12/6/2011

1

Pierwotne niedobory

odporności

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

PIERWOTNE

NIEDOBORY IMMUNOLOGICZNE

ODPORNOŚĆ

NIESWOISTA

(WRODZONA)

RESISTENTIA

ODPORNOŚĆ SWOISTA

(NABYTA)

IMMUNITAS

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Pierwotne (wrodzone) niedobory

odporności są grupą

genetycznie

uwarunkowanych zaburzeń budowy,

dojrzewania i różnicowania się oraz

funkcji narządów i komórek układu

odpornościowego, prowadzących do

upośledzenia poszczególnych

składowych zarówno swoistych jak i

nieswoistych komórkowej i humoralnej

odpowiedzi immunologicznej

(Zeman,2000)

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

2

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Kuby Immunology, 2000

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Skutkami niedoborów odporności są:

•

Zwiększona predyspozycja na zakażenia

wirusowe, grzybicze, bakteryjne i

pasożytnicze

•

Z reguły nieskuteczna antybiotykoterapia

•

Upośledzenie wzrostu i rozwoju,

wyniszczenie prowadzące do śmierci

•

Skłonność do rozwoju nowotworów i

procesów autoimmunizacyjnych

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

3

Pierwotne niedobory

odpornościowe

•

Klinicznie ujawniają się u osobników młodych

po zaniku odporności posiarowej lub

łożyskowej

•

Są domeną lekarzy neonatologów i pediatrów

•

U zwierząt istnieją wyraźne predyspozycje

rasowe do ujawniania niedoborów określonego

typu

•

Bardzo często są to cechy autosomalne

recesywne, jednak niektóre są sprzężone z

chromosomem X (są cechami związanymi z

płcią)

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Funkcje komórek immunologicznych

ulegające zaburzeniom:

•

Dojrzewanie limfocytów

•

Prezentacja antygenu

•

Naprawa DNA

•

Przełączanie klas

•

Migracja leukocytów

•

Aktywacja wewnątrzkomórkowego zabijania

•

Zabijanie drobnoustrojów w sposób zależny

od tlenu

•

Aktywność cytolityczna

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Złożony niedobór odporności –

S

evere

c

ombined

i

mmuno

d

eficiency

SCID

(Opisany u ludzi, koni, bydła, psów,

myszy)

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

4

Wybrane rodzaje SCID u ludzi i uzwierząt

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Typ SCID

dziedziczenie

Cechy

charakteystyczne

gen

gatunek

T-B+

X

Brak dojrzałych

limfocytów T,

NK,hypoplazja

grasicy i w.ch

g

c

Ho,Ca,

T-B+

AR

j.w.

JAK3

Ho

T-B+

AR

j.w. (nie dot.NK) IL-7Ra

Ho

T-B-

AR

Niski poziom

T,B,NK

ADA (deaminaza

adenozynowa)

Ho

T-B-

AR

Niski poziom T i

B, hypopl.grasicy

RAG 1 i RAG 2

Ho,Mu
Ho

T-B-

AR?

Dysgenezja

siateczki

?

Ho

T-B-

AR

Brak limfocytów,

wrażliwość

komórek na

uszkodzenia DNA

DNA-PKcs

Ho,Eq Ca

T

AR

Zaburzenia

sygnału TCR

ZAP-70

Ho

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

The Severe Combined Immunodeficiency (scid) Mutation

John P. Sundberg, D.V.M., Ph.D. and Leonard D. Shultz, Ph.D.

JAX|NOTES

No. 453

Spring 1993

Złożony immunoniedobór pierwotny

u psów

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

XSCID

Cardigan Welsh

Corgi

Basset

(IL-2R

g

)

SCID

Jack Russell terrier

DNA-PKcs

12/6/2011

5

Objawy kliniczne XSCID u psów

•

Zahamowanie wzrostu i rozwoju ujawniające się po

3 tygodniu życia ( mioty nierówne)

•

Nawracające, uporczywe infekcje objawiające się

pom.6-8 tyg. życia w okresie spadku poziomu

przeciwciał matczynych

•

Zmiany ropne na skórze, biegunka infekcje n.

