek chemiczny został podany z pokarmem, czy też
wprowadzony do pustego żołądka.

Ze względu na to, że pH soku żołądkowego wynosi ok. 1 w żołądku

wchłaniają się, poprzez dyfuzję substancje o charakterze słabych
kwasów (zdysocjowane w granicach od 3-10) oraz o charakterze
zasadowym (zdysocjowane poniżej 3).

18

Wchłanianie przez układ pokarmowy

Jelita są odcinkiem przewodu pokarmowego najlepiej

przystosowanym do wchłaniania:
olbrzymia powierzchnia czynna błony śluzowej
zmienność odczynu treści jelit (od słabo kwaśnego w
jelicie cienkim, do słabo alkalicznego w końcowych
odcinkach).
różne mechanizmy.

Największą rolę we wchłanianiu substancji

niezjonizowanych odgrywa

dyfuzja bierna

.

Ksenobiotyki rozpuszczalne w wodzie o m. cz. poniżej

200, wchłaniają się za pomocą

dyfuzji przez pory

.

Poprzez

endocytozę

wchłaniają się substancje

wielkocząsteczkowe.

19

Wchłanianie przez układ pokarmowy

Wiele trucizn ulega zmianom pod wpływem enzymów

trawiennych
i mikroorganizmów jelitowych.

Dla działania ksenobiotyków wchłanianych z jelit istotne

znaczenie ma fakt, że przed dotarciem do krwiobiegu
trafiają one do wątroby.

W wątrobie poddawane są działaniu różnorodnych reakcji

biochemicznych, zmniejszających lub zwiększających
toksyczność substancji.

Ponadto wiele substancji wchłoniętych z jelit jest ponownie

wprowadzanych do przewodu pokarmowego z żółcią.

20

Wchłanianie przez układ pokarmowy

Mechanizmy ograniczające wchłanianie ksenobiotyków:

wydalanie do światła jelit substancji odpadowych,

bardzo szybkie obumieranie i złuszczanie błony śluzowej
jelit,

wysycenie białek przenośnikowych (ogranicza szybkość
transportu przez błony)

możliwość biosyntezy białek wiążących metale ciężkie
w trwałe kompleksy (ogranicza transport przez błony
komórkowe).

21

Wchłanianie przez układ oddechowy

22

Wchłanianie przez układ oddechowy

23

Wchłanianie przez układ oddechowy

Wchłanianie ksenobiotyków przez układ oddechowy (inhalacyjne):

zatrucia zawodowe,
zatrucia środowiskowe,
zatrucia przypadkowe,
samobójstwa.

Głównym miejscem wchłaniania ksenobiotyków są płuca:

duża powierzchnia (ok. 90 m

2

),

budowa pęcherzyków płucnych (minimalna grubość bariery
powietrze-krew),
trucizny są rozprowadzane z krwią, z pominięciem wątroby,

bezpośrednio do tkanek i narządów.
Wchłanianie w drogach oddechowych jest uzależnione od stanu
skupienia substancji:

gazy i pary,
aerozole i pyły.

24

Wchłanianie przez układ oddechowy

Wchłanianie trujących gazów i par odbywa się:

głównie na zasadzie dyfuzji,
dyfuzja zachodzi szybko (ze względu na minimalne

stężenie lotnych trucizn we krwi),

w całym układzie oddechowym (w przeciwieństwie do

wymiany tlenu i dwutlenku węgla).

Substancje lotne (gazy i pary):

dobrze rozpuszczalne w wodzie (amoniak, chlorowodór,

etanol) wchłaniają się już w górnych drogach oddechowych,

słabo rozpuszczalne (ozon, tlenki azotu, benzen, fosgen)

trafiają prawie w całości do pęcherzyków płucnych.

25

Wchłanianie przez układ oddechowy

Gazy reaktywne rozpuszczalne w wodzie
wchłaniają się już w górnych drogach oddechowych (np.
formaldehyd).

Gazy reaktywne nierozpuszczalne w wodzie
zostaje zatrzymana przez rozległą zewnętrzną powierzchnię
jamy nosowej, uszkadzając w tym miejscu tkankę (np. ozon).
Reaktywność gazu odgrywa istotną rolę w szybkości jego
przechodzenia do tkanki nabłonkowej i sprawia, że gaz
reaktywny działa toksycznie głównie na drogi oddechowe, a nie
na inne narządy.