oddechowego

•

Infekcje bakteryjne często o przebiegu uogólnionym

( zwykle na tle

Staphylococcus

) nie leczące się

antybiotykami, prowadzą do śmierci w 3-4 mc życia

•

Zwierzęta szczepione na nosówkę giną wśród

objawów nosówki poszczepiennej

•

Aplazja grasicy, brak wykształconych węzłów

chłonnych

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

X-lined SCID with B Cells

(SCID with CD132 Dysfunction)

IL-
2,4,7,9,1
5 i 21

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Kuby Immunology, 2000

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

6

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Pierwotne niedobory przeciwciał

u zwierząt

•

Agammaglobulinemia

koni (brak LB)

•

Selektywny niedobór

IgM koni (różny wiek,

predyspozycje rasowe)

•

Selektywny niedobór

IgG koni

•

Przejściowy niedobór

immunoglobulin koni

•

Selektywny niedobór

IgG2 bydła

•

Przejściowa

hypogammaglobulinemia

bydła

•

Selektywny niedobór

IgM psów

•

Selektywny niedobór

IgA psów ( owczarki

niemieckie, shar-pei)

•

Przejściowa

hypogammaglobulinemi

a psów

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Niedobór IgA

• Koncentracja surowiczych IgA poniżej 0,2-04 mg/ml

• Upośledzona odpornośd błon śluzowych
• Udokumentowana u Owczarków Niemieckich, Beagli, Shar Pei,

Cocker Spanieli i Chartów Iralndzkich Wilczarzy

• Często występuje razem z niedoborami innych klas

immunoglobulin

• Częste nawracające infekcje ( układu oddechowego, skóry,

pokarmowego, skłonnośd do rozwoju chorób nowotworowych

• U owczarków niemieckich towarzyszy IBD (nieswoistej chorobie

zapalnej jelit) , czyraczycy gruczołów okołoodbytowych,
głębokiego ropnego zaplenia skóry, apergillozie

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

7

Niedobór IgG

• Chroniczna nawracająca infekcja u młodych wyżłów weimarskich
• Zapalenie płuc u Cavalier King Charles Spaniels
• Wielonarzin Rottweiler pups

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Inne immunoniedobory

Dziedziczna parakeratoza u bydła

•

Cecha autosomalna recesywna (A-46)

•

Bydło duńskie i fryzyjskie

•

Hypoplazja grasicy wywołana

niedoborem cynku

•

Parakeratoza pyska i wokół oczu

•

Zmiany dermatologiczne

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Letalna parakeratoza u bull

terierów

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

8

Defekty komórek żernych

•

Zespół Chediak-Higashi

•

LAD

•

Pelger-Huet

•

Cykliczna hematopoeza psów

•

Inne defekty komórek żernych

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Defekty komórek żernych

•

Zespół Chediak-Higashi

•

LAD

•

Pelger-Huet

•

Cykliczna hematopoeza psów

•

Inne defekty komórek żernych

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Zespół Chediaka-Higashiego

•

Choroba dziedziczna. Występuje u bydła,

norek aleuckich, kotów perskich niebieskich,

białych tygrysów, myszy beżowych, killer

whales i człowieka

•

Oprócz objawów upośledzonej odporności

( wrażliwości na infekcje) często jest

związana z „rozcieńczeniem” pigmentu

(psudoalbinizm), fotofobią, kataraktą i

skłonnością do krwawień

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

9

Zespół Chediak-Higashi c.d.

•

Defekt dotyczy granulocytów i jest wynikiem

mutacji kinazy serynowo/treoninowej

•

W leukocytach stwierdza się obecność olbrzymich

ziarnistości i nieprawidłowych lizosomów. We

włosach występują nieprawidłowe ziarnistości

melaninowe

•

Leukocyty mają upośledzoną odpowiedź

chemotaktyczną, ograniczoną ruchliwość, i zdolność

wewnątrzkomórkowego zabijania wskutek

upośledzenia powstawania fagolizosomów i niedoboru

elastazy

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Choroba dziedziczna.