26

Wchłanianie przez układ oddechowy

Gazy niereaktywny rozpuszczalne w wodzi
szybko rozpuszczają się warstwie śluzu pokrywającego jamę
nosową, a część gazu może przenikać do krwi kapilarnej (np.
etanol i metanol).

Gazy niereaktywne nierozpuszczalny w wodzie (np. benzen)
lub gazy słabo rozpuszczalne w wodzie (np. disiarczek węgla,
etylen, cyklopropan) wchłaniane są głównie w pęcherzykach
płuc.

27

Wchłanianie przez układ oddechowy

Czynniki, które wpływają na szybkość wchłaniania gazów i par
w drogach oddechowych:

stężenie ksenobiotyków w powietrzu,
wentylacja płuc,
retencja,
współczynnik podziału powietrze / woda (krew),
rozpuszczalność w wodzie,
reaktywność chemiczna,
szybkość biotransformacji i wydalania z ustroju.

28

Wchłanianie przez układ oddechowy

Oddychanie to czynność automatyczna i jego intensywność zależy od
zapotrzebowania organizmu na tlen. Wysiłek fizyczny zwiększa to
zapotrzebowanie, a więc do płuc wprowadzane jest większa ilość
ksenobiotyku.

Wentylacja płuc to ilość powietrza wchodząca do płuc i wychodząca z
nich
w jednostce czasu (wentylacja płuc wynosi u dorosłego człowieka
średnio
6-8 l na min).

Retencja to ilość (w procentach) zatrzymanego w drogach
oddechowych ksenobiotyku. Waha się w granicach od 30 do ponad 90
%.
Retencja może ulegać zmianom w czasie wchłaniania, aż do chwili
ustalenia się równowagi między stężeniem związków w powietrzu i we

29

Wchłanianie przez układ oddechowy

Współczynnik podziału między krwią i powietrzem decyduje o
wchłanianiu
trujących par i gazów w pęcherzykach płuc.
Dla łatwo rozpuszczalnych gazów wchłanianie jest liniowo zależne od
rozpuszczalności. W przypadku gazów trudno rozpuszczalnych w
wodzie ta zależność jest nieliniowa.
Rozpuszczalność w wodzie (hydrofilowość)
Związki dobrze rozpuszczalne w wodzie osiągają stan równowagi po
dłuższym czasie, natomiast słabo rozpuszczalne - znacznie szybciej.
Metabolizm związku, wydalanie lub odkładanie się go w narządach,
przedłuża czas, po którym ustala się stan równowagi.
Chemiczna reaktywność
Stężenie gazu reaktywnego spada w miarę jego przechodzenia przez
warstwę śluzu i komórek nabłonkowych, gdzie jest on wiązany. W
konsekwencji tylko niewielka jego ilość dostaje się do krwi kapilarnej.

30

Wchłanianie przez układ oddechowy

Czynniki decydujące o wchłanianiu aerozoli pyłów:

wielkość cząstek,
szybkości przepływu powietrza,
sposób oddychania.

Czynniki decydujące o szybkości usuwania aerozoli i pyłów:

miejsce zatrzymania,
rozpuszczalność w wodzie,
układ śluzowo-nabłonkowy,
makrofagi oraz komórki żerne.

31

Wchłanianie przez układ oddechowy

32

Wchłanianie przez układ oddechowy

Im większa intensywność oraz większa objętość oddechowa,
tym większa depozycja aerozoli w nosogardzieli.

Przy spokojnym oddychaniu znaczna część aerozoli zostaje
usunięta
z wydychanym powietrzem.

Przy zwiększonym wysiłku fizycznym lub zatrzymaniu oddechu
(np. w terapii aerozolowej) zwiększa się ilość zatrzymanego
w płucach aerozolu.

33

Wchłanianie przez układ

oddechowy

Budowa nabłonka wielorzędowego urzęsionego:

komórki cylindryczne urzęsione,

komórki cylindryczne bezrzęskowe,

komórki kubkowe

komórki podstawne.

Komórki podstawne i bezrzęskowe komórki cylindryczne pełnią funkcje
podporową.

Komórki kubkowe wydzielają śluz, który pokrywającą śluzówki nosa, krtani
i tchawicy.

Na powierzchni komórki rzęskowej znajdują się rzęski, zdolne do
wykonywania falistych ruchów. Rzęski, zanurzonych w rzadkiej warstwie śluzu
przesuwają górną warstwę śluzu (forma surowicza) usuwają unieruchomione
w nim zanieczyszczenia na zewnątrz.

34

Wchłanianie przez układ oddechowy

Uszkodzenie mechanizmu śluzowo-rzęskowego:

zmienia ilość wydzielonego śluzu,
zmienia jego skład,
może prowadzić do spowolnienia ruchu rzęsek,
może prowadzić do utraty rzęsek.

Makrofagi i leukocyty obojętnochłonne (komórki żerne) biorą udział
w procesach immunologicznych.
Ich uszkodzenie może spowodować uwolnienie przez nie enzymów
lizosomalnych (rozedma płuc).
Komórki te mogą wydzielać substancje fosofolipidowe, pobudzając
tkankę śródmiąższową do produkcji kolagenu i spowodować proces
zwłóknienia płuc.

35

Wchłanianie przez skórę

Budowa skóry

36

Wchłanianie przez skórę

Skóra składa się z trzech warstw:

naskórek
skóra właściwa
tkanka podskórna.

Naskórek (warstwa zewnętrzna pełniąca funkcję ochronną i

rozrodczą, która posiada barwnik (melanina) nadającą włosom i
skórze barwę).

Naskórek dzieli się na:

warstwę

podstawną,

warstwę

kolczystą,

warstwę

ziarnistą,

warstwę

jasną,

warstwę

rogową.

37

Wchłanianie przez skórę

Skóra właściwa zawiera:

receptory,
naczynia krwionośne,
nerwy, gruczoły (np. potowe, łojowe),
korzenie włosów.

Tkanka podskórna zbudowana z tkanki łącznej właściwej

luźnej, zawiera komórki tłuszczowe.

Do skóry zalicza się również przydatki skóry (powstające z

nabłonka): łuski, pióra, włosy (m.in. rzęsy i brwi), paznokcie ,
pazury, rogi, kopyta.

.

38

Wchłanianie przez skórę

39

Transport transepidermalny:

dyfuzja bierna,

dyfuzja przez pory.

Transport transfolikularny:

szczeliny przy torebkach

włosowych,

kanaliki potowe.

5

a – transport transfolikularny
b – transport transepidermalny

skó

ra

w

ła

ści

w

a

n

a

skó

re

k

Wchłanianie przez skórę

40

Wchłanianie przez skórę

41

Wchłanianie przez skórę

Czynniki wpływające na wchłanianie przez skórę:

czas ekspozycji (im krótszy, tym lepiej),

wiek (przenikalność skóry zmniejsza się wraz z wiekiem),

obecność i rodzaj rozpuszczalników (wymywanie lipidów oraz

wypieranie

wody),

obecność detergentów (zmieniają strukturę naskórka),

obecność substancji keratolitycznych (zmiękczają warstwę

zrogowaciałą),

ilość wody w warstwie zrogowaciałej (im więcej tym większa
przepuszczalność dla związków polarnych),

temperatura otoczenia;

wpływ bezpośredni (ułatwia wchłanianie niektórych

herbicydów),

42

Dystrybucja (rozmieszczenie)

Dystrybucja:

rozmieszczenie substancji obcych między poszczególnymi
tkankami i narządami,

przenikanie przez bariery wewnątrzustrojowe,

wiązania z białkami osocza i narządów,

wybiórcze nagromadzenie się w tkankach (kumulacja).

43

Dystrybucja (rozmieszczenie)

Dystrybucja zależy:

od możliwości przenikania przez błony biologiczne,
od powinowactwa do określonych struktur komórkowych.

Pierwsza faza dystrybucji zależy:

od minutowej pojemności serca,
aktualnego przepływu krwi przez tkanki.

Druga faza dystrybucji (przenikanie do tkanek) zależy:

od formy, w jakiej dana substancja znajduje się we krwi
możliwości przenikania do krwinek (powinowactwa do
hemoglobiny lub lipoprotein błon erytrocytów).
możliwości tworzenia kompleksów z białkami (albuminami,
globulinami i lipoproteinami).