Występowanie: u bydła (Hereford, czarne japońskie, Brangus), norek
aleuckich, kotów perskich niebieskich, białych tygrysów, myszy
beżowych, orek i człowieka

Etiologia: Jest cechą autosomalną recesywną, lokalizuje się w genie
LYST kodującym białko odpowiedzialne za fuzję błon komórkowych,
u bydła dochodzi do zamiany A:T na G:C (His



Arg)

Objawy: upośledzona odporność (wrażliwość na infekcje), często
„rozcieńczenie" pigmentu (psudoalbinizm), fotofobia, katarakta
i skłonność do krwawień

Zespół Chediak-Higashi’ego

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Leukocyty

– olbrzymie ziarnistości i nieprawidłowe lizosomy.

Włosy – nieprawidłowe ziarnistości melaninowe.

Leukocyty

– upośledzona odpowiedź chemotaktyczna, ograniczona

ruchliwość i zdolność wewnątrzkomórkowego zabijania wskutek
upośledzenia powstawania fagolizosomów i niedoboru elastazy

Upośledzenie funkcji komórek NK (u norek aleuckich objawia się
skłonnością do infekcji wirusowych i nowotworów)

Płytki krwi – obecność powiększonych ziarnistości i upośledzenie funkcji.
Objawem jest tendencja do krwawień i krwiaków pooperacyjnych (śmierć
z powodu wykrwawienia)

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

10

Zespół Chediack-Higashi

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

http://www.mhprofessional.com

LAD, BLAD ( Leukocyte

adhesion deficiency)

•

Niedobór integryny CD11b/CD18

•

Objawem patognomicznym jest lekocytoza

(nawet 100x podwyższenie liczby leukocytów

we krwi)

•

Cecha autosomalna recesywna

•

Opisana u psów, bydła i ludzi

•

U bydła: mutacja punktowa A-G (Asp-Gly)

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

LAD, BLAD ( Leukocyte

adhesion deficiency)

•

Niedobór integryny CD11b/CD18

•

Objawem patognomicznym jest lekocytoza

(nawet 100x podwyższenie liczby leukocytów

we krwi)

•

Cecha autosomalna recesywna

•

Opisana u psów, bydła i ludzi

•

U bydła: mutacja punktowa A-G (Asp-Gly)

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

11

Przechodzenie leukocytów przez śródbłonek

(na przykładzie limfocytów)

Goldsby R. A. and all.: Kuby Immunology, New York 2000

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Goldsby R. A. and all.: Kuby Immunology, New York 2000

1.

Toczenie się:

Selektyny:
L

– leukocytarna

E

– endotelialna

P

– płytkowa

2. Aktywacja: C3a, C4a, C5a, MAC, IL-8, RANTES

3. Ścisła adhezja:

Integryny podrodziny

b

2 (CD18):

LFA-1 (CD11a/CD18)
CR3 (CD11b/CD18)
CR4 (CD11c/CD18)

a

4

b

1 oraz

a

4

b

7

4. Przechodzenie przez śródbłonek:

integryny podrodziny

b

1 (CD29):VLA-1 do VLA-9

PECAM-1

VCAM łączy się z lamininą, fibronektyną i fibryną (białka macierzy

międzykomórkowej)

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

How Leukocytes "Get to Work"...

Courtesy the Hospital Practice web site ...

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

12

Goldsby R. A. and
all.: Kuby
Immunology, New
York 2000

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Goldsby R. A. and all.: Kuby Immunology, New York 2000

Niedobór integryny CD11b/CD18

Objawem patognomicznym jest lekocytoza
(nawet 100x podwyższenie liczby leukocytów
we krwi)

Cecha autosomalna recesywna

Opisana u psów (

CLAD

),

bydła (

BLAD

) i ludzi (LAD)

LAD (Leukocyte adhesion deficiency)

Goldsby R. A. and all.: Kuby Immunology, New York 2000

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Goldsby R. A. and all.: Kuby Immunology, New York 2000

ZESPÓŁ CLAD

Występuje u seterów irlandzkich.

Jest cechą autosomalną recesywną.

Cechy charakterystyczne: silna leukocytoza (>200 000/µl) głownie jako
neutrofilia i eozynofilia.

Leukocyty o prawidłowej morfologii nie odpowiadają na chemoatraktanty,
nie fagocytują cząsteczek opłaszczonych iC3b, nie adherują do komórek
endothelium, słabo adherują do plastiku, szkła i waty nylonowej, nie
agregują po aktywacji PMA

(phorbol mirystate acetale)

.