44

Dystrybucja (rozmieszczenie)

Ksenobiotyki związane z krwinkami:

mniej dostępne do dla dalszego transportu,

przejściowa forma ochronna.

Ksenobiotyki związane z białkami:

nie przenikają przez ściany naczyń,

nie ulegają przesączaniu w kłębuszkach nerkowych,

zwiększają okres półtrwania,

opóźniają biotransformację i wydalanie.

45

Kumulacja

Niektóre ksenobiotyki kumulują się w różnych tkankach organizmu.
Trucizna skumulowana:

w stanie równowagi z formą obecną we krwi,
w miarę eliminacji z organizmu jest uwalniana z miejsca
magazynowania.

Miejsce kumulacji najczęściej nie jest miejscem intensywnego

działania.

Narządy akumulujące duże ilości trucizn:

wątroba (związane głównie z metabolizmem),
nerki (związane głównie z wydalaniem)
tkanka tłuszczowa (głównie substancji lipofilnych),
kości i zęby.

46

Kumulacja

Przykłady kumulacji:

substancje lipofilowe - tkanka tłuszczowa,

kadm – nerka (metalotioneina),

rtęć ( sole) - nerki (metalotioneina),

ołów – kości,

rtęć (pary) – mózg,

parakwat – płuca,

tlenek węgla – krew ( hemoglobina).

47

Bariery ustrojowe

W organizmie istnieją

bariery ustrojowe

oddzielające pewne

rejony od pozostałych narządów.

Do barier ustrojowych należą:

bariera krew/mózg,

bariera łożyskowa,

bariera jądrowa.

48

Bariery ustrojowe

Bariera krew-mózg to bariera pomiędzy naczyniami krwionośnymi, a

tkanką

nerwową mającą zabezpieczać układ nerwowy przed szkodliwymi

czynnikami.
Bariera fizyczna jest warunkowana odmienną budową śródbłonka
naczyń

włosowatych. Komórki śródbłonka są ściśle połączone ze sobą, nie ma

szczelin,

porów ani okien. Substancje obecne w osoczu pokonują śródbłonka na

drodze dyfuzja i transport czynny.

Przepuszczalność ksenobiotyków zależy od ich rozpuszczalności w

tłuszczach:
związki lipofilne szybciej przenikają przez barierę,
związki zjonizowane i hydrofilne są transportowane bardzo wolno.

U noworodków ta bariera nie jest w pełni rozwinięta, stąd wiele trucizn

49

Bariery ustrojowe

Bariera łożyskowa to warstwa tkanek łożyska uniemożliwiająca

mieszanie się krwi płodu z krwią matki.

Podczas ciąży w łożysku odbywa się wymiana substancji

odżywczych, tlenu i produktów metabolizmu między krwią matki

i płodu.

Bariera łożyskowa chroni ponadto płód przed niektórymi

toksycznymi substancjami z krwi matki.

50

Bariery ustrojowe

Czynniki, które mają znaczenie przy przechodzeniu przez

łożysko

ksenobiotyków:

ciężar cząsteczkowy,

rozpuszczalność w tłuszczach,

połączenie z białkami osocza,

powierzchnia przechodzenia i droga dyfuzji,

wiek łożyska.

51

Bariery ustrojowe

Ciężar cząsteczkowy

Substancje o ciężarze cząsteczkowym mniejszym niż 600 Da
szybko przenikają przez łożysko (etanol, narkotyki, kofeina,
barbiturany, antybiotyki).
Dla cząsteczek o ciężarze przekraczającym 1000 Da jest ono
względnie nieprzepuszczalne.

Rozpuszczalność w tłuszczach

Związki cechujące się bardzo dobrą rozpuszczalnością w
tłuszczach przenikają do łożyska łatwiej niż związki
rozpuszczalne w wodzie.

52

Bariery ustrojowe

Połączenie z białkami osocza

Ksenobiotyki jedynie w postaci wolnej (niepołączony z białkami
osocza) przechodzą przez łożysko.

Wiek łożyska

Powierzchnia wymienna łożyska w 100 dniu ciąży wynosi 1,2
m

2

, a przed urodzenie od12 do14 m

2

.

Równocześnie zmienia się jego grubość: z 25mm, na początku
ciąży do 2 mm przy końcu.
Wraz z czasem łatwość przenikania ksenobiotków przez
łożysko wzrasta, z tym że embrion i płód we wczesnej fazie
ciąży są bardziej wrażliwe niż płód już ukształtowany.

53

Metabolizm ksenobiotyków

54

Metabolizm ksenobiotyków

55

Metabolizm ksenobiotyków

Rodzaje reakcji

I fazy

metabolizmu ksenobiotyków

Utlenianie:

epoksydacja (cytochrom P450),
hydroksylacja,
N- i S- oksydacja,
oksydacyjna deaminacja,
utlenianie alkoholi i aldehydów.

Redukcja:

aldehydy i ketony,
aromatyczne związki nitrowe,
związki siarki.

Degradacja:

hydroliza (estry, amidy, karbaminiany, nitryle),
dealkilacja,
degradacja pierścienia.

56

Metabolizm ksenobiotyków

W reakcjach

I fazy

dochodzi do modyfikacji budowy chemicznej

substancji, co prowadzi do zwiększenia rozpuszczalności lub umożliwia
jego sprzęganie, czyli prowadzi do ułatwienia eliminacji z organizmu.

Wiele metabolitów wykazuje mniejszą toksyczność, ale niekiedy
metabolity wykazują toksyczność większą niż związek wyjściowy
(może on być nawet nietoksyczny):

reakcje epoksydacji z wytwarzaniem epoksydów o działaniu
mutagennym i rakotwórczym,
utlenianie alkoholi z wytworzeniem bardziej toksycznych

aldehydów,

S-oksydacja insektycydów fosforoorganicznych z wytwarzaniem
toksycznych sulfonów i sulfotlenków,
hydroliza alkilonitryli z powstaniem cyjanków.

57

Metabolizm ksenobiotyków

Modele cytochromu P450

58

Metabolizm ksenobiotyków

Rodzaje reakcji

II fazy

metabolizmu ksenobiotyków:

sprzęganie z

kwasem glukuronowym

(glukuronidacja),

sprzęganie z

siarką i siarczanami

(sulfatacja),

sprzęganie z

aminokwasami,

sprzęganie z

kwasem octowym

(acetylacja),

sprzęganie z

resztą metylową

(metylacja).

Druga faza metabolizmu (reakcje sprzęgania) polega na połączeniu
produktu przemian zachodzących w

I fazie

z endogennym związkiem.

Produkty są zwykle biologicznie nieczynne, dobrze rozpuszczalne w
wodzie
i łatwo wydalane przez nerki.
Sprzęganie można traktować jako proces rzeczywistej detoksykacji.

59

Metabolizm ksenobiotyków

Największą rolę odgrywa sprzęganie z

kwasem glukuronowym

(powstają glukuronidy).

Aktywny kwas glukuronowy wiąże się ze związkiem

toksycznym (alkohole, fenole, siarkowe analogi, aminy, kwasy

karboksylowe).

Najbardziej wydajny proces detoksykacji.

Inną drogą jest sprzęganie z

siarczanami

(trzy etapowa).

Fenole, alkohole pierwszo- i drugorzędowe, związki

alifatyczne

i aromatyczne przechodzą w estry siarkowe,
cyjanowodór i

cyjanki przechodzą w rodanki

(izotiocyjaniany),

niektóre metale przechodzą w siarczki.

60

Metabolizm ksenobiotyków

Reakcje sprzęgania z

aminokwasami

.

Następuje związanie kwasu karboksylowego z koenzymem A
(acetylokoenzym A),
a następnie przeniesienie na grupę aminową aminokwasu zwykle
glicyny (też tauryna, ornityna, seryna, arginina).

Niektóre związki aromatyczne są wydalane z moczem częściowo
w postaci kwasów merkapturowych, które są produktem
sprzęgania ksenobiotyków z

glutationem

(trójpeptyd).

61

Metabolizm ksenobiotyków

Reakcje sprzęgania z

kwaserm octowym

doprowadzają do

acetylacji:

ksenobiotyk ma wolna grupę aminową,
acetylacji ulega najpierw koenzym A,
reszta octanowa zostaje przeniesiona na akceptor.