Mutacja punktowa w genie kodującym łańcuch

b

integryny w pozycji 107

(Cys



Ser). Brak możliwości utworzenia funkcjonalnej cząsteczki

integryny (brak ekspresji na powierzchni komórek).

Psy giną we wczesnym okresie życia z powodu nawracających ciężkich
infekcji bakteryjnych (objawy: osteomielitis, omphalophlebitis, gingivitis),
lymphadenopatii, upośledzonej zdolności tworzenia ropy, ziarninowania,
utraty masy ciała i gorączki.

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

13

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

14

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

•

opisana u owczarków grey collie

• cykliczna neutropenia (cykl 12 dni, czas trwania 3 dni)

• po okresie neutropenii pojawia się normopenia lub neutrofilia, trwająca
przez kolejne 7 dni

• cecha autosomalna recesywna, mutacja w genie dla podjednostki b1

białka adaptorowego AP3 odpowiadającego za transport elastazy

neutrofilów

• charakterystyczny kolor sierści (srebrzystoszary)

Objawy: pojawiają się u szczeniąt po zaniku odporności matczynej.
Zakażenia przewodu pokarmowego o ciężkim przebiegu, infekcje narządu
oddechowego, jamy ustnej, kości, lymphadenitis. Zwierzęta zwykle nie
dożywają 3 roku życia

,

chociaż leczenie jest możliwe.

Cykliczna neutropenia psów

(cykliczna hematopoeza)

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

15

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Figure 3. Feedback loop hypothesis to
explain hematopoietic cycling. NE is
postulated to inhibit further differentiation
by a myeloblast (red line). Blue sine wave
denotes neutrophil count oscillations. In
this model, NE is produced by the
terminally differentiating cohort of
neutrophils and ultimately feeds back to
inhibit further production of neutrophils,
which results in loss of the inhibitory
cycle

—at least for a while, until production

of neutrophils resume, followed again by
the inhibitory action of NE in a cyclic
manner.

Blood, 1 March 2007, Vol. 109, No. 5, pp. 1817-1824.
Prepublished online as a Blood First Edition Paper on November 14,
006; DOI 10.1182/blood-2006-08-019166.

Neutrophil elastase in

cyclic and severe congenital neutropenia
Marshall S. Horwitz

1

, Zhijun Duan

1

, Brice Korkmaz

1

, Hu-Hui Lee

1

,

Matthew E. Mealiffe

1

, and Stephen J. Salipante

2

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

16

Niedobory składowych dopełniacza

Niedobór składowej C3 u brittany spanieli

• jest cechą autosomalną recesywną

•

delecja reszty Cyt w genie dla C3 i przesunięcie ramki odczytu



brak syntezy całej cząsteczki

• objawy: nawracające posocznice,

zapalenia płuc, ropne zapalenia błony

śluzowej macicy, nie gojące się rany

• homozygoty recesywne



brak C3

• heterozygoty



spadek poziomu C3 o połowę

(brak objawów klinicznych)

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Zespół Pelger-Hueta

•

wada wrodzona

• brak podziału jąder granulocytów na płaty (jądra okrągłe, podobne do

jąder komórek niedojrzałych ale ze skondensowaną chromatyną)

• występuje u wszystkich ras psów

• z reguły brak objawów chorobowych

• granulocyty prawdopodobnie mają gorszą zdolność do przechodzenia

przez barierą śródbłonka

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

12/6/2011

17

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

Immunologia kliniczna, A. Chełmońska-

Soyta, 2011/2012

dogs

horse

cattle

Innate immunity

Complement deficiency
CLAD
Canine cyclic haematopoesis
Pelger Huet anomaly
Neutropenia of Border Collies
Chediak Higashi syndrome
Lethal acrodermatitis Bull
Terries
Mexican Hairless dogs
Pneumocystis pneumonia of
Miniature Dachshunds

BLAD
Chediac Higashi syndrome

Adaptive
immunity

SCID
IgA deficiency
IgG defiicency

SCID
CVID-

Hereditary
paraceratosis