W ten sposób są metabolizowane niektóre aminy alifatyczne
i aromatyczne.

W reakcja

metylacji

donorem grup metylowych jest zwykle

aktywna metionina, z której grupa metylowa jest przenoszona na
związek toksyczny z udziałem metylotransferazy.
Metylacji ulęgają fenole, alkohole i ich tioanalogi oraz aminy.
Metylacji mogą ulegać rtęć, arsen i selen.

62

Czynniki modyfikujące metabolizm

Czynniki mające wpływ na szybkość metabolizmu ksenobiotyków:

czynniki biologiczne,
czynniki środowiskowe.

Czynniki biologiczne

to:

wiek i rozwój osobniczy,
płeć,

hormony,

czynniki genetyczne.

Czynniki środowiskowe

to:

ciśnienie atmosferyczne,

światło,
temperatura otoczenia,

promieniowanie jonizujące.

63

Czynniki modyfikujące metabolizm

Wiek i rozwój osobniczy.

noworodka i małe dzieci, ze względu na niedostateczne
wykształcenie wszystkich enzymatycznych układów
detoksykacyjnych, są bardziej wrażliwy na zatrucia niż osobnika
dorosłego.

osoby starsze i chore, wskutek wyczerpywania się wielu czynności,
organizm stają się bardziej podatne na działanie szkodliwych
substancji chemicznych. Może łączyć się to z obniżeniem funkcji
biotransformacyjnej
i wydzielniczej. Uważa się jednak, że zmniejszenie aktywności
procesów metabolicznych związane jest ze zmniejszeniem się
stężenia hormonów płciowych.

64

Czynniki modyfikujące metabolizm

Płeć

Różnice pojawiają się w okresie dojrzewania i utrzymują przez
cały okres dojrzałego życia.
Różnice zależne od płci dotyczą związków metabolizowanych
przez te enzymy, które są pod kontrolą hormonów płciowych.
Generalnie przyjmuje się jako regułę, że kobiety są bardziej
podatne na zatrucia wieloma ksenobiotykami.

Hormony

Niedobór lub nadmiar hormonów w zasadniczy sposób zmienia
metabolizm ksenobiotyków.
Znaczenie mają hormonów nadnerczy, tarczycy oraz przysadki
mózgowej, gruczołów płciowych i trzustki.

65

Czynniki modyfikujące metabolizm

Czynniki genetyczne

Istnieją przykłady zmienionej i zróżnicowanej odpowiedzi
organizmu na czynniki chemiczne, której mechanizm został
uwarunkowany genetycznie.

Wynikiem genetycznego niedoboru lub braku układu
enzymatycznego jest zwolnienie biotransformacji związku
chemicznego.

Jeżeli substancja pierwotna jest toksyczna, prowadzi to do
zwolnionego rozkładu, metabolizmu i kumulacji substancji
w organizmie, ze wszystkimi skutkami ubocznymi.

Obserwuje się również sytuacje odwrotne.

66

Czynniki modyfikujące metabolizm

Zmiany

ciśnienia atmosferycznego

mogą spowodować spadek

lub wzrost ciśnienia krwi oraz zmiany hemodynamiczne.
Zmiany te, prowadzą do:
zaburzeń przepływu krwi przez serce, wątrobę czy nerki,
powodują niedotlenienie i niedożywienie poszczególnych
narządów,
ograniczają metabolizm i detoksykację w wątrobie,
ograniczają czynność wydzielniczą nerek.

Światło

wpływa na rytm biologiczny organizmów żywych.

Wpływa na aktywność enzymów biorących udział w przemianie
ksenobiotyków.

Na przykład cytochrom P-450 wykazuje rytm dzienny

charakteryzujący

się największą aktywnością pod koniec dnia.

67

Czynniki modyfikujące metabolizm

Zarówno

niska, jak i wysoka temperatura

powodują

zwiększenie toksyczności, bowiem wpływają na zmianę
hemodynamiki krwi. Temperatura jest uważana za czynnik
stresogenny.
Trudno jednak rozstrzygnąć, czy czynnik temperatury ingeruje
bezpośrednio w przemianę substancji chemicznych, czy też
pośrednio.

Promieniowanie jonizujące

(nie przekraczające dopuszczalnej

aktywności progowej lub największej dawki skumulowanej):

powoduje nieznaczną radiolizę wody w organizmie,
tym samym zwiększa pulę wolnych rodników,
prowadzi to do redukcji aktywności enzymów mikrosomalnych
i zmniejsza szybkość przemiany ksenobiotyków.

68

Wydalanie ksenobiotyków

Drogi wydalania toksycznych substancji z ustroju:

nerki z moczem,

błona śluzowa jelit z kałem,

wątroba z żółcią,

skóra z potem, przez włosy, paznokcie,

płuca wraz z wydychanym powietrzem,

gruczoły ślinowe ze śliną,

gruczoły mleczne wraz z mlekiem.

69

Wydalanie ksenobiotyków

Nerki

są najważniejszym narządem wydalniczym trucizn.

Wydalane są trucizny organiczne i nieorganiczne, łatwo
rozpuszczalne w wodzie (narkotyki, leki przeciwgorączkowe,
związki aromatyczne itp.)
Trucizny które są bardzo szybko wydalane przez nerki np. nie
wywierają działania toksycznego.
Niektóre trucizny osiągają tak wysokie stężenie w nerkach, że
działa ono szkodliwie wywołując stany zapalne, zmian
degeneracyjnych, przewlekłe schorzenia po zatruciu lub śmierć.
Szczególnie ciężkie uszkodzenia nerek występują po zatruciu
metalami ciężkimi, zwłaszcza solami rtęci.

70

Wydalanie ksenobiotyków

Wydalanie przez

przewód pokarmowy

Niektóre substancje jak związki jodu, ołowiu, rtęci wydzielają się
również ze śliną i drażniąc gruczoły powodują ślinotok.
Trucizny działające drażniąco na błony śluzowe żołądka
wywołują odruchowe wymioty.

Substancje wchłonięte w przewodzie pokarmowym, zanim

trafią do krążenia ogólnego, przedostają się w całości przez
żyłę wrotną do wątroby.
W narządzie tym mogą wiązać się z białkiem, ulec
biotransformacji lub zostać wydalone z żółcią (metale ciężkie,
lotne związki aromatyczne, olejki lotne) do jelit.
Trucizny działające drażniąco na błony śluzowe jelit wywołują
silne biegunki, niekiedy niebezpieczne ze względu na silne
odwodnienie organizmu.

71

Wydalanie ksenobiotyków

Płuca

Wydalają trucizny lotne jak alkohole, etery, kwas octowy itp.
Szybkość wydalania zależy od różnicy ciśnienia cząsteczkowego
gazu
w pęcherzykach płucnych i we krwi.
Gdy ciśnienie gazu trującego jest równe zeru, jego wydalenie jest
szybkie, chyba że posiada on zdolność wiązania się z
hemoglobiną lub tkanką tłuszczową.
Substancje trudno rozpuszczalne jak benzen, dwusiarczek
węgla, wydalają się szybko (jedna lub kilku godzin).
Substancje dobrze rozpuszczalne jak alkohol wydalają się
powoli, nawet do kilku dni (powodują stany zapalne, martwice,
obrzęki itp.).

72

Wydalanie ksenobiotyków

Przez

skórę

wydalane są głównie związki o charakterze

kwasowym, im większa kwasowość tym większe wydalanie z
potem.
Przez skórę są usuwane etanol, kwas salicylowy, kwas
benzeosowy, metale ciężkie (ołów, arsen, rtęć, żelazo). Niektóre
substancje wydalane przez skórę mogą powodować jej
podrażnienie (np. jod, brom, fenol).

Ze

śliną

dostają się do przewodu pokarmowego – nikotyna,

etanol, Hg, Pb, kadm, stront, pestycydy, a przez

włosy

– arsen,

Hg, Se, F, PCB.

Z

mlekiem:

większe znaczenie jako droga dostania się do organizmu
noworodka niż jako droga wydalania z organizmu matki.
Ponieważ mleko ma odczyn lekko kwaśny, więc gromadzą się w
nim trucizny o charakterze zasadowym, rozpuszczalne w

73

Dziękuję za uwagę.

